lääkehoidon uudet tuulet - etusivu - diabetesliitto eksendin-4 1x päivässä faasi 3 löytyykö...
TRANSCRIPT
Diabeteksen lääkehoito
Lääkehoidon uudet tuulet
1.2.2011DEHKO-päivät
Dosentti Olavi UkkolaOulun yliopisto
Adapted from © 2005 International Diabetes Center, Minneapolis, MN.
PainoTyypin 2Diabetes
UseatTaustamekanismit Sivuvaikutukset
Hyperglykemia
Haasteita Tyypin 2 diabeteksen Haasteita Tyypin 2 diabeteksen llääääkehoitoonkehoitoon
MCC-riski
Sulfonyyliureat/Glinidit DPP-4 InhibiittoritGLP-1 analogit
⊕⊕⊕⊕
Tyypin 2 diabeteksen hoidon kohteetTyypin 2 diabeteksen hoidon kohteet
MetformiiniInsuliiniherkistäjät
Insuliiniherkistäjät
InsuliiniherkistäjätMetformiini⊕⊕⊕⊕
Islet β-cell
Heikentynyt Heikentynyt insuliinineritysinsuliinineritys
KiihtynytKiihtynytlipolyysilipolyysi
Alentunut Alentunut glukoosinottoglukoosinotto
LisLis ääääntynyt maksan ntynyt maksan glukoosintuottoglukoosintuotto
DPP-4=dipeptidyl peptidase-4.
Islet β-cell
HeikentynytHeikentynytInsuliinineritysInsuliinineritys
InflammaatioInflammaatio
Alentunut Alentunut SokerinottoSokerinotto
Islet α-cell
LisLis ääääntynytntynytGlukagonin EritysGlukagonin Eritys
KiihtynytKiihtynytLipolyysiLipolyysi
LisLis ääääntynyt ntynyt Sokerin Sokerin ImeytyminenImeytyminen
LisLis ääääntynytntynytMaksan Maksan SokerintuottoSokerintuotto
VVäähentynythentynytInkretiini Inkretiini VaikutusVaikutus
Tyypin 2 diabetes Tyypin 2 diabetes
= =
inflammatoorinen tauti??inflammatoorinen tauti??
Nature Reviews Immunology 2011
Tutkimuksia anti-inflammatorista hoidosta Tyypin 2 diabeteksessa
Islet β-cell
HeikentynytHeikentynytInsuliinineritysInsuliinineritys
InflammaatioInflammaatio
Alentunut Alentunut SokerinottoSokerinotto
Islet α-cell
LisLis ääääntynytntynytGlukagonin EritysGlukagonin Eritys
KiihtynytKiihtynytLipolyysiLipolyysi
LisLis ääääntynyt ntynyt Sokerin Sokerin ImeytyminenImeytyminen
LisLis ääääntynytntynytMaksan Maksan SokerintuottoSokerintuotto
VVäähentynythentynytInkretiini Inkretiini VaikutusVaikutus
GLP-1: vaikutukset
GLP-1 eritys alkaa (L-solut jejunum
ja ileum)
Joka johtaa…
• Lisää insuliinineritystä
glukoosiriippuvaisesti
• Glucagon↓
• Mahan tyhjeneminen hidastuu
• Syöminen vähenee
Syönnin jälkeen…
Drucker. Curr Pharm Des. 2001Drucker. Mol Endocrinol. 2003
Inkretiinilääkkeet
• GLP Agonistit– Exenatide– Liraglutide– Semaglutide– Albiglutide– Taspoglutide– Exenatide Lar– Lixsenatide
• DPP 4 Inhibiittorit– Sitagliptin– Vildagliptin– Saxagliptin– Alogliptin– Linagliptin– Dutogliptin– metogliptin
MetaMeta--analyysianalyysi GLPGLP--1R 1R agonistienagonistien jaja DPPDPP--4 4 inhibiittorieninhibiittorientehostatehosta tyypin 2 diabeteksen hoidossa. tyypin 2 diabeteksen hoidossa. ArodaAroda et al. 2010 EASDet al. 2010 EASD
S.c.
S.c.
S.c.
S.c.
S.c.
AntotapaLääke Mekanismi Antofrekvenssi Tilanne
Eksenatidix1/vko Eksendin-4 1X viikossa FDA review
Albiglutidi GLP-1 1X viikko / joka toinen viikkotai x1 /kk?
Faasi 3
Taspoglutidi GLP-1 1X viikossa Faasi 3
LY2189265 GLP-1 1X viikossa Faasi 3
Liksisenatidi Eksendin-4 1X päivässä Faasi 3
Löytyykö syyllinen tyypin 2 diabetekseen suolistosta?
Suolen mikrobiflooran siirrostauusi metabolialääke?
EASD:n 46. vuosikokous, Tukholma 20.–24.9.2010
Metabolic effects of transplanting gut microbiota f rom lean donors to subjects with metabolic syndrome
A. Vrieze et al.
Taustaa eläinkokeista
• lihavilla suolen mikrobifloora on erilainen kuin hoikilla.
• esimerkiksi lihavien hiirten suoliflooran siirto laihoille hiirille on saanut aikaan merkittävän painonnousun.
Hollantilaiset tutkijat siirsivät hoikkien suolesta mikrobiflooraa lihaville koehenkilöille, joilla oli metabolinen oireyhtymä (FATLOSE Trial).
– asetelma oli satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu– n= 18 miestä , joilla MBO, BMI noin 30 kg/m2,
FPG>5.6mmol/L, TG>1,6 mmol/L . • 9:lle laihojen suolensisältöä• 9:lle omaa suolensisältöä
– tutkimus kesti kuusi viikkoa.– ulosteen siirto tehtiin jejunumiin letkun avulla.– tutkimuksessa seurattiin suolen mikrobiflooraa,
insuliiniherkkyyttä ja verenrasvapitoisuuksia. Lisäksi tutkittavien suolesta otettiin koepala.
Tuloksia
• siirron seurauksena suolen mikrobifloora muuttui.
• insuliiniherkkyys parani merkittävästi ulosteensiir ron jälkeen, mutta endogeeninen glukoosintuotto ei muuttunut.
• triglyseridipitoisten lipoproteiinien määrä aleni merkittävästi.
• sivuvaikutuksia ei havaittu.
• suolen mikrobiflooralla on merkitystä ylipainossa.
Islet β-cell
HeikentynytHeikentynytInsuliinineritysInsuliinineritys
InflammaatioInflammaatio
Alentunut Alentunut SokerinottoSokerinotto
Islet α-cell
LisLis ääääntynytntynytGlukagonin EritysGlukagonin Eritys
KiihtynytKiihtynytLipolyysiLipolyysi
LisLis ääääntynyt ntynyt Sokerin Sokerin ImeytyminenImeytyminen
LisLis ääääntynytntynytMaksan Maksan SokerintuottoSokerintuotto
VVäähentynythentynytInkretiini Inkretiini VaikutusVaikutus
• Voidaan annostella x 3/viikko• Tyypin 2 diabeetikoille tutkimus jossa x1/pv ja x3/vko annostelua verrattiin Glargiiniin(n=62 joka ryhmässä) potilailla joilla oli metformiini (kesto 16 vkoa)
• Kaikki hoidot yhtä tehokkaita• Hypoissa ei eroa• Hyvä siedettävyys
Degludec – ultrapitkävaikutteinen insuliinianalogi
Insulin degludec, a new generation ultra-long actin g insulin, used once daily or 3-times weekly in people with type 2 diabetes: comparison t o insulin glargine. Mathieu et al. 2010 EASD
Insulin degludec: less pharmacodynamic variability than insulin glargineunder steady state conditions. Heise et al. 2010 E ASD.
Insulin degludec: multi-hexamer formation is the un derlying basis for this new generation ultra-long acting basal ins ulin. Jonassen et al. 2010 EASD
Islet β-cell
HeikentynytHeikentynytInsuliinineritysInsuliinineritys
InflammaatioInflammaatio
Alentunut Alentunut SokerinottoSokerinotto
Islet α-cell
LisLis ääääntynytntynytGlukagonin EritysGlukagonin Eritys
KiihtynytKiihtynytLipolyysiLipolyysi
LisLis ääääntynyt ntynyt Sokerin Sokerin ImeytyminenImeytyminen
LisLis ääääntynytntynytMaksan Maksan SokerintuottoSokerintuotto
VVäähentynythentynytInkretiini Inkretiini VaikutusVaikutus
SGLT (=NATRIUMSGLT (=NATRIUM --GLUKOOSINKULJETTAJAGLUKOOSINKULJETTAJA ) 2 2 InhibiittoritInhibiittorit TyypinTyypin 2 2 DiabeteksessaDiabeteksessa
SGLT1SGLT1
160160--180 g sokeria suodattuu ja takaisinimeytyy / pv 180 g sokeria suodattuu ja takaisinimeytyy / pv
10%10%
GlukoosiGlukoosi
Ei glukoosiaEi glukoosia
S1S1
S3S3
Glukoosin kGlukoosin k ääsittely munuaisissasittely munuaisissa
SGLT2
90%
Hediger MA, Rhoads DB. Physiol. Rev. 1994;74:993-1026.
S1 Proksimaalinenkiemuratiehyt
NaNa++K+
AT
Pase
Glukoosi
GLUT2Glukoosi
SGLT2
VeriVeriLumenLumen
Na+
SGLT2 SGLT2 vväälittlitt ääää glukoosinglukoosintakaisinimeytymisttakaisinimeytymist ää munuaisissamunuaisissa
GLUT2GLUT2 Munuaisten Munuaisten sokerinottosokerinotto
NGT T2DM NGT T2DM
AMG=methyl-α-D-[U14C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute.Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434.
SGLT2SGLT2
NGT T2DM0
2
6
8
0
500
1000
1500
2000
Glu
koos
inku
ljetta
jien
taso
t
Tyypin 2 Diabetes: Tyypin 2 Diabetes: EnemmEnemm ään glukoosinkuljettajaproteiineja ja n glukoosinkuljettajaproteiineja ja --aktiviteettiaaktiviteettia
P<0.05
4
P<0.05
P<0.05
Plasman Glukoosi (mmol/L)
155
Glukoosin Reabsorptio
ja Eritys Eritys
TmG
10
Aktuaalinen Kynnys
Reabso
rptio
Teoreettinen kynnys
Munuaisten sokerinkMunuaisten sokerink ääsittelysittely
SGLT2 Inhibition SGLT2 Inhibition vaikutusvaikutus munuaistenmunuaistensokerinksokerink ääsittelyynsittelyyn
Plasma Glukoosi (mmol/L)
155
GlukoosinReabsorptio
ja Eritys Eritys
TmG
10
Aktuaalinen Kynnys
Reabso
rptio
Teoreettinen kynnys
SGLT2 Inhibiittorien mahdollisia vaikutuksiaSGLT2 Inhibiittorien mahdollisia vaikutuksia
SGLT2 inhibiitio Glukotoksisuus ↓↓↓↓
Insuliini herkkyys lihaksessa
Insuliini herkkyys maksassa
ββββ-solufunktio
Perus HbA 1c (%) 7.7 8.0 8.0 7.8 7.9 7.7
List JF, et al. Diabetes Care. 2008;2009;32:650-657.
P<0.01 P<0.01
P<0.01
DapagliflotsiininDapagliflotsiinin (DAPA) (DAPA) vaikutusvaikutusHbAHbA 1c1c:hen:hen
ΔΔΔΔ HbA1c(%)
P<0.01 -1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0DAPA
2.5DAPA
5DAPA
10DAPA
50PBO MET MET
XRXR15001500
•• 12 12 vkoavkoa , 2, 2--sokko, sokko, plaseboplasebo --kontrolloitukontrolloitu• 389 T2DM potilasta, joilla ei lääkitystä
DAPA DAPA vaikutuksiavaikutuksia
GlukosuriaGlukosuria ↑↑↑↑ 5252--85 85 g/pvg/pv
PainoPaino ↓↓↓↓ 2.2-3.2 kg (↓ 2.5%-3.4%)
VirtsavolyymiVirtsavolyymi ↑↑↑↑ 107-470 mL/day
List JF, et al. Diabetes Care. 2009;32:650-657.
DAPA: DAPA: tehokastehokas tyypintyypin 2 2 diabetesldiabetesl ääääkeke kaikissakaikissa taudintaudinvaiheissavaiheissaParikhParikh et al. 2010 EASD. et al. 2010 EASD.
DAPA DAPA vsvs sulfonyyliureasulfonyyliurea tyypin 2 diabeetikoilla, joilla huono tasapaino tyypin 2 diabeetikoilla, joilla huono tasapaino metformiinistametformiinista huolimattahuolimatta : 52: 52--viikkkoa viikkkoa kestkest äänytnyt 22--sokko, sokko, random,isoiturandom,isoitu kontrolloitukontrolloitu tutkimustutkimus . . NauckNauck ET AL. 2010 ET AL. 2010 easdeasd
• Yli 800 potilasta• DAPA: painonlasku -3.2 kg vs glipitsidi +1.4 kg• Yhtä tehokas vs-lasku, DAPA:lla vähemmän hypoja• RR laski ja HDL nousi DAPA-ryhmässä
– VTI: 10.8% DAPA vs. 6.4% glipitsidi– Genitaali-infektiot: 12.3% DAPA vs. 2.7% glipitsidi
DapagliflotsiiniDapagliflotsiini = DAPA= DAPA
• voidaan yhdistää pioglitatsoniin, metformiiniin, glimepiridiin, sitagliptiiniin tai insuliiniin
• voi antaa kerran päivässä, aamulla tai illalla
• suotuisia vaikutuksia verenpaineeseen, lipidi profiiliin, painoon (virtsaan 200-300 kcal/pv) ja vyötärönympärykseen
• ei hypoja
KysymyksiKysymyksi ää SGLT2 SGLT2 InhibiitioonInhibiitioon liittyenliittyen
KestoKestoLoppuuko SGLT2 inhibiition teho kun verensokerilaskee normaalialueelle
TurvallisuusTurvallisuus jajasiedettsiedett äävyysvyys
Tihentynyt virtsaamistarve yöllä ja urogenitaali-infektiot saattavat rajoittaa käyttöä joillakin potilailla
MunuaistenMunuaistenvajaatoimintavajaatoiminta
Ei tehoa?
Muita uusia lMuita uusia l ääääkkeitkkeit ää
• Muut SGLT2 Inhibiittorit– Canagliflozin, BI 10773
• Imeglimiini– Ensimmäinen glimiini– Vähentää mitokondrioiden oksidaatiota
• Vähentää maksan sokerintuottoa ja parantaaääreiskudosten glukoosinottoa
• Insuliinineritystä säilyttävä vaikutus
• D-vitamiinin anto (140.000IU/kk) matalan D-vitamiin in (27 ng/ml) omaavilla parantaa insuliiniherkkyyttä ja –eritystä
YHTEENVETOYHTEENVETO
• Tyypin 2 diabeteksen patofysiologian parempitunteminen tärkeää
• Hoidon varhainen intensiivisyys tärkeää
• Optimaalinen hoito vaatii moneenaineenvaihduntapoikkeavuuteen vaikuttamista