DR. ALVANO, SEBASTIÁN

NUEVOS ANTIDEPRESIVOS EN DESARROLLO

• Médico Diploma de Honor, UBA• Médico Psiquiatra Universitario, UBA• Cofundador, Director y Profesor Estable de la Maestría en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro• Doc. adscripto, 1a Cát. de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA

• Fellow of the American Psychiatric Assoc., APA• Fellow of the International Collegeof Neuropsychopharmacology, CINP• Presidente honorario y Miembro del Consejo Asesor de la Asoc. de Psicofarmacología y Neurociencia Argentina, APNA• www.sebastianalvano.com.ar

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El 14 y 15 de septiembre de 2018, se realizaron,en el Palacio San Miguel de la Ciudad Autónomade Buenos Aires, las XIII Jornadas de Actualiza-ción de la Asociación de Psicofarmacología y Neurociencia Argentina (APNA).

En dicha oportunidad tuvimos el honor y placer de contar con la presencia de los profesores Doctores Alan Schatzberg y Charles Nemeroff. El Doctor Schatzberg, de la Universidad de Stanford, expuso acerca del desarrollo de nuevos antidepresivos, mientras que el profesor Nemeroff, de la Universidad de Texas, conferenció sobre la predicción de la vulnerabilidad a la enfermedad y de la respuesta al tratamiento en los trastornos del estado de ánimo y en el trastorno de estrés postraumático.

En los siguientes artículos presentaremos un resumen de estos dos temas, tomando como guía las conferencias de nuestros prestigiosos invitados.Para la sinopsis que desarrollaremos en este primer artículo sobre “Nuevos antidepresivos en desarrollo”, tomaremos también información del libro Trastornos del estado de ánimo y de ansiedad. Aspectos neurobiológicos clínicos y terapéuticos (segunda edición), que se encuentra en prensa al cierre de esta publicación.

Diferentes antipsicóticos atípicos están aprobados por la FDA en la Depresión Unipolar (DUP) para aumentar la eficacia de los antidepresivos, como es el caso del aripiprazol, la quetiapina y el brexpiprazol; o en la Depresión Resistente al Tratamiento (DRT), como ocurre con la combinación fija de fluoxetina con olanzapina (OFC). Por otro lado, en la Depre-sión Bipolar (DBP) están aprobadas la OFC, la quetiapina y la lurasidona. La aprobación de la FDA generalmente requiere, para los trastornos psiquiá-tricos más frecuentes, por lo menos 2 o más ensayos controlados y aleatorizados (ECA) de tolerabilidad y eficacia positivas y de alta calidad, considerándose este sustento científico en la mayoría de las guías de tratamiento como un nivel de evidencia 1 o A para estas indicaciones. La lurasidona es en parte la excepción, ya que presenta un nivel de evidencia 2 o B como monoterapia en DBP (por tener un solo ECA) y un nivel de evidencia 2 o B en la terapia coadyuvante con litio o divalproato, para la DBP, donde también presenta un solo ECA.

Entre los fármacos aún no aprobados por la FDA figuran la olanzapina como monoterapia también con un nivel de evidencia 2 o B, tanto en la DBP como coadyuvante en la DUP. (1)

En la actualidad se están investigando, como trata-miento coadyuvante para la DUP, la resperidona, y la caripiprazina y, para la DUP con características mixtas, la lurasidona. Todos estos muestran, hasta el presente, un nivel de evidencia 2 o B (1); existen también trabajos para la ziprazidona como coadyu-vante para la DUP con un nivel de evidencia 3.(2)

El glutamato (Glu) es el principal neurotransmisor excitatorio en el Sistema Nervioso Central (SNC). Cumple un rol central en el cerebro de los mamíferos en un amplio rango de aspectos, tanto fisiológicos como anormales. Interviene en el neurodesarrollo y juega un papel predominante en la neuroplasticidad. Esta acción se vincula con el aprendizaje y con la memoria, mientras que las fallas en esta se relacionan con la fisiopatología de la depresión, entre otras enfermedades. Bajo ciertas condiciones, el Glu también puede producir neurotoxicidad y llevar a la muerte celular.(3)(4)

Se han observado reducciones rápidas en los sínto-mas depresivos en respuesta a dosis subanestésicas de ketamina, tanto en la DUP como en la DBP.

Estos resultados han motivado a que se comiencen a investigar diferentes moduladores glutamatérgicos que, al igual que la ketamina, tengan un rápido efec-to antidepresivo, pero de mayor duración y sin los efectos adversos que esta provoca. Estos fármacos en investigación se están ensayando como monoterapia y/o como coadyuvante de otros tratamientos.(5)

Existen en la actualidad aproximadamente

25 moduladores glutamatérgicos que se

están desarrollando para ser utilizados

como antidepresivos.

Estos moduladores actúan regulando los diferentes sitios de unión del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), o sobre otros targets glutamatérgicos como los receptores AMPA, los receptores metabotrópicos, o modulando la liberación, captación y/o disponibilidad de GLU en el espacio intersináptico.(5) En esta sín-tesis mencionaremos los dos fármacos que han sido más desarrollados hasta el presente: la ketamina y la esketamina.

Antipsicóticos atípicos

Moduladores glutamatérgicos

NUEVOSANTIDEPRESIVOSEN DESARROLLO

El desarrollo de los antidepresivos ha ido evolucio-nando desde la década del cincuenta.

El último antidepresivo aprobado

por la Administración de Alimentos

y Medicamentos (Food and Drug

Administration -FDA-) de los EE.UU.

ha sido la vortioxetina, el 30/9/2013.

Describiremos a continuación las principales líneas de investigación que se están estudiando sobre los fármacos antidepresivos. Sin embargo, debemos considerar que, hasta que estos medicamentos no reúnan la suficiente cantidad de evidencia de alta calidad, mostrando eficacia y seguridad, y por lo tanto a través de esta se hayan sido aprobados por la FDA y/o por la Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency -EMEA-) y en nuestro país por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), su uso no es recomendado.

La ketamina es el primer modulador glutamatérgico que se ha comenzado a investigar como antidepresivo. Se trata de un derivado del anestésico fenciclidina con conocidos efectos disociativos, alucinógenos y neurotóxicos.

Sintetizada en 1962 por Calvin Lee Stevens

y aprobada por la FDA en 1970 como anes-

tésico, la ketamina fue usada inicialmente

como anestésico intravenoso destinado a

los soldados de Vietnam.

Luego se comenzó a utilizar para aplicaciones off label como analgésico para el dolor crónico refrac-tario o para el dolor postquirúrgico. Demostró, enlos últimos tiempos, un rápido efecto antidepresivo, aunque no sostenido en el tiempo, y algunos resul-tados positivos en el Trastorno Obsesivo Compulsivo refractario (TOC).(6)(7)

Hasta la actualidad, el mecanismo de acción y las acciones farmacológicas relacionadas con el efecto antidepresivo de la ketamina más aceptadas serían las siguientes:

- Aumenta el número y función de las conexiones sinápticas, lo cual es central para el efecto antide-presivo.(8)

Una única dosis de ketamina activa vías de señaliza-ción y factores neurotróficos implicados en un aumento rápido del número y función de las espinas sinápticas en la lámina V de las neuronas piramidales en la CPFm. De esta manera invierte los déficits sinápticos causados por el estrés crónico, lo cual coincide con la respuesta terapéutica.(9)

- Se postula que los cambios neuroplásticos, con aumento de la sinaptogénesis, y el efecto antidepresivo estarían relacionados con los receptores AMPA (ya que los antagonistas de este lo bloquean) y con la vía de señalización mTORC1.

Ketamina

La relación entre el bloqueo de los R-NMDA, la acti-vación de los R-AMPA y la consiguiente activación de la vía mTORC1 sería la siguiente:

- La ketamina causa una rápida y transitoria ráfaga (burst) de glutamato, probablemente debido a la alta afinidad y bloqueo (no competitivo) de los R-NMDA que se expresan en interneuronas gabaérgicas.El bloqueo de estos receptores lleva a una disminución de la inhibición tónica de las interneuronas gabaérgicas sobre las neuronas glutamatérgicas, con el consi-guiente aumento de la liberación en ráfaga deglutamato, lo cual podría estar relacionado con la activación de los receptores AMPA y la resultante estimulación de la vía mTORC1.(9)

Drogas con baja afinidad sobre el R-NMDA(como la memantina y la lanicemina) han falladoen demostrar efecto antidepresivo.

La vía mTORC1 también se puede activar por la vía de señalización BDNF/TrkB, tal como ha sido publi-cado en 2009 por un equipo de investigación, en el que participó el profesor Doctor Jorge Medina, Codi-rector de la maestría en Psicofarmacología de la Universidad Favaloro. (10)

También se ha postulado que el efecto de laketamina sería a través de su metabolito Hidroxinorketamina (HNK).

Si bien el mecanismo de acción y las acciones far-macológicas previamente descriptas, relacionadas con el efecto antidepresivo de la ketamina, son las más aceptadas, un trabajo reciente ha involucrado fuertemente dicho efecto con el agonismo que la ke-tamina produce sobre los receptores opioides mu (μ).

En el 2018 un equipo de investigadores en el cual ha participado el Profesor Alan Schatzberg demostró, a través de un ECA doble ciego de 30 pacientes adultos con DRT, la importancia de la activación opioide para el efecto antidepresivo de la ketamina.(11)

A nivel clínico, se ha observado que, a diferenciade los antidepresivos actuales (que requieren de sema-nas a meses para producir el efecto antidepresivo), una sola dosis subanestésica de ketamina racémica de 0,5 mg/kg/40´, por vía intravenosa produce un rápido efecto antidepresivo. La droga se ensayó en estudios abiertos y en dife-rentes estudios controlados aleatorizados (ECA) para el tratamiento tanto de la DUP como de la DBP. Principalmente en los casos de DUP resistente, en los que fracasó la respuesta a dos o más antidepresivos, y en pacientes que no han respondido a la terapia electroconvulsiva (TEC). Su eficacia antidepresiva se demostró también en diferentes metanálisis. En la mayoría de estos estu-dios, el número de pacientes incorporados (N) fue pequeño. En la DBP, la ketamina generalmente ha sido utilizada como tratamiento coadyuvante del litio o del divalproato. A diferencia de otros antidepresivos, su riesgo para producir un viraje a hipomanía sería similar a placebo.(5)

Estos trabajos demostraron que el efecto antidepre-sivo se comienza a manifestar dentro de las 2 horas, con un pico a las 24 horas. Como contrapartida, la respuesta antidepresiva disminuye al tercer día yes sostenida solo de 7 a 10 días.(12)

La ketamina también ha demostrado una disminución de la ideación suicida a través de diferentes estudios abiertos, estudios naturalistas, ECA y metanálisis. Este efecto también comienza rápidamente entre el primer y el tercer día y, si bien su duración es incierta, en algunos estudios ha durado hasta 10 días.(5)

Como Reacciones Adversas a los Medicamentos (RAM), la droga puede causar síntomas psicóticos y alterar la percepción con cuadros de despersonali-zación, lo que provoca además fallas cognitivas y alteración de la presión arterial. En dosis anestésicas (1-3 mg/kg), las RAM más frecuentes (> 10%) son alucinaciones, delirium y diplopía, a las cuales les siguen (< 10%) hipertensión, taquicardia, inflama-ción de la piel o rash y vómitos.

Menos comunes (< 1%) son hipotensión, bradicardia, arritmias cardíacas y depresión respiratoria. Las RAM raras (< 0,1%) son anafilaxia, espasmo laríngeo, cistitis y disfunción renal. En las dosis subanestésicas previamente mencionadas, usadas para el tratamiento de la depresión, pueden aparecer hipertensión, taquicardia y una leve depresión respiratoria, así como también leves efectos neuropsiquiátricos, como disociación, disturbios neurocognitivos, sensoriales y motores, que no persisten en el tiempo, aunque se requiere mayor cantidad de estudios para esta confirmación, sobre todo cuando se utilizan dosis repetidas. La administración crónica de ketamina puede ser neurotóxica, aunque esto depende también de la dosis administrada.(13)(14)

El agonismo que produce sobre los receptoresopioides mu (μ), y/o su acción dopaminérgica a nivel mesencefálico se ha relacionado con su riesgo poten-cial de abuso.(7) Aunque dicho riesgo es bajo cuando la droga se utiliza en investigaciones clínicas controladas.(13)

En resumen, tomando en cuenta los trabajos realiza-dos hasta el presente, podemos concluir que se cuenta con pocos estudios clínicos con diseños de alta calidad y número de pacientes (N) adecuados sobre la ketamina. Estos hechos, sumados a las RAM mencionadas, determinan que en la actualidad sea prematuro y difícil de argumentar su uso en ladepresión refractaria.(13)(15)(16)(17)

Sin embargo, el hecho de que la droga provoqueun rápido efecto antidepresivo ha llevado a que se evalúen diferentes estrategias de administración y distintos moduladores glutamatérgicos, con el objetivo de lograr un efecto más duradero y una mejor tolerancia. Dentro de estos, los mejores resultados hasta la actualidad se han obtenidocon esketamina intranasal.

Esketamina

La esketamina es el enantiómero S de la ketamina.Tiene una afinidad de tres a cuatro veces mayor por los receptores NMDA y una mayor potencia anestésica que la R-ketamina.(18)

Hasta el presente la esketamina es el moduladorglutamatérgico que presenta la mayor evidencia dealta calidad, hecho que motivó su reciente aprobaciónpor la FDA.

En noviembre de 2013, la FDA le otorgó una designación de “Terapia Avanzada” a la esketamina intranasal, parala indicación en DRT y, el 16 de agosto de 2016, parala indicación en TDM con riesgo inminente de suicidio.

La designación de “Terapia Avanzada” pretende agilizar el desarrollo y revisar los plazos cuando la evidencia clí-nica preliminar indica que el medicamento puede demostrar una mejora sustancial en uno o más puntos clínicamente significativos sobre las terapias disponibles para condicio-nes que amenazan la vida.(19)

El martes 12/2/19, un panel asesor independiente de la FDA concluyó que los beneficios de la esketamina supe-ran los riesgos y sugirió aprobar el aerosol nasal delantidepresivo de acción rápida, para el tratamiento de adultos con DRT.

La votación positiva de este comité sobre la seguridad y eficacia de la esketamina se basó en los resultados de cinco estudios de la esketamina en pacientes con DRT. Las RAM más comunes informadas por los pacientes incluyeron sedación, disociación y aumentos en la presión arterial. Los síntomas se presentaron con mayor frecuencia en las dos horas posteriores a la administración del fármaco. Debido a que la esketamina es un compuesto similar ala ketamina, algunos expertos han expresado su preocu-pación por los riesgos de uso indebido y abuso.

El 5/3/19 la FDA aprobó la esketamina intranasal como tratamiento coadyuvante para la DRT bajo un programade Evaluación de Riesgo y una Estrategia de Mitigación (REMS, de sus siglas en inglés: Risk Evaluation and Mitigation Strategy) de posibles RAM .

De esta manera la esketamina es uno de los primeros fármacos no monoaminérgicos aprobados en los últimos60 años para el tratamiento de la depresión.

Antiinflamatorios

Diferentes citoquinas proinflamatorias se relacio-naron con el trastorno depresivo (como la interleu-quina (IL) 6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α). De acuerdo a esto, diferentes estudios demostraron que drogas con acción antiinflamatoria pueden tener efecto antidepresivo. Hasta la actualidad, los diferentes fármacos estudiados han presentado resultados incon-sistentes,(22) incluyendo los estudios realizados con el ácido graso poliinsaturado omega 3, el cual ha demostrado, en estudios preclínicos, tener efecto antiinflamatorio.(23)(24)

Reguladores hormonales

Se están desarrollando distintos antagonistas del eje Hipotálamo Pituitario Adrenal (HPA), capaces de contrarrestar los efectos neuroendocrinos del estrés.

La mifepristona es un antagonista de diferentes recep-tores hormonales, como los de la progesterona, los de los glucocorticoides y los de los andrógenos. La afinidad relativa de este fármaco sobre el receptor a los glucocorticoides es diez veces más que la del cortisol. La droga se está evaluando en la depresión con síntomas psicóticos (15)(16)(26) y en la DBP. (27)

Moduladores de neuropéptidos

Se están investigando diferentes moduladores de neuropéptidos para la depresión y para la ansiedad; un ejemplo de estos son los antagonistas de los recep-tores NK1, en los cuales se une la sustancia p (SP).(15)(16)

Además de las mencionadas, otras líneas de inves-tigación más discutidas y menos desarrolladas son: antagonistas del micro ARN, antagonistasmuscarínicos, células madre mesenquimales, antagonistas 5HT2A con acciones alucinógenasy la aplicación de la toxina botulínica tipo A, también llamada “OnabotulinumtoxinA” (OBA). De forma similar a lo que está ocurriendo con los fármacos glutamatérgicos, estas líneas de investigación podrían servir para el desarrollo de antidepresivos que no presenten las RAM de los agentes precursores de cada una de estas y exhiban un comienzo de acción más rápido y/o una mayor eficacia que los antidepresivos aprobados hastala actualidad.(5)

Opiáceos

Ya mencionamos que algunos trabajos recientes relacionan, por lo menos en parte, el efecto antide-presivo de la ketamina con el agonismo que esta produce sobre el receptor opioide mu (μ).

Otro fármaco que se está investigando es labuprenorfina. Se trata de una medicación aprobada para la adicción a opiáceos con agonismo parcial sobre los receptores opioides μ y kappa. La droga posee muy baja actividad intrínseca sobre los receptores kappa, con lo cual, en dosis altas, se comporta como un antagonista de estos, mecanismo que se relacionó con el incremento de dopamina a nivel del núcleo accumbens (NAc) y con el aumento de la motivación. El fármaco se está probando para el tratamiento coadyuvante del TDM.(15)(25)(16)

Moduladores monoaminérgicos

Dentro de estos se están desarrollando Inhibidores de la Recaptación de Noradrenalina (IRN) e Inhibidores Triples de la Recaptación Neuronal (ITR) capaces de bloquear tanto el trasportador de Serotonina (SERT- serotonin transporter-), como el de Noradrenalina (NET-norepinephrine transporter-)y el de Dopamina (DAT-dopamine transporter-).Estos últimos en la actualidad se encuentran en fase II o III inicial para depresión o enfermedadde Parkinson. Todos requieren mayor cantidadde trabajos.(5)

BIBLIOGRAFÍA

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