Link inflamacije, endotelne disfunkcije i

horioretinalnog razrjeđenja u hroničnoj bubrežnoj bolesti

Damir RebićKlinika za nefrologiju KCUS

Link inflamacije, endotelne disfunkcije i horioretinalnog razrjeđenja u CKD

• CKD je snažno povezana s incidentnim CVD• Bubreg i oko su vrlo slični u razvojnim, strukturnim i patogenim putovima • OCTA je nova, neinvanzivna metoda prikaza mikrovaskularne cirkulacije retine i brzo

otkrivanje lezija u parafovealnim kapilarima

• Upotreba OCTA u CKD bolesnika s visokim rizikom CVD-a je neistražena

• OCTA imaging pokazuje strukturalne promjene unutar retine i choroida u bolesnika s hipertenzijom i CKD

• Endotelna disfunkcija i inflamacija kao etablirani riziko faktori za KVB u pozitivnoj su korelaciji s mikrovaskularnim promjenama u bolesnika s CKD

Link inflamacije, endotelne disfunkcije i horioretinalnog razrjeđenja u CKD

Common pathogenetic mechanisms underlying renal and retinal diseases

Kidney Int. 2014; 85, 1290-1302

Mechanisms of CKD Associated eye diseasesAtherosclerosis Cataract, AMD, DR, glaucoma, retinal vascular damage

Endothelial dysfunction AMD, cataract

Oxidative stress Cataract, DR, AMD, glaucoma, retinal vascular damage

Inflammation AMD, DR, retinal vascular damage

Renin–angiotensin system dysfunction DR, retinal vascular damage, glaucoma

Genetic polymorphisms AMD, retinal venular diameter

Klotho AMD, cataract, retinopathy

Link inflamacije, endotelne disfunkcije i horioretinalnog razrjeđenja u CKD

Risk factors of CKD Associated eye diseases

Age Cataract, AMD, DR, glaucoma, retinal vascular damage

Smoking AMD, cataract

Diabetes mellitus Cataract, DR, AMD, glaucoma, retinal vascular damage

Hypertension AMD, DR, retinal vascular damage, glaucoma

Obesity AMD, DR, cataract

Hyperlipidemia AMD, DR

Abbreviations: AMD, age-related macular degeneration; CKD, chronic kidney disease; DR, diabetic retinopathy.

Common risk factors shared between CKD and eye diseases

Kidney International 2014 85, 1290-1302DOI: (10.1038/ki.2013.491)

Link inflamacije, endotelne disfunkcije i horioretinalnog razrjeđenja u CKD

Udruženost vaskularnih promjena retine i CKD

Author, year Type of study and location

Sample size

Retinal vascular measure

Definition of CKD Results

Risk of retinal vascular changes in individuals with/without CKD

Liew et al., 2012117Population-based cross-sectional study (BMES), Australia

n=2971 CRVE eGFR <60ml/min per 1.73m2 CKD was associated with the presence of retinal venular(CRVE) dilation,

Myers et al., 2012153Population-based prospective study (BDES), Wisconsin, USA, follow-up=15 years

n=4600 CRVE eGFR <45ml/min per 1.73m2 CKD was associated with a greater decrease in CRVE over time

Ooi et al., 2011138Hospital-based case–control study, CKD stage 3–5 vs. CKD stage 1–2, Australia

Cases: 126, controls: 126

CRAE, CRVE eGFR <60ml/min per 1.73m2 Patients with CKD stage 3–5 had a smaller mean CRAE and CRVE than hospital controls

Sabanayagam et al., 2011145

Population-based prospective study (BDES) of adults aged 43–84 years, Wisconsin, USA, follow-up=15 years

n=3199 CRAE, CRVEeGFR <60ml/min per 1.73m2 accompanied by a 25% decrease in eGFR, during follow-up

Baseline eGFR was not associated with 15-year risk of incident retinal arteriolar narrowing or retinal venularwidening

Risk of CKD in individuals with/without retinal vascular changes

Yau et al., 2011144

Population-based prospective study (MESA) of whites, African-Americans, Chinese, and Hispanics aged 45–84 years, USA, follow-up=5 years

n=4594 CRAE, CRVE eGFR <60ml/min per 1.73m2 CRAE was associated with incident CKD stage 3 in whites only. comparing lowest with highest CRAE tertile

Sabanayagam et al., 2011145

Population-based prospective study, adults aged 43–84 years, BDES, Wisconsin, USA, follow-up=15 years

n=3199 CRAE, CRVEeGFR <60ml/min per 1.73m2 accompanied by a 25% decrease in eGFR, during follow-up

Baseline CRAE and CRVE were not associated with 15-year risk of incident CKD

Kidney International 2014 85, 1290-1302DOI: (10.1038/ki.2013.491)

OCTA površne i duboke vaskularne mreže zdravog oka 3x3mm; Vide se paučinasto raspoređeni kapilari koji tvore mrežu oko koncentrične centralne avaskularne zone

Leitgeb RA, Werkmeister RM, Blatter C, Schmetterer L. Doppler optical coherence tomography. Prog Retin Eye Res. 2014;41:26–43.

Flow density map

Kvantitativna i kvalitativna analiza mikrocirkulacije u bolesnika sa CKDMetode

• Presječna studija sa 90 ispitanika (20 zdravih, 70 sa GFR< 60ml/min)

• OptoVue OCTA aparat kojim je istražen:superficijalni i duboki kapilarni pleksus (SCP and DCP) na makularnom OCTA skenu (3 ×3mm) centriranom na žutu pjegu odnosno foveu oka

• CRP, NO, ET-1, tHCy• CD karotidnih arterija (IMT)

• Kvalitativna analiza(morfološke ishemične kapilarne alteracije)

• Kvantitativna analizaa. fovealna avaskularna zona (FAZ)-veličina, b. parafovealna kapilarna gustoća, c. mikroaneurizme, d. neovaskularizacija, e. Neperfuzijska area u procentima (PAN), f. Prilagođeni indeks protoka (AFI).

Kvantitativna i kvalitativna analiza mikrocirkulacije u bolesnika sa CKDKriteriji

Kriteriji uključenja• CKD grupa1. Dob>18g2. CKD stadij 3A i više3. Nema simptoma oštećenog vida4. Nema bolesti retine i makule• Zdrava grupa1. Prilagođena starosna dob2. Zadnja 3 mjeseca bez zdravstvenih

tegoba

Isključujući kriteriji1. Katarakta2. Nekvalitetna OCTA slika (kvalitet

skena <6/10)3. Prisutnost bitnog artefakta4. Trudnoća5. Proliferativna retinopatija

(dijabetična)6. Sistemske bolesti

Demografske i kliničke karakteristike ispitanikaParametri Kontrolna grupa CKD grupa P

Starost (± SD) 61.9±9.7 62.7±10.1 0.62

Spol (F/M) (%) 54/46 40.5/59.5 0.08

BMI (± SD) 23.8±3.1 25.7±5 0.01

Sistolni TA (± SD) 130±15 140±20 0.009

Dijastolni TA (± SD) 75±10 80±15 0.2

Antihipertenzivi (%) 0 88

Pušenje (%) 10 13.5 0.5

Dijabetes (%) 0 45.5

KV i CV bolesti (%) 0 41.4

LogMAR BCVA (± SD) 0.069±0.103 0.13±0.151 0.001

Intraokularni pritisakmmHg (± SD)

14.9±2.3 15±2.7 0.76

Karakteristike CKD grupe

Etiologija N=70

Dijabetes 29

Hipertenzija 22

Hr. glomerulonefritis 11

Sistemske bolesti 3

Policistična bolest bubrega 3

Nepoznata etiologija 2

CKD stadij N=70Stadij 3 39

Stadij 4 19

Stadij 5 12

HD 4

PD 8

KTx 3

Antihipertenzivna terapija N=62ACEI ili ARB 49

Blokatori Ca kanala 38

Beta blokatori 30

Diuretici 41

Alfa 1 blokatori 12

Vazodilatatori 5

Alfa 2 agonisti 2

OCTA u CKD grupiPatologija fundusa N

Makularna degeneracija vezana za životnu dob 24

Dijabetična retinopatija 23

Srednje NPDR 11

Umjerena NPDR 9

Teška NPDR 3

Hipertenzivna retinopatija 11

Asimpromatska retinalna venska okluzija 2

Gustoća krvnih žila SVP I DVP ( ± SD) Kontrolna skupina CKD P

SVP 49.7±2.9; 43.7-55.8 46.7±4.3; 34.2-54.4 <0.001

DVP 52.6±2.9; 46.2-58.2 50.1±4.1; 37.9-58.9 <0.01

FAZ (mm2) 0.295±0.101; 0.072-0.522 0.327±0.133; 0.017-0.824 0.11

FAZ opseg (mm) 2.155±0.419; 1.039-3.257 2.296±0.53; 1.16-3.72 0.08

FAZ kružni index 1.14±0.04; 1.08-1.27 1.16±0.07; 1.07-1.52 0.002

FD-300 (%) 49.9±4.1; 38-56.7 47.6±4.6; 30.4-56.6 0.01

OCTA kontrolna grupa

OCTA CKD gr. 3

OCTA CKD gr. V

Kontrolna grupa CKD grupa P

IMT CCA (mm) 0.57 ±0.1 0.94±0.2 <0.01

NO (µmol/L) 63.2(59.7-106.2) 36.2 (21.7-49.2) <0.05

ET-1 (pg/ml) 2.6(2.2-4.0) 8.7 (4.0-9.4) <0.05

CRP (mg/L) 5.7±3.5 6.4±2.9 <0.01

tHcy (µmol/L) 14.8 (12.2-16.7) 25.2 (20.2-30.1) <0.01

QuantifyingFaktori inflamacije, endotelne disfunkcije i IMT CCA u ispitanika

Korelacija ET 1 sa zadebljanjem mikrovaskulature okaZa

debl

janj

e SV

P i D

VP u

CKD

Endotelin 1

CKD SA HTA

R= 0.44P<0.01

CKD SA DM

R= 0.44P=0.01

CKD BEZ HTA I DM

R= 0.33P<0.05

Korelacija CRP za zadebljanjem mikrovaskulature oka

CKD S HTA

R= 0.57P= 0.002

CKD S DM

R= 0.41P=0.01

CKD BEZ HTA I DM

R= 0.34P= 0.01

Zade

blja

nje

SVP

i DVP

u C

KD

IMT CCA u CKD grupi

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

IMT

mm

CKD SA DM CKD SA HTA CKD bez DM i HTA

P=0.084P=0.0201

P<0.001

Multipla linearna regresija

Kod CKD grupe

SVP DVP

95%CI p 95%CI p

Starost -0.176- -0.66 <0.01 -0.122—0.012 0.017

DM -3.352- -1.101 0.001 -2.658- -0.424 0.007

GFR 0.002-0.058 0.036

Primjena antihipertenziva

0.436-3.733 0.013

Pušenje -1.607- -0.005 0.049

CRP -0.483- - 0.388 0.002 -0.112- -0.304 0.042

ET-1 - 0-09- -0.16 <0.01 -0.112- -0.115 NS

IMT CCA mm -0.189- -0.336 0.001 -0.452- -0.626 0.04

Multipla linearna regresija

Kod svih 90 ispitanika

SVP DVP

95%CI p 95%CI p

Starost -0.164- -0.069 <0.01 -0.124- -0.028 0.002

DM -3.133- -1.033 <0.001 -2.571- -0.454 0.005

CKD -5.431- -1.656 <0.001 -3.247- -0.66 0.003

Primjena antihipertenziva

0.50-3.663 0.010

Pušenje -1.455- -0.056 0.034

ZAKLJUČAK

• Postoje znatni dokazi o uskoj povezanosti bolesti bubrega i očiju

• Mikrovaskularne promjene, poput retinopatije su prediktivne za CKD

• Razumijevanje patofiziologije bolesti u bubregu i oku omogućiti će razvoj novih strategija liječenja oboljenja bubrega i očiju.

• Kvantifikacija mikrovaskularnih promjena retine OCTA može omogućiti razvoj biomarkera za CKD

• Bilo bi od velike kliničke vrijednosti ako se retinalni OCTA-rezultati koriste za otkrivanje i praćenje vaskularne ozljede unutar oka u ranoj fazi i kao surogat mjera bubrežne vaskularne ozljede.

• Protoci kroz SVP i DVP (procjenjen OCTA) može biti rani marker dijabetičkih mikrovaskularnih promjena prije kliničkih znakova generalizirane ateroskleroze karakteristične za CKD.

• Upala i endotelna disfunkcija, uz CKD povećava rizik od CVD sa manifestnim horiretinalnim razrjeđenjem vaskularnog pleksusa

ZAKLJUČAK