Los principios de la curación del hueso Iain H. Kalfas, MD, FACS Departamento de Neurocirugía de la Sección de Cirugía Espinal, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio Publicado: 04/01/2001; Enfoque Neurosurg. 2001; 10 (4) © 2001 Asociación Americana de Cirujanos Neurológicos

Resumen

Nuestro entendimiento actual de la curación del hueso ha evolucionado gracias al conocimiento adquirido a partir de una interacción continua entre las investigaciones básicas de laboratorio y observaciones clínicas siguientes procedimientos para aumentar la curación de fracturas, defectos óseos y articulaciones inestables. Las etapas de la cicatrización ósea en paralelo las primeras etapas de desarrollo de los huesos. El proceso de curación del hueso está muy influenciado por una variedad de factores sistémicos y locales. Una comprensión profunda de la ciencia básica de la curación ósea, así como los múltiples factores que pueden afectar es crítico a la gestión de una variedad de trastornos musculoesqueléticos. En particular, la gestión de la evolución de los trastornos de la columna vertebral puede beneficiarse mucho de el avance de nuestra comprensión de los principios de curación del hueso.

Introducción

El hueso es un tejido dinámico biológica compuesta por células metabólicamente activos que están integrados en un marco rígido. El potencial de curación del hueso, ya sea en una fractura o un modelo de fusión, está influenciada por una variedad de bioquímica, biomecánica, celulares, hormonales y mecanismos patológicos. Un estado continuamente se producen de la deposición ósea, la reabsorción y remodelación facilita el proceso de curación.

El éxito de las operaciones de columna vertebral muchas depende del restablecimiento de la estabilidad de la columna a largo plazo. Considerando que los productos de instrumentación espinal puede aportar un apoyo temporal, una unión ósea sólida debe ser alcanzada para lograr la estabilidad permanente. El hecho de que ocurra la fusión puede dar lugar a la fatiga y la falta de apoyo a la instrumentación y la persistencia o empeoramiento de los síntomas. Comprender los principios básicos biológicos y fisiológicos de trasplante de médula y curación ayudará al cirujano de columna en la selección de las técnicas más efectivas para lograr la fusión de éxito. En este documento los anatómicos, histológicos y biológicos características de este proceso será revisado.

Huesos Anatomía e Histología

Los componentes celulares de los huesos consisten de células precursoras osteogénico, los osteoblastos, los osteoclastos, osteocitos, y los elementos hematopoyéticos de médula ósea. [10,22] Las células osteoprogenitoras están presentes en todas las superficies del hueso nonresorptive, y constituyen la capa profunda del periostio , que reviste la superficie externa del hueso, y el endostio, líneas que las superficies medular interna. El periostio es una capa dura, vascular del tejido conectivo que cubre el hueso, pero no sus superficies articulares. La capa externa gruesa, denominada la "capa fibrosa," se compone de tejido irregular, conjuntivo denso. Un delgado, mal definidas capa interna llamada "capa osteogénica" se compone de células osteogénico. El endostio es una sola capa de células osteogénicas falta un componente fibroso.

Los osteoblastos son maduros, metabólicamente activa, las células formadoras de hueso. Se agregan osteoide, la matriz orgánica no mineralizada que posteriormente se somete a la mineralización, dando a la resistencia al hueso y la rigidez. A medida que su actividad formadora de hueso llega a su fin, algunos se convierten en osteoblastos osteocitos mientras que otros

permanecen en las superficies perióstica de hueso o endoóseos como células de revestimiento. Los osteoblastos también desempeñan un papel en la activación de la resorción ósea por osteoclastos.

Osteocitos son los osteoblastos maduros atrapados dentro de la matriz ósea. De cada osteocito una red de procesos citoplásmicos se extiende a través de canalículos cilíndrica a los vasos sanguíneos y otros osteocitos. Estas células están implicadas en el control de la concentración extracelular de calcio y fósforo, así como en el comportamiento de remodelación adaptativa a través de interacciones de célula a célula en respuesta al medio ambiente local.

Los osteoclastos son multinucleadas, células de resorción ósea controlada por mecanismos hormonales y celulares. Estas células funcionan en grupos denominados "conos de corte" que se adhieren a las superficies óseas al descubierto y, por la liberación de enzimas hidrolíticas, disolver las matrices orgánicas e inorgánicas del hueso y del cartílago calcificado. Este proceso resulta en la formación de pozos poco profundos erosivas en la superficie del hueso llamados lagunas Howship. [12]

Hay tres tipos primarios de hueso: hueso, tejidos, hueso cortical y el hueso esponjoso. [10,22] tejido óseo se encuentra durante el desarrollo embrionario, durante la curación de la fractura (formación de callos), y en algunos estados patológicos, como el hiperparatiroidismo y la enfermedad de Paget . [22] Se compone de colágeno dispuestas al azar y paquetes de forma irregular con espacios vasculares con osteoblastos. tejido óseo es normalmente remodelado y reemplazado por hueso cortical y trabecular.

El hueso cortical, también llamado hueso compacto o lamelar, es remodelado del hueso tejido por medio de canales vasculares que invaden el hueso embrionarias a partir de sus superficies perióstica y endoóseos. Forma las tablas interna y externa de los huesos planos y las superficies externas de los huesos largos. La principal unidad estructural del hueso cortical es un osteon, también conocido como sistema de Havers. Osteonas constan de forma cilíndrica de hueso laminar que rodea a los conductos vasculares orientadas longitudinalmente llamados canales de Havers. Horizontalmente canales orientados (canales de Volkmann) conecte osteonas adyacentes. La resistencia mecánica del hueso cortical depende de la apretada de embalaje de las osteonas.

El hueso esponjoso (hueso trabecular) se encuentra entre las superficies de hueso cortical y consiste en una red de intersticios alveolares contienen elementos hematopoyéticos y de las trabéculas óseas. Las trabéculas son en su mayoría orientados perpendicularmente a las fuerzas externas para proporcionar soporte estructural. [16,29] El hueso esponjoso está continuamente experimenta una remodelación en las superficies internas endoóseos.

Principios de la curación del hueso: Bioquímica del hueso Bioquímica del hueso

Hueso está compuesto de elementos orgánicos e inorgánicos. Por peso, el hueso es de aproximadamente 20% de agua. [22] El peso del hueso seco está compuesto por fosfato de calcio inorgánico (65-70% del peso) y una matriz orgánica de la proteína fibrosa y colágeno (30-35% de la de peso). [10,19,21,22]

Osteoide no mineralizado es la matriz orgánica secretada por los osteoblastos. Se compone de un 90% de colágeno tipo I y 10% sustancia fundamental, que consiste en proteínas no colágena, glucoproteínas, proteoglicanos, péptidos, carbohidratos y lípidos. [20,22] La mineralización del osteoide por las sales minerales inorgánicas proporciona hueso con su fuerza y la rigidez.

El contenido inorgánico del hueso formado principalmente por fosfato de calcio y carbonato de calcio, con pequeñas cantidades de magnesio, flúor y sodio. Los cristales de hidroxiapatita mineral forma, que se precipita en una disposición ordenada alrededor de las fibras de colágeno de la osteoide. La calcificación inicial de osteoide suele producirse a los pocos días de la secreción, pero se ha completado a lo largo de varios meses.

Reguladores del metabolismo óseo

Metabolismo óseo es bajo regulación constante por parte de una serie de factores hormonales y locales. Tres de las hormonas calciotropas que más afectan el metabolismo óseo son la hormona paratiroidea, vitamina D y la calcitonina. La hormona paratiroidea aumenta el flujo de calcio en la piscina de calcio y mantiene los niveles extracelluar de calcio del cuerpo a un nivel relativamente constante. Los osteoblastos son las células óseas únicas que tienen receptores de la hormona paratiroidea. Esta hormona puede inducir cambios en el citoesqueleto en los osteoblastos. La vitamina D estimula las proteínas que unen calcio intestinal y renal, y facilita el transporte de calcio activo. La calcitonina es secretada por las células parafoliculares de la glándula tiroides en respuesta a una aguda subida del nivel del calcio plasmático. La calcitonina actúa para inhibir dependiente del calcio actividad metabólica celular.

Metabolismo óseo también se ve afectada por una serie de proteínas, o factores de crecimiento, liberado de las plaquetas, los macrófagos y fibroblastos. Estas proteínas causan la cicatrización ósea a vascularizarse, consolidar, integrar, y la función mecánica. Ellos pueden inducir a las células mesenquimales derivados, como los monocitos y los fibroblastos, para migrar, proliferar y diferenciarse en células óseas. Las proteínas que mejoran la cicatrización del hueso incluyen el BMP, factores de crecimiento como la insulina, la transformación de los factores de crecimiento, factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento de fibroblastos, entre otros. [18,32]

La más conocida de estas proteínas son las mejores prácticas de ordenación, una familia de glicoproteínas derivadas de la matriz ósea. las proteínas morfogenéticas óseas inducir a las células mesenquimales para diferenciarse en células óseas. Aunque normalmente presente sólo en pequeñas cantidades en el cuerpo, BMP se han sintetizado utilizando la tecnología del ADN recombinante y están actualmente en fase de ensayos clínicos para evaluar su potencial para facilitar la fusión ósea en humanos. [26-28]

Otras proteínas influyen en la cicatrización ósea de diferentes maneras. Factor de crecimiento transformante-regula la angiogénesis, la formación ósea, la síntesis de matriz extracelular, y controla las actividades de mediación celular. Osteonectina, la fibronectina, osteonectina, y la osteocalcina promover la adhesión celular, facilitar la migración celular, y activan las células. [15,20,22]

Fisiología de la reparación ósea y fusión

El uso de un injerto de hueso para efectos de lograr una artrodesis se ve afectada por cada uno de los principios antes mencionados bioquímicos anatómicos, histológicos, y. Además, varias propiedades fisiológicas de injertos óseos afectan directamente el éxito o el fracaso de la incorporación del injerto. Estas propiedades son la osteogénesis, osteoinducción y osteoconducción. [20]

La osteogénesis es la capacidad del injerto para producir nuevo hueso, y este proceso depende de la presencia de células óseas en vivo en el injerto. materiales osteogénico injerto contienen células viables con la capacidad de formar hueso (células osteoprogenitoras) o el potencial de diferenciarse en células formadoras de hueso (inducible células precursoras osteogénico). Estas células, que participan en las primeras etapas del proceso de curación para unir el injerto con el hueso receptor, deben ser protegidos durante el procedimiento de injerto para asegurar la viabilidad. La osteogénesis es una propiedad sólo se encuentra en el hueso autógeno frescos y en células de la médula ósea, aunque los autores del radiomarcado estudios de las células del injerto han demostrado que muy pocas de estas células trasplantadas sobrevivir. [19]

Osteoconducción es propiedad física del injerto para servir como un andamio para la curación del hueso viable. Osteoconducción permite el crecimiento interno de la neovasculatura y la infiltración de células precursoras osteogénico en el sitio del injerto. Osteoconductivo propiedades se encuentran en autoinjertos de esponjosa y aloinjertos, la matriz ósea desmineralizada, hidroxiapatita, colágeno y fosfato de calcio. [19]

Osteoinducción es la capacidad del material de injerto para inducir a las células madre para diferenciarse en células óseas maduras. Este proceso se asocia típicamente con la presencia de factores de crecimiento óseo en el material de injerto, o como complemento a los injertos óseos. las proteínas morfogenéticas óseas y la matriz ósea desmineralizada son los materiales principales osteoinductiva. En menor grado mucho, autoinjerto y aloinjerto óseo también tienen algunas propiedades osteoinductiva. [19]

Proceso de cicatrización ósea

El proceso de incorporación del injerto de hueso en un modelo de fusión espinal es similar al proceso de curación del hueso que ocurre en la fractura de los huesos largos. [4] restaura consolidación de la fractura del tejido a sus propiedades físicas y mecánicas originales y está influido por una variedad de locales y sistémicos factores. La curación se produce en tres etapas distintas pero superpuestas: 1) la fase inicial inflamatoria; 2) la etapa de reparación, y 3) la etapa de remodelación tarde. [9,13]

En la fase inflamatoria, un hematoma se desarrolla en el lugar de la fractura durante las primeras horas y días. Las células inflamatorias (macrófagos, monocitos, linfocitos y células polimorfonucleares) y los fibroblastos se infiltran en el hueso con la mediación de la prostaglandina. Esto da lugar a la formación de tejido de granulación, crecimiento interno de tejido vascular y la migración de las células mesenquimales. Los nutrientes principales y suministro de oxígeno a principios de este proceso es proporcionado por el hueso expuesto esponjoso y el músculo. El uso de fármacos antiinflamatorios o citotóxicos durante esta semana 01 de mayo alterar la respuesta inflamatoria e inhiben la cicatrización ósea.

Durante la etapa de reparación, los fibroblastos comienzan a establecer un estroma que ayuda a mantener crecimiento vascular. Es durante esta etapa que la presencia de nicotina en el sistema puede inhibir este crecimiento interno del capilar. [11,23-25] se ha reducido un tipo de unión significativamente demostrado de forma consistente en los consumidores de tabaco. [2,3,6]

Como crecimiento vascular progresa, una matriz de colágeno es previsto, aunque se secreta osteoide y mineralizada posteriormente, lo que conduce a la formación de un callo blando alrededor del sitio de la reparación. En términos de resistencia al movimiento, este callo es muy débil en los primeros 4 a 6 semanas del proceso de curación y requiere de una protección adecuada en forma de refuerzos o la fijación interna. Finalmente, el callo se osifica, formando un puente de tejido óseo entre los fragmentos de fractura. Alternativamente, si la inmovilización adecuada no se utiliza, la

osificación del callo puede no ocurrir, y de una unión fibrosa inestables pueden desarrollar en su lugar.

consolidación de las fracturas se completa durante la fase de remodelación en la que se restablece la curación del hueso a su forma original, la estructura y resistencia mecánica. Remodelación del hueso se produce lentamente durante meses o años y se ve facilitada por la tensión mecánicas que se colocan en el hueso. A medida que el sitio de la fractura está expuesta a una fuerza de carga axial, el hueso es generalmente establecidos donde se necesita y se reabsorbe de donde no es necesario. resistencia adecuada se logra típicamente de 3 a 6 meses.

Aunque las etapas fisiológicas de la reparación ósea en el modelo de fusión espinal son similares a los que se producen en fracturas de huesos largos, hay algunas diferencias. A diferencia de fracturas de huesos largos, injertos óseos se utilizan en los procedimientos de fusión espinal. Durante el proceso de fusión espinal curación, injertos óseos se incorporan mediante un proceso integrado en el que poco a poco hueso necrótico se reabsorbe de edad y al mismo tiempo reemplazado por hueso nuevo viable. Este proceso de incorporación que se denomina "progresiva sustitución." [17,20] las células mesenquimales primitivas se diferencian en osteoblastos que depositan osteoide alrededor de núcleos de hueso necrótico. Este proceso de deposición ósea y remodelación eventualmente se traduce en la sustitución del hueso necrótico en el injerto.

El período más crítico de curación del hueso es la primera semana 1 a 2 en la que la inflamación y la revascularización ocurrir. La incorporación y remodelación de un injerto de hueso requieren que las células mesenquimales tiene un acceso vascular para el injerto de diferenciarse en osteoblastos y osteoclastos. Una variedad de factores sistémicos pueden inhibir la curación del hueso, incluyendo el tabaquismo, la desnutrición, la diabetes, la artritis reumatoide y osteoporosis. En particular, durante la 1ra semana de curación del hueso, los medicamentos esteroides, agentes citotóxicos y antiinflamatorios no esteroideos medicamentos pueden tener efectos nocivos. La irradiación del lugar de la fusión dentro de los primeros 2 a 3 semanas puede inhibir la proliferación celular e inducir una vasculitis aguda que compromete significativamente la cicatrización ósea (SE Emery, datos no publicados).

Los injertos óseos son también muy influenciados por las fuerzas mecánicas en la fase de remodelación. La densidad, la geometría, el grosor y la orientación trabecular del hueso puede cambiar dependiendo de las exigencias mecánicas del injerto. En 1892, Wolff primero popularizó el concepto de adaptación estructural del hueso, teniendo en cuenta que el hueso sometido a esfuerzos de compresión o tracción se remodela. El hueso es formado donde destaca requieren su presencia y se reabsorbe donde la tensión no lo requieren. [22,31] Esto sirve para optimizar la resistencia estructural del injerto. Por el contrario, si el injerto es significativamente a salvo de las tensiones mecánicas, como en el caso de los implantes espinales rígidas, la resorción ósea excesiva y potencialmente puede ocurrir como resultado un debilitamiento del injerto. Esta desventaja potencial de la instrumentación debe equilibrarse con los efectos beneficiosos que tiene sobre la fijación de la columna vertebral del proceso de fusión.

Injertos óseos

Los dos tipos de injertos óseos utilizados con frecuencia en la fusión vertebral se autoinjertos y aloinjertos. autoinjerto óseo es trasplantado de otra parte del cuerpo del receptor. aloinjerto óseo es trasplantado de los miembros no idénticos genéticamente de la misma especie. Ambos tipos de injertos óseos se utilizan habitualmente en cirugía de columna.

El injerto óseo ideal debe ser: 1) osteoinductiva y conductoras, y 2) biomecánicamente estable; 3) libre de enfermedad, y 4) contener un mínimo los factores antigénicos. Estas características están

presentes con hueso autólogo. Las desventajas de autoinjertos incluyen la necesidad de una incisión separada para la cosecha, tiempo de operación y la pérdida de sangre, el riesgo de complicaciones sitio de donantes, y la insuficiente cantidad frecuente de injerto óseo. [13,30]

La ventaja de aloinjerto óseo es que evita la morbilidad asociada a las complicaciones locales en los donantes y está fácilmente disponible en la configuración deseada y la cantidad. Las desventajas de aloinjerto incluyen retraso en la penetración vascular, la formación de hueso lento, la resorción ósea acelerada, y el retraso o la incorporación del injerto incompleta. [1,5,14,16] En general, aloinjerto óseo tiene una mayor incidencia de seudoartrosis o retraso en la unión de autoinjerto. [1,7-

9,15,33] aloinjertos son osteoconductivo pero son sólo débilmente osteoinductiva. Aunque la transmisión de la infección y la falta de histocompatibilidad son problemas potenciales con aloinjerto óseo, mejora de las normas de bancos de tejidos, han reducido considerablemente su incidencia.

Los injertos óseos también pueden clasificarse de acuerdo a su anatomía estructural: cortical o esponjoso. El hueso cortical tiene menos osteoblastos y osteocitos, menos área de superficie por unidad de peso, y contribuye a una barrera crecimiento vascular y el remodelado en comparación con el hueso esponjoso. La ventaja de hueso cortical es su resistencia estructural superior.

La respuesta inicial a la remodelación del hueso cortical es reabsorción osteoclástica como la actividad predominante. Injertos corticales progresivamente se debilitan con el tiempo, porque de esta reabsorción ósea y la lentitud, la remodelación incompleta. Por el contrario, hueso esponjoso se hace cada vez más fuerte gracias a su capacidad de inducir temprana, rápida formación, el nuevo hueso.

Al seleccionar un injerto de hueso, el cirujano de columna debe tener en cuenta las demandas específicas estructurales y biológicas, que se pondrán en el injerto. Si el injerto se coloca por delante en un modo de compresión, el hueso cortical, ya sea autógeno o alogénico, se requerirá. Si se colocan posteriormente como injerto en tensión con una menor demanda de apoyo estructural, sino también una menor probabilidad de crecimiento interno vascular temprana, un autoinjerto esponjoso es preferible.

Conclusiones

La comprensión de la ciencia básica de la curación del hueso es fundamental para el éxito constante de la cirugía de fusión espinal. A pesar de grandes avances se han hecho en el campo de la instrumentación espinal, es sólo una unión sólida ósea que garantice la estabilidad espinal a largo plazo. Selección de los huesos más adecuado material de injerto, así como una cuidadosa atención a los principios de la curación del hueso puede facilitar enormemente el potencial de éxito clínico.

Abreviatura utilizada en este trabajo: BMP morfogenética ósea proteínas =.

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Abstract and Introduction

Abstract

Our contemporary understanding of bone healing has evolved due to knowledge gleaned from a continuous interaction between basic laboratory investigations and clinical observations following procedures to augment healing of fractures, osseous defects, and unstable joints. The stages of bone healing parallel the early stages of bone development. The bone healing process is greatly influenced by a variety of systemic and local factors. A thorough understanding of the basic science of bone healing as well as the many factors that can affect it is critical to the management of a variety of musculoskeletal disorders. In particular, the evolving management of spinal disorders can greatly benefit from the advancement of our understanding of the principles of bone healing.

Introduction

Bone is a dynamic biological tissue composed of metabolically active cells that are integrated into a rigid framework. The healing potential of bone, whether in a fracture or fusion model, is influenced by a variety of biochemical, biomechanical, cellular, hormonal, and pathological mechanisms. A continuously occurring state of bone deposition, resorption, and remodeling facilitates the healing process.

The success of many spine operations depends on the restoration of long-term spinal stability. Whereas spinal instrumentation devices may provide temporary support, a solid osseous union must be achieved to provide permanent stability. The failure of fusion to occur may result in the fatigue and failure of supporting instrumentation and persistence or worsening of symptoms. Understanding the basic biological and physiological principles of bone transplantation and healing will aid the spine surgeon in selecting the most effective techniques to achieve successful fusions. In this paper the anatomical, histological and biological features of this process will be reviewed.

Bone Anatomy and Histology

The cellular components of bone consist of osteogenic precursor cells, osteoblasts, osteoclasts, osteocytes, and the hematopoietic elements of bone marrow. [10,22] Osteoprogenitor cells are present on all nonresorptive bone surfaces, and they make up the deep layer of the periosteum, which invests the outer surface of bone, and the endosteum, which lines the internal medullary surfaces. The periosteum is a tough, vascular layer of connective tissue that covers the bone but not its articulating surfaces. The thick outer layer, termed the "fibrous layer," consists of irregular, dense connective tissue. A thinner, poorly defined inner layer called the "osteogenic layer" is made up of osteogenic cells. The endosteum is a single layer of osteogenic cells lacking a fibrous component.

Osteoblasts are mature, metabolically active, bone-forming cells. They secrete osteoid, the unmineralized organic matrix that subsequently undergoes mineralization, giving the bone its strength and rigidity. As their bone-forming activity nears completion, some osteoblasts are converted into osteocytes whereas others remain on the periosteal or endosteal surfaces of bone as lining cells. Osteoblasts also play a role in the activation of bone resorption by osteoclasts.

Osteocytes are mature osteoblasts trapped within the bone matrix. From each osteocyte a network of cytoplasmic processes extends through cylindrical canaliculi to blood vessels and other osteocytes. These cells are involved in the control of extracellular concentration of calcium and phosphorus, as well as in adaptive remodeling behavior via cell-to-cell interactions in response to local environment.

Osteoclasts are multinucleated, bone-resorbing cells controlled by hormonal and cellular mechanisms. These cells function in groups termed "cutting cones" that attach to bare bone surfaces and, by releasing hydrolytic enzymes, dissolve the inorganic and organic matrices of bone and calcified cartilage. This process results in the formation of shallow erosive pits on the bone surface called Howship lacunae. [12]

There are three primary types of bone: woven bone, cortical bone, and cancellous bone. [10,22] Woven bone is found during embryonic development, during fracture healing (callus formation), and in some pathological states such as hyperparathyroidism and Paget disease. [22] It is composed of randomly arranged collagen bundles and irregularly shaped vascular spaces lined with osteoblasts. Woven bone is normally remodeled and replaced with cortical or cancellous bone.

Cortical bone, also called compact or lamellar bone, is remodeled from woven bone by means of vascular channels that invade the embryonic bone from its periosteal and endosteal surfaces. It forms the internal and external tables of flat bones and the external surfaces of long bones. The primary structural unit of cortical bone is an osteon, also known as a haversian system. Osteons consist of cylindrical shaped lamellar bone that surrounds longitudinally oriented vascular channels called haversian canals. Horizontally oriented canals (Volkmann canals) connect adjacent osteons. The mechanical strength of cortical bone depends on the tight packing of the osteons.

Cancellous bone (trabecular bone) lies between cortical bone surfaces and consists of a network of honeycombed interstices containing hematopoietic elements and bony trabeculae. The trabeculae are predominantly oriented perpendicular to external forces to provide structural support. [16,29] Cancellous bone is continually undergoing remodeling on the internal endosteal surfaces.

Regulators of Bone Metabolism

Bone metabolism is under constant regulation by a host of hormonal and local factors. Three of the calcitropic hormones that most affect bone metabolism are parathyroid hormone, vitamin D, and calcitonin. Parathyroid hormone increases the flow of calcium into the calcium pool and maintains the body's extracelluar calcium levels at a relatively constant level. Osteoblasts are the only bone cells that have parathyroid hormone receptors. This hormone can induce cytoskeletal changes in osteoblasts. Vitamin D stimulates intestinal and renal calcium-binding proteins and facilitates active calcium transport. Calcitonin is secreted by the parafollicular cells of the thyroid gland in response to an acutely rising plasma calcium level. Calcitonin serves to inhibit calcium-dependent cellular metabolic activity.

Bone metabolism is also affected by a series of proteins, or growth factors, released from platelets, macrophages, and fibroblasts. These proteins cause healing bone to vascularize, solidify, incorporate, and function mechanically. They can induce mesenchymal-derived cells, such as

monocytes and fibroblasts, to migrate, proliferate, and differentiate into bone cells. The proteins that enhance bone healing include the BMPs, insulin-like growth factors, transforming growth factors, platelet derived growth factor, and fibroblast growth factor among others. [18,32]

The most well known of these proteins are the BMPs, a family of glycoproteins derived from bone matrix. Bone morphogenetic proteins induce mesenchymal cells to differentiate into bone cells. Although typically present in only minute quantities in the body, several BMPs have been synthesized using recombinant DNA technology and are currently undergoing clinical trials to assess their potential to facilitate bone fusion in humans. [26-28]

Other proteins influence bone healing in different ways. Transforming growth factor-regulates angiogenesis, bone formation, extracellular matrix synthesis, and controls cell-mediated activities. Osteonectin, fibronectin, osteonectin, and osteocalcin promote cell attachment, facilitate cell migration, and activate cells. [15,20,22]

Physiology of Bone Repair and Fusion

The use of a bone graft for purposes of achieving arthrodesis is affected by each of the aforementioned anatomical, histological, and biochemical principles. Additionally, several physiological properties of bone grafts directly affect the success or failure of graft incorporation. These properties are osteogenesis, osteoinduction, and osteoconduction. [20]

Osteogenesis is the ability of the graft to produce new bone, and this process is dependent on the presence of live bone cells in the graft. Osteogenic graft materials contain viable cells with the ability to form bone (osteoprogenitor cells) or the potential to differentiate into bone-forming cells (inducible osteogenic precursor cells). These cells, which participate in the early stages of the healing process to unite the graft with the host bone, must be protected during the grafting procedure to ensure viability. Osteogenesis is a property found only in fresh autogenous bone and in bone marrow cells, although the authors of radiolabeling studies of graft cells have shown that very few of these transplanted cells survive. [19]

Osteoconduction is the physical property of the graft to serve as a scaffold for viable bone healing. Osteoconduction allows for the ingrowth of neovasculature and the infiltration of osteogenic precursor cells into the graft site. Osteoconductive properties are found in cancellous autografts and allografts, demineralized bone matrix, hydroxyapatite, collagen, and calcium phosphate. [19]

Osteoinduction is the ability of graft material to induce stem cells to differentiate into mature bone cells. This process is typically associated with the presence of bone growth factors within the graft material or as a supplement to the bone graft. Bone morphogenic proteins and demineralized bone matrix are the principal osteoinductive materials. To a much lesser degree, autograft and allograft bone also have some osteoinductive properties. [19]

Bone Healing Process

The process of bone graft incorporation in a spinal fusion model is similar to the bone healing process that occurs in fractured long bones. [4] Fracture healing restores the tissue to its original physical and mechanical properties and is influenced by a variety of systemic and local factors. Healing occurs in three distinct but overlapping stages: 1) the early inflammatory stage; 2) the repair stage; and 3) the late remodeling stage. [9,13]

In the inflammatory stage, a hematoma develops within the fracture site during the first few hours and days. Inflammatory cells (macrophages, monocytes, lymphocytes, and polymorphonuclear cells) and fibroblasts infiltrate the bone under prostaglandin mediation. This results in the formation of

granulation tissue, ingrowth of vascular tissue, and migration of mesenchymal cells. The primary nutrient and oxygen supply of this early process is provided by the exposed cancellous bone and muscle. The use of antiinflammatory or cytotoxic medication during this 1st week may alter the inflammatory response and inhibit bone healing.

During the repair stage, fibroblasts begin to lay down a stroma that helps support vascular ingrowth. It is during this stage that the presence of nicotine in the system can inhibit this capillary ingrowth. [11,23-25] A significantly decreased union rate had been consistently demonstrated in tobacco abusers. [2,3,6]

As vascular ingrowth progresses, a collagen matrix is laid down while osteoid is secreted and subsequently mineralized, which leads to the formation of a soft callus around the repair site. In terms of resistance to movement, this callus is very weak in the first 4 to 6 weeks of the healing process and requires adequate protection in the form of bracing or internal fixation. Eventually, the callus ossifies, forming a bridge of woven bone between the fracture fragments. Alternatively, if proper immobilization is not used, ossification of the callus may not occur, and an unstable fibrous union may develop instead.

Fracture healing is completed during the remodeling stage in which the healing bone is restored to its original shape, structure, and mechanical strength. Remodeling of the bone occurs slowly over months to years and is facilitated by mechanical stress placed on the bone. As the fracture site is exposed to an axial loading force, bone is generally laid down where it is needed and resorbed from where it is not needed. Adequate strength is typically achieved in 3 to 6 months.

Although the physiological stages of bone repair in the spinal fusion model are similar to those that occur in long bone fractures, there are some differences. Unlike long bone fractures, bone grafts are used in spinal fusion procedures. During the spinal fusion healing process, bone grafts are incorporated by an integrated process in which old necrotic bone is slowly resorbed and simultaneously replaced with new viable bone. This incorporation process is termed "creeping substitution." [17,20] Primitive mesenchymal cells differentiate into osteoblasts that deposit osteoid around cores of necrotic bone. This process of bone deposition and remodeling eventually results in the replacement of necrotic bone within the graft.

The most critical period of bone healing is the first 1 to 2 weeks in which inflammation and revascularization occur. The incorporation and remodeling of a bone graft require that mesenchymal cells have vascular access to the graft to differentiate into osteoblasts and osteoclasts. A variety of systemic factors can inhibit bone healing, including cigarette smoking, malnutrition, diabetes, rheumatoid arthritis, and osteoporosis. In particular, during the 1st week of bone healing, steroid medications, cytotoxic agents, and nonsteroidal antiinflammatory medications can have harmful effects. Irradiation of the fusion site within the first 2 to 3 weeks can inhibit cell proliferation and induce an acute vasculitis that significantly compromises bone healing (SE Emery, unpublished data).

Bone grafts are also strongly influenced by local mechanical forces during the remodeling stage. The density, geometry, thickness, and trabecular orientation of bone can change depending on the mechanical demands of the graft. In 1892, Wolff first popularized the concept of structural adaptation of bone, noting that bone placed under compressive or tensile stress is remodeled. Bone is formed where stresses require its presence and resorbed where stresses do not require it. [22,31] This serves to optimize the structural strength of the graft. Conversely, if the graft is significantly shielded from mechanical stresses, as in the case of rigid spinal implants, excessive bone resorption can potentially occur and result in a weakening of the graft. This potential disadvantage of

instrumentation needs to be balanced with the beneficial effects that spinal fixation has on the fusion process.

Bone Grafts

The two types of bone grafts frequently used in spinal fusion are autografts and allografts. Autograft bone is transplanted from another part of the recipient's body. Allograft bone is transplanted from genetically nonidentical members of the same species. Both types of bone grafts are commonly used in spine surgery.

The ideal bone graft should be: 1) osteoinductive and conductive; 2) biomechanically stable; 3) disease free; and 4) contain minimal antigenic factors. These features are all present with autograft bone. The disadvantages of autografts include the need for a separate incision for harvesting, increased operating time and blood loss, the risk of donor-site complications, and the frequent insufficient quantity of bone graft. [13,30]

The advantage of allograft bone is that it avoids the morbidity associated with donor-site complications and is readily available in the desired configuration and quantity. The disadvantages of allograft include delayed vascular penetration, slow bone formation, accelerated bone resorption, and delayed or incomplete graft incorporation. [1,5,14,16] In general, allograft bone has a higher incidence of nonunion or delayed union than autograft. [1,7-9,15,33] Allografts are osteoconductive but are only weakly osteoinductive. Although transmission of infection and lack of histocompatibility are potential problems with allograft bone, improved tissue-banking standards have greatly reduced their incidence.

Bone grafts can also be classified according to their structural anatomy: cortical or cancellous. Cortical bone has fewer osteoblasts and osteocytes, less surface area per unit weight, and contributes a barrier to vascular ingrowth and remodeling compared with cancellous bone. The advantage of cortical bone is its superior structural strength.

The initial remodeling response to cortical bone is resorptive as osteoclastic activity predominates. Cortical grafts progressively weaken with time because of this bone resorption as well as slow, incomplete remodeling. Conversely, cancellous bone becomes progressively stronger because of its ability to induce early, rapid, new bone formation.

When selecting a bone graft, the spine surgeon needs to consider the specific structural and biological demands that will be placed on the graft. If the graft is placed anteriorly in a compressive mode, cortical bone, either autogenic or allogenic, will be required. If placed posteriorly as a graft under tension with lower demands for structural support but also a lower probability of early vascular ingrowth, a cancellous autograft is preferred.

Conclusions

An understanding of the basic science of bone healing is critical to the consistent success of spinal fusion surgery. Although great advances have been made in the field of spinal instrumentation, it is only a solid osseous union that will ensure long-term spinal stability. Selection of the most appropriate bone graft material as well as careful attention to the principles of bone healing can greatly facilitate the potential for clinical success.

Abbreviation used in this paper : BMP = bone morphogenetic protein.