I TUMORI EMOLINFOPOIETICISala della Quercia

3 Aprile 2009, Reggio Emilia

LINFOMI MALIGNIdiagnosi e stadiazione

Dr. Stefano LuminariUniversità di Modena e Reggio Emilia

Registro Tumori di Modena

LINFOMI MALIGNI

Utilità di un approccio HD

Obbiettivi

IncidenzaMortalità

Studi descrittivi

Studiprognostici

Epidemiologi Clinici

Entitàcliniche

Fattori di rischio

Terapie

Linfomi

Dal Caos…Malattie ad elevato grado di eterogeneità– Biologia– Presentazione– Andamento clinico

…All’ordineUtilizzo di sistemi classificativi moderniApproccio standardizzato al paziente

I linfomiI linfomi

Neoplasie che originano dai linfociti maturi o da cellule precursoriOgni fase dell’ontogenesi linfocitaria può dare origine ad un particolare tipo di linfoma.Pochi fattori eziologici notiFattori di rischio◦ Agenti infettivi◦ Stati di immunodieficienza ◦ Agenti ambientali

I Linfociti

Possono essere di tipo B (20%) o T (80%)Sono tra gli effettori della risposta immunitaria anticorpale (B) e cellulare (T)Ogni linfocito è caratterizzato da uno specifico assetto dei geni che codificano per BCR e TCR (impronta genetica)

IL CENTRO GERMINATIVO

MantleMantleZoneZone

Germinal Germinal CenterCenter MarginalMarginal

ZoneZone

•Elemento funzionale del sistema immunitario•Determina la maturazione dei linfociti•Costitutivamente presente nei linfonodi (+++), nella milza (+) e nel midollo(+/-)•Può colonizzare tutti gli organi extranodali (MALT)

Linfocito Bvergine

Plasmacellula

Linfocito memoria

B/T-cell Differentiation Pathway and Malignant Counterparts

PcPc

BB

BB

BB

BB

cIg+CD19 -CD20-CD38++

sIg+ CD19 + CD20+CD5+ CD23-

cIg +/-TdT+CD19+ CD20+

Virgin B-cell

Memory B-cell

pre - Bpre pre –– BB

Plasma cell

centroblast

centrocyte

Mantle zoneMantle zone

GerminalGerminalCenterCenterMM

ALLCLL

MCLMCL

FLFL

DLCLDLCL

TdT+CD7+ CD3+ pre pre –– TT

ThymusThymusALL

ThymoThymocytescytes

TT

BB

BB

NHL

sIg+ CD19 + CD20+CD10+, CD5-

sIg+ CD19 + CD20+CD10-, CD5-

Marginal zone

Marginal zone

InterFollicularZoneInterFollicularZone

MZLMZL

Bone MarrowBone Marrow

BB

Lymph nodeLymph node

sIg+/-CD19 + CD20+CD5+ CD23+

RECURRENT GENETIC LESIONS IN MATURE B-CELL NHL

p53 inactivation

FL

DLBCL

CLL/SLL

BL

LPL

MALT

x

IgH PAX-5

IgH

BCL-6

IgH BCL-1

BCL-2

MantleMantleZoneZone

Germinal Germinal CenterCenter

IgH

cc--MYCMYC

API2 MALT

MCLt(11;14)t(11;14)

t(8;14)

t(14;18)t(14;18)

t(9;14)t(9;14)

t(11;18)t(11;18)

t(3; X)t(3; X)

?

?

MarginalMarginalZoneZone

SMZL

WM

ALCL

MALT-1 IgH-J5

t(14;18)t(14;18)

t(2;5)t(2;5)NPM ALK

?

?

(50%)(50%)

(20%)(20%)

(30%)(30%)

(70(70--95%)95%)

(70(70--90%)90%)

(90%)(90%)

(60(60--80%)80%)

(30%)(30%)

Schematic representation of BCL-2 translocation

Germline BCL-2 chr 18q21

NORMALNORMAL t(14;18)

1414

1818

81% 16%

1 2 3

MBR

225 kb5’

3’

MCR3%

20 kb

Genomic DNA Chr 14q+

1 2 3225 kb JH

Sµ

Chr 18 Chr 14

Cµ

1 2 JH

Cµ3cDNA

t(14;1

8)+

t(14;1

8)

t(14;1

8)-

C+ 10-

5

C- C+

Nested PCRC- C+

First PCR

C+ 10-

5

t(14;1

8)-

Variabilità biologica. Aspetti pratici

Supporto diagnostico◦ Diagnosi IC, immunocitofluorimetrica◦ Citogenetica, FISH◦ Biologia molecolare, PCR

Supporto clinico◦ Valutazione della risposta◦ Malattia residua minima

Supporto alla terapiaSviluppo di terapie molecolari

La classificazione dei LinfomiLa classificazione dei Linfomi

1942 Gall-Mallory gigantofollicular lymphomalinfosarcomareticolosarcoma

1954 Rappaport sizegrowth pattern

1974 Lukes e Collins immunologic

1975 Kiel classification

1982 W.F. malignancy degree

1994 R.E.A.L. 29 type NHL

2000 WHO2000(ICD03) 38 type NHL and 6 HL

2008 WHO2008 -----

La classificazione dei LinfomiLa classificazione dei LinfomiLa filosofia REAL/WHOLa filosofia REAL/WHO

Identificazione di entità clinico-patologiche distinte caratterizzate sul piano citologico, immuno-citomorfologico, immunoistochimico, genetico.Correlazione con una cellula di origine normale (B vs T, precursori vs periferici)Distinzione in forme Aggressive e Indolenti a seconda dell’andamento clinico della malattiaInclsione di tutte le malattie linfoproliferative (LNH, LH, MM)Sistema aperto e in continua evoluzione (REAL 1994, WHO2000, WHO2008)

WHO classificationICD-O-3 (based on WHO classification) Clinical group9828/9735 Precursor B-lymphoblastic lymphoma/leukemia Precursor B9823/9670 CLL/Small lymphocytic lymphoma Indolent non follicular9671 Lymphoplasmacytic Lymphoma/Immunocytoma9699 Marginal zone B-Cell NHL9940 Hairy cell leukemia9690-9693 Follicular lymphoma Indolent follicular9673 Mantle cell lymphoma Aggressive 9680-9686 Diffuse large B-cell lymphoma9687 Burkitt lymphoma

9829/9737 Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia Precursor T

9700 Mycosis fungoides Indolent non follicular 9702 Peripheral T-cell lymphomas, unspecified Aggressive 9705 Angioimmunoblastic T-cell lymphoma9714 Anaplastic large cell lymphoma9717 Enteropathy-type T-cell lymphoma

I linfomi. Aspetti cliniciI linfomi. Aspetti clinici

Presentazione caratteristica con ingrossamento dei linfonodiPossibile l’interessamento di tutti gli organi extranodaliPer definizione si tratta di malattie sistemicheDecorso clinico variabile

Decorso clinico

Indici Prognostici

Predire la variabile aggressività clinica di un linfomaSistemi basati sulle caratteristiche cliniche e di laboratorio all’esordio della malattiaSistemi di facile calcolo (4-5 parametri)◦ IPI, ILI, FLIPI, FLIPI2, PIT, MIPI

Miglior strumento possibile in attesa di indici biologici

Linfomi. Gli organi coinvolti

Linfomi. Forma Nodale

Linfoma di HodgkinB-DLCL

L. FollicolareL LinfociticoL. Mantellare

PTCL-uAITL

Linfomi. Forme Extranodali

Linfomi MALTB-DLCL

Micosi Fungoide

Linfomi. Forme Leucemiche

B-LLCMCL

T-PLLSMZLHCL

Linfomi. Forme disseminate

B-DLCLL. Foll.T-NHL

Variabilità clinica. Aspetti praticiApproccio diagnostico variabile e adattabile ◦ Diagnostica Istologica su LN◦ Diagnostica Istologica su organo EN◦ Diagnostica Istologica su BOM◦ Diagnostica su sospensione cellulare (SM e PB,

versamenti, liquor, etc.)

Necessità di utilizzare modalità e fonti diagnostiche integrateStadiazione accurata = migliore cura◦ Adattamento dell’intensità dei trattamenti◦ Identificazione di potenziali rischi

Integrazione delle modalità e delle fonti diagnostiche - 1

Esame Istologico (Anatomia Patologica)◦ Linfonodo, organo EN, BOM,

Esame Immunocitomorfologico (Lab emocitopatologia)◦ Sangue periferico o midollare, sospensioni

cellulari da liquidi o versamenti

Integrazione delle modalità e delle fonti diagnostiche - 2

Esami di biologia molecolare (lab biol. mol.)◦ Biopsia diagnostica, sangue periferico o

midollare, sospensioni cellulari da liquidi o versamenti

Esami di citogenetica (Lab. Citogenetica)◦ Biopsia diagnostica, sangue periferico o

midollare, sospensioni cellulari da liquidi o versamenti

Accuratezza della Stadiazione

Accuratezza della stadiazione

No TNMCodifica basata su valutazione visiva:◦ TAC collo, torace, addome con mdc◦ Biopsia ossea

Migliore sistema disponibile per i linfomi:◦ Utile per la malattia nodale (LH)◦ Scarsa utilità per malattia avanzata (L.

Indolenti), extranodale

Sistemi alternativi per CLL e MM

Iter diagnostico-biopsia

Biopsia linfonodale (inguine): Linfoma Follicolare di grado 2/3 (CD20+, CD10 +/-, Bcl6+, Bcl2+, CD3-.) BOM: non segni di linfoma. PCR + per t(14;18)Stadio IVA

Caso 3, F, 70aaPresenza di linfocitosi assoluta (30.000 Ly/mmc)Alla TC, marcata splenomegalia, nessun Linfonodo alla TCAlla BOM infiltrato CD20+ intrasinusoidalePresenza di popolazione linfocitaria B con aspetti villosi, clonale, CD5-, CD23-, CD10- (laboratorio analisi)Diagnosi compatibile per SMZL

LINFOMI e registri tumori – 1

Necessità di riconoscere l’eterogeneitàdelle malattie linfoproliferative◦ Patologica (+++)◦ Clinica (+)

Adozione di approccio diverso rispetto alla registrazione di altre neoplasie solideUtilizzo di team dedicati

Utilizzo di codifiche aggiornate e di percorsi codificati

Nuova segnalazione di malattia linfoproliferativa

Referto istopatologico

Diagnosi confermata

Raccolta di ulteriori dati (revisione della cartella clinica, revisione dei patologi,…)-Citogenetica-Citofluorimetria-Dati clinici e di laboratorio-Altre analisi

Istotipo definito Istotipo non definito (NAS)

Diagnosi non confermata o ML NAS

AssegnazioneICD-O-3

Riconoscimento delle peculiaritàdelle malattie linfoproliferative

Scarsa rilevanza della codifica di sede◦ Linfoma ≠ Tumore del linfonodo

Raccolta di informazioni aggiuntive sull’estensione della malattia◦ Forme nodali, extranodali, sistemiche

LINFOMI e Registri tumori

Dati demografici (età, sesso, residenza)

Registro tumori Follow up

Fonti differenziate

Causa di morte

Caratteristiche della malattia(Stadio, sedi coinvolte...)Cartella

clinicaCaratteristiche del paziente(PS, comorbidità,…)

Trattamento

Utilizzo di team dedicati

Personale registratore specializzatoIdentificazione di un consultente patologo specializzatoIdentificazione di un consulente oncoematologo

RTM: esempio di maschera per le MLRTM: esempio di maschera per le ML

I nostri prodotti presenti e futuri I nostri prodotti presenti e futuri (generale e per istotipo)(generale e per istotipo)

Studio descrittivo

Trend di incidenza

Analisi di outcome

Programma di stime

ConclusoniConclusoni

I Linfomi rappresentano una patologia complessa a livello biologico e clinicoRappresentano un insieme di patologie tra loro diverse che è necessario identificare e tenere distinteL’applicazione di metodi standardizzati per diagnosi e stadiazione consente di “controllare” la complessità della patologia.

ConclusoniConclusoni

L’applicazione delle regole per la corretta registrazione dei linfomi richiede l’adozione di procedure e percorsi specifici

La condivisione dei medesimi standard operativi consente di realizzare progetti comuni e permette di guardare al di fuori dei nostri confini (Eurocare, etc…)