LUPUS ERITEMATOSO SISTEacuteMICO

2Definicioacuten

bull Enfermedad croacutenica multisisteacutemica caracterizada por inflamacioacuten y dantildeo a tejidos producido por autoanticuerpos y depoacutesito de complejos inmunes

bull ldquoLupusrdquo hace 700 antildeosbull 1800 Kaposi 1900 1948 Hargraves

3

Relacioacuten femenino masculino es de 91Edad promedio de inicio 30 antildeosPrevalencia de 146 a 508 casos por 100000 habitantesMujer negra 1 caso por cada 250Mujer blanca 1 caso por cada 100018 a 46 nuevos casos por 100000 habit X antildeo

4

6Geneacutetica

bull Gemelos monocigotos Am J Med 197559533bull Familiar 15 a 20 J Rheumatol 198714913bull HLA DR2 DR3 NEngl J Med 1978299515bull Alelos C4A (null allele) Arthritis Rheum

199033985bull Incremento en nefritis luacutepica en pacientes con

DR2 DQw1 DQbeta1-AZH Arthritis Reum 1990331542

bull RATONES PROPENSOS gt 30 regiones cromosoacutemicas asociadas con o resistencia al LES

bull Lupus y 48 regiones cromosoacutemicas Seis de ellas situadas en 5 cromosomas distintos

bull Polimorfismo en el gen que codifica a la tirosina-fosfatasa PTPN22

bull Alteracioacuten en el gen que regula FCGRIIB

8ABANICO DE CAUSAS

bull Radiaciones UV 40-60 fotosensiblesbull Las radiaciones UV---cambios en el ADN de las ceacutelulas de la

piel que lo convierte en extrantildeobull Disgregacioacuten celular---liberacioacuten de antiacutegenos ---inicia

respuesta inmunitariabull Hidralacina procainamida mononucleosis infecciosa

vacunas dieta rica en grasas saturadas tabaquismo contaminacioacuten estreacutes fiacutesico o psicoloacutegico

9PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR

bull Tasa de APOPTOSIS elevada gt LT y LBbull Sistema de eliminacioacuten deficientebull El materal de las celulas apoptoacutesicas se encuentra

submetilado y por lo tanto NO DEGRADADObull La metilacioacuten deficiente contribuya a la autoinmunidadbull El organismo malinterpreta los fragmentos submetilados

y piensa que son agentes patoacutegenos a eliminar

10Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de ceacutelulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al lograr que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

Papel de la Inmunidad Innata

bull Monocitos-macroacutefagos menos eficaces en la fagocitosis de ceacutelulas apoptosicas

bull Propiedades fagociacuteticas y quimiotacticas reducidas de los PMN disminucioacuten de citosinas IL 12 18

bull Disminucioacuten del numero y funcioacuten (citotoacutexica) de las NKbull Disminucioacuten del efecto del Complemento sobre el

aclaramiento de ceacutelulas apoptoacuteticas por fagocitosis

12Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de celulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al logar que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

DNAsa1IL3ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo

bull ldquoCuando una ceacutelula muere el organismo degrada todos sus componentes y los recicla Tambieacuten el ADN celular para el cual existe una enzima llamada DNAsa 1IL3 que se encarga de digerir este ADN y descomponerlo en pequentildeas partiacuteculas para su posterior reutilizacioacutenrdquo

bull Cuando esta DNAsa1IL3 se encuentra ausente o es incapaz de llevar a afecto su funcioacuten no hay degradacioacuten adecuada de ADN y es vertido a la circulacioacuten provocando una respuesta inmune

Los TLR al reconocer complejos inmunes que contienen DNARNA promueven la inflamacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas del sistema inmune condiconando la produccioacuten de autoanticuerpos (TLR-7 y TLR-9)

Papel del INFLAMOSOMA (citocinas pro-inmflamatporias como IL-1β IL-18 e IFN-tipo 1

El INTERFERON tipo 1 se involucra por Promueve maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas Presentacioacuten de auto-antiacutegenos por ceacutelulas presentadoras que no llevan a cabo supresioacuten por ceacutelulas T reguladoras y la induccioacuten de la diferenciacioacuten de ceacutelulas plasmaacuteticas

15bull Los anticuerpos patoacutegenos (IgG) pueden causar dantildeos por 2 mecanismos

1Hipersensibilidad tipo II2Hipersensibilidad tipo IIIbull De manera normal los complejos inmunes son

eliminados de la circulacioacuten fijaacutendose al receptor Fc de los PMN en el hiacutegado y bazo En el LES el exceso de IC no puede ser eliminado ademaacutes de existir anormalidades en los receptores de los PMN

bull Activacioacuten policlonal de ceacutelulas B Ac de reactividad cruzada perdida de tolerancia de ceacutelulas T ceacutelulas T cooperadoras anormales

PIELARTICULACIONES Sisteacutemica dolorosa y no deformanteRINtildeON Glomerulonefritis o glomerulitisSEROSAS Pleuritis pericarditis o peritonitisSANGRE Anemia hemioliacutetica trombocitopenia leucopeniaSNC Crisis convulsivas psicosis o mononeuritisINMUNOLOGICO ANA Anti DNA complemento hemoliacutetico etc

17Los 7 sistemas afectados

Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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2Definicioacuten

bull Enfermedad croacutenica multisisteacutemica caracterizada por inflamacioacuten y dantildeo a tejidos producido por autoanticuerpos y depoacutesito de complejos inmunes

bull ldquoLupusrdquo hace 700 antildeosbull 1800 Kaposi 1900 1948 Hargraves

3

Relacioacuten femenino masculino es de 91Edad promedio de inicio 30 antildeosPrevalencia de 146 a 508 casos por 100000 habitantesMujer negra 1 caso por cada 250Mujer blanca 1 caso por cada 100018 a 46 nuevos casos por 100000 habit X antildeo

4

6Geneacutetica

bull Gemelos monocigotos Am J Med 197559533bull Familiar 15 a 20 J Rheumatol 198714913bull HLA DR2 DR3 NEngl J Med 1978299515bull Alelos C4A (null allele) Arthritis Rheum

199033985bull Incremento en nefritis luacutepica en pacientes con

DR2 DQw1 DQbeta1-AZH Arthritis Reum 1990331542

bull RATONES PROPENSOS gt 30 regiones cromosoacutemicas asociadas con o resistencia al LES

bull Lupus y 48 regiones cromosoacutemicas Seis de ellas situadas en 5 cromosomas distintos

bull Polimorfismo en el gen que codifica a la tirosina-fosfatasa PTPN22

bull Alteracioacuten en el gen que regula FCGRIIB

8ABANICO DE CAUSAS

bull Radiaciones UV 40-60 fotosensiblesbull Las radiaciones UV---cambios en el ADN de las ceacutelulas de la

piel que lo convierte en extrantildeobull Disgregacioacuten celular---liberacioacuten de antiacutegenos ---inicia

respuesta inmunitariabull Hidralacina procainamida mononucleosis infecciosa

vacunas dieta rica en grasas saturadas tabaquismo contaminacioacuten estreacutes fiacutesico o psicoloacutegico

9PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR

bull Tasa de APOPTOSIS elevada gt LT y LBbull Sistema de eliminacioacuten deficientebull El materal de las celulas apoptoacutesicas se encuentra

submetilado y por lo tanto NO DEGRADADObull La metilacioacuten deficiente contribuya a la autoinmunidadbull El organismo malinterpreta los fragmentos submetilados

y piensa que son agentes patoacutegenos a eliminar

10Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de ceacutelulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al lograr que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

Papel de la Inmunidad Innata

bull Monocitos-macroacutefagos menos eficaces en la fagocitosis de ceacutelulas apoptosicas

bull Propiedades fagociacuteticas y quimiotacticas reducidas de los PMN disminucioacuten de citosinas IL 12 18

bull Disminucioacuten del numero y funcioacuten (citotoacutexica) de las NKbull Disminucioacuten del efecto del Complemento sobre el

aclaramiento de ceacutelulas apoptoacuteticas por fagocitosis

12Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de celulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al logar que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

DNAsa1IL3ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo

bull ldquoCuando una ceacutelula muere el organismo degrada todos sus componentes y los recicla Tambieacuten el ADN celular para el cual existe una enzima llamada DNAsa 1IL3 que se encarga de digerir este ADN y descomponerlo en pequentildeas partiacuteculas para su posterior reutilizacioacutenrdquo

bull Cuando esta DNAsa1IL3 se encuentra ausente o es incapaz de llevar a afecto su funcioacuten no hay degradacioacuten adecuada de ADN y es vertido a la circulacioacuten provocando una respuesta inmune

Los TLR al reconocer complejos inmunes que contienen DNARNA promueven la inflamacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas del sistema inmune condiconando la produccioacuten de autoanticuerpos (TLR-7 y TLR-9)

Papel del INFLAMOSOMA (citocinas pro-inmflamatporias como IL-1β IL-18 e IFN-tipo 1

El INTERFERON tipo 1 se involucra por Promueve maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas Presentacioacuten de auto-antiacutegenos por ceacutelulas presentadoras que no llevan a cabo supresioacuten por ceacutelulas T reguladoras y la induccioacuten de la diferenciacioacuten de ceacutelulas plasmaacuteticas

15bull Los anticuerpos patoacutegenos (IgG) pueden causar dantildeos por 2 mecanismos

1Hipersensibilidad tipo II2Hipersensibilidad tipo IIIbull De manera normal los complejos inmunes son

eliminados de la circulacioacuten fijaacutendose al receptor Fc de los PMN en el hiacutegado y bazo En el LES el exceso de IC no puede ser eliminado ademaacutes de existir anormalidades en los receptores de los PMN

bull Activacioacuten policlonal de ceacutelulas B Ac de reactividad cruzada perdida de tolerancia de ceacutelulas T ceacutelulas T cooperadoras anormales

PIELARTICULACIONES Sisteacutemica dolorosa y no deformanteRINtildeON Glomerulonefritis o glomerulitisSEROSAS Pleuritis pericarditis o peritonitisSANGRE Anemia hemioliacutetica trombocitopenia leucopeniaSNC Crisis convulsivas psicosis o mononeuritisINMUNOLOGICO ANA Anti DNA complemento hemoliacutetico etc

17Los 7 sistemas afectados

Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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3

Relacioacuten femenino masculino es de 91Edad promedio de inicio 30 antildeosPrevalencia de 146 a 508 casos por 100000 habitantesMujer negra 1 caso por cada 250Mujer blanca 1 caso por cada 100018 a 46 nuevos casos por 100000 habit X antildeo

4

6Geneacutetica

bull Gemelos monocigotos Am J Med 197559533bull Familiar 15 a 20 J Rheumatol 198714913bull HLA DR2 DR3 NEngl J Med 1978299515bull Alelos C4A (null allele) Arthritis Rheum

199033985bull Incremento en nefritis luacutepica en pacientes con

DR2 DQw1 DQbeta1-AZH Arthritis Reum 1990331542

bull RATONES PROPENSOS gt 30 regiones cromosoacutemicas asociadas con o resistencia al LES

bull Lupus y 48 regiones cromosoacutemicas Seis de ellas situadas en 5 cromosomas distintos

bull Polimorfismo en el gen que codifica a la tirosina-fosfatasa PTPN22

bull Alteracioacuten en el gen que regula FCGRIIB

8ABANICO DE CAUSAS

bull Radiaciones UV 40-60 fotosensiblesbull Las radiaciones UV---cambios en el ADN de las ceacutelulas de la

piel que lo convierte en extrantildeobull Disgregacioacuten celular---liberacioacuten de antiacutegenos ---inicia

respuesta inmunitariabull Hidralacina procainamida mononucleosis infecciosa

vacunas dieta rica en grasas saturadas tabaquismo contaminacioacuten estreacutes fiacutesico o psicoloacutegico

9PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR

bull Tasa de APOPTOSIS elevada gt LT y LBbull Sistema de eliminacioacuten deficientebull El materal de las celulas apoptoacutesicas se encuentra

submetilado y por lo tanto NO DEGRADADObull La metilacioacuten deficiente contribuya a la autoinmunidadbull El organismo malinterpreta los fragmentos submetilados

y piensa que son agentes patoacutegenos a eliminar

10Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de ceacutelulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al lograr que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

Papel de la Inmunidad Innata

bull Monocitos-macroacutefagos menos eficaces en la fagocitosis de ceacutelulas apoptosicas

bull Propiedades fagociacuteticas y quimiotacticas reducidas de los PMN disminucioacuten de citosinas IL 12 18

bull Disminucioacuten del numero y funcioacuten (citotoacutexica) de las NKbull Disminucioacuten del efecto del Complemento sobre el

aclaramiento de ceacutelulas apoptoacuteticas por fagocitosis

12Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de celulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al logar que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

DNAsa1IL3ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo

bull ldquoCuando una ceacutelula muere el organismo degrada todos sus componentes y los recicla Tambieacuten el ADN celular para el cual existe una enzima llamada DNAsa 1IL3 que se encarga de digerir este ADN y descomponerlo en pequentildeas partiacuteculas para su posterior reutilizacioacutenrdquo

bull Cuando esta DNAsa1IL3 se encuentra ausente o es incapaz de llevar a afecto su funcioacuten no hay degradacioacuten adecuada de ADN y es vertido a la circulacioacuten provocando una respuesta inmune

Los TLR al reconocer complejos inmunes que contienen DNARNA promueven la inflamacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas del sistema inmune condiconando la produccioacuten de autoanticuerpos (TLR-7 y TLR-9)

Papel del INFLAMOSOMA (citocinas pro-inmflamatporias como IL-1β IL-18 e IFN-tipo 1

El INTERFERON tipo 1 se involucra por Promueve maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas Presentacioacuten de auto-antiacutegenos por ceacutelulas presentadoras que no llevan a cabo supresioacuten por ceacutelulas T reguladoras y la induccioacuten de la diferenciacioacuten de ceacutelulas plasmaacuteticas

15bull Los anticuerpos patoacutegenos (IgG) pueden causar dantildeos por 2 mecanismos

1Hipersensibilidad tipo II2Hipersensibilidad tipo IIIbull De manera normal los complejos inmunes son

eliminados de la circulacioacuten fijaacutendose al receptor Fc de los PMN en el hiacutegado y bazo En el LES el exceso de IC no puede ser eliminado ademaacutes de existir anormalidades en los receptores de los PMN

bull Activacioacuten policlonal de ceacutelulas B Ac de reactividad cruzada perdida de tolerancia de ceacutelulas T ceacutelulas T cooperadoras anormales

PIELARTICULACIONES Sisteacutemica dolorosa y no deformanteRINtildeON Glomerulonefritis o glomerulitisSEROSAS Pleuritis pericarditis o peritonitisSANGRE Anemia hemioliacutetica trombocitopenia leucopeniaSNC Crisis convulsivas psicosis o mononeuritisINMUNOLOGICO ANA Anti DNA complemento hemoliacutetico etc

17Los 7 sistemas afectados

Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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6Geneacutetica

bull Gemelos monocigotos Am J Med 197559533bull Familiar 15 a 20 J Rheumatol 198714913bull HLA DR2 DR3 NEngl J Med 1978299515bull Alelos C4A (null allele) Arthritis Rheum

199033985bull Incremento en nefritis luacutepica en pacientes con

DR2 DQw1 DQbeta1-AZH Arthritis Reum 1990331542

bull RATONES PROPENSOS gt 30 regiones cromosoacutemicas asociadas con o resistencia al LES

bull Lupus y 48 regiones cromosoacutemicas Seis de ellas situadas en 5 cromosomas distintos

bull Polimorfismo en el gen que codifica a la tirosina-fosfatasa PTPN22

bull Alteracioacuten en el gen que regula FCGRIIB

8ABANICO DE CAUSAS

bull Radiaciones UV 40-60 fotosensiblesbull Las radiaciones UV---cambios en el ADN de las ceacutelulas de la

piel que lo convierte en extrantildeobull Disgregacioacuten celular---liberacioacuten de antiacutegenos ---inicia

respuesta inmunitariabull Hidralacina procainamida mononucleosis infecciosa

vacunas dieta rica en grasas saturadas tabaquismo contaminacioacuten estreacutes fiacutesico o psicoloacutegico

9PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR

bull Tasa de APOPTOSIS elevada gt LT y LBbull Sistema de eliminacioacuten deficientebull El materal de las celulas apoptoacutesicas se encuentra

submetilado y por lo tanto NO DEGRADADObull La metilacioacuten deficiente contribuya a la autoinmunidadbull El organismo malinterpreta los fragmentos submetilados

y piensa que son agentes patoacutegenos a eliminar

10Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de ceacutelulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al lograr que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

Papel de la Inmunidad Innata

bull Monocitos-macroacutefagos menos eficaces en la fagocitosis de ceacutelulas apoptosicas

bull Propiedades fagociacuteticas y quimiotacticas reducidas de los PMN disminucioacuten de citosinas IL 12 18

bull Disminucioacuten del numero y funcioacuten (citotoacutexica) de las NKbull Disminucioacuten del efecto del Complemento sobre el

aclaramiento de ceacutelulas apoptoacuteticas por fagocitosis

12Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de celulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al logar que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

DNAsa1IL3ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo

bull ldquoCuando una ceacutelula muere el organismo degrada todos sus componentes y los recicla Tambieacuten el ADN celular para el cual existe una enzima llamada DNAsa 1IL3 que se encarga de digerir este ADN y descomponerlo en pequentildeas partiacuteculas para su posterior reutilizacioacutenrdquo

bull Cuando esta DNAsa1IL3 se encuentra ausente o es incapaz de llevar a afecto su funcioacuten no hay degradacioacuten adecuada de ADN y es vertido a la circulacioacuten provocando una respuesta inmune

Los TLR al reconocer complejos inmunes que contienen DNARNA promueven la inflamacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas del sistema inmune condiconando la produccioacuten de autoanticuerpos (TLR-7 y TLR-9)

Papel del INFLAMOSOMA (citocinas pro-inmflamatporias como IL-1β IL-18 e IFN-tipo 1

El INTERFERON tipo 1 se involucra por Promueve maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas Presentacioacuten de auto-antiacutegenos por ceacutelulas presentadoras que no llevan a cabo supresioacuten por ceacutelulas T reguladoras y la induccioacuten de la diferenciacioacuten de ceacutelulas plasmaacuteticas

15bull Los anticuerpos patoacutegenos (IgG) pueden causar dantildeos por 2 mecanismos

1Hipersensibilidad tipo II2Hipersensibilidad tipo IIIbull De manera normal los complejos inmunes son

eliminados de la circulacioacuten fijaacutendose al receptor Fc de los PMN en el hiacutegado y bazo En el LES el exceso de IC no puede ser eliminado ademaacutes de existir anormalidades en los receptores de los PMN

bull Activacioacuten policlonal de ceacutelulas B Ac de reactividad cruzada perdida de tolerancia de ceacutelulas T ceacutelulas T cooperadoras anormales

PIELARTICULACIONES Sisteacutemica dolorosa y no deformanteRINtildeON Glomerulonefritis o glomerulitisSEROSAS Pleuritis pericarditis o peritonitisSANGRE Anemia hemioliacutetica trombocitopenia leucopeniaSNC Crisis convulsivas psicosis o mononeuritisINMUNOLOGICO ANA Anti DNA complemento hemoliacutetico etc

17Los 7 sistemas afectados

Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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6Geneacutetica

bull Gemelos monocigotos Am J Med 197559533bull Familiar 15 a 20 J Rheumatol 198714913bull HLA DR2 DR3 NEngl J Med 1978299515bull Alelos C4A (null allele) Arthritis Rheum

199033985bull Incremento en nefritis luacutepica en pacientes con

DR2 DQw1 DQbeta1-AZH Arthritis Reum 1990331542

bull RATONES PROPENSOS gt 30 regiones cromosoacutemicas asociadas con o resistencia al LES

bull Lupus y 48 regiones cromosoacutemicas Seis de ellas situadas en 5 cromosomas distintos

bull Polimorfismo en el gen que codifica a la tirosina-fosfatasa PTPN22

bull Alteracioacuten en el gen que regula FCGRIIB

8ABANICO DE CAUSAS

bull Radiaciones UV 40-60 fotosensiblesbull Las radiaciones UV---cambios en el ADN de las ceacutelulas de la

piel que lo convierte en extrantildeobull Disgregacioacuten celular---liberacioacuten de antiacutegenos ---inicia

respuesta inmunitariabull Hidralacina procainamida mononucleosis infecciosa

vacunas dieta rica en grasas saturadas tabaquismo contaminacioacuten estreacutes fiacutesico o psicoloacutegico

9PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR

bull Tasa de APOPTOSIS elevada gt LT y LBbull Sistema de eliminacioacuten deficientebull El materal de las celulas apoptoacutesicas se encuentra

submetilado y por lo tanto NO DEGRADADObull La metilacioacuten deficiente contribuya a la autoinmunidadbull El organismo malinterpreta los fragmentos submetilados

y piensa que son agentes patoacutegenos a eliminar

10Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de ceacutelulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al lograr que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

Papel de la Inmunidad Innata

bull Monocitos-macroacutefagos menos eficaces en la fagocitosis de ceacutelulas apoptosicas

bull Propiedades fagociacuteticas y quimiotacticas reducidas de los PMN disminucioacuten de citosinas IL 12 18

bull Disminucioacuten del numero y funcioacuten (citotoacutexica) de las NKbull Disminucioacuten del efecto del Complemento sobre el

aclaramiento de ceacutelulas apoptoacuteticas por fagocitosis

12Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de celulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al logar que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

DNAsa1IL3ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo

bull ldquoCuando una ceacutelula muere el organismo degrada todos sus componentes y los recicla Tambieacuten el ADN celular para el cual existe una enzima llamada DNAsa 1IL3 que se encarga de digerir este ADN y descomponerlo en pequentildeas partiacuteculas para su posterior reutilizacioacutenrdquo

bull Cuando esta DNAsa1IL3 se encuentra ausente o es incapaz de llevar a afecto su funcioacuten no hay degradacioacuten adecuada de ADN y es vertido a la circulacioacuten provocando una respuesta inmune

Los TLR al reconocer complejos inmunes que contienen DNARNA promueven la inflamacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas del sistema inmune condiconando la produccioacuten de autoanticuerpos (TLR-7 y TLR-9)

Papel del INFLAMOSOMA (citocinas pro-inmflamatporias como IL-1β IL-18 e IFN-tipo 1

El INTERFERON tipo 1 se involucra por Promueve maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas Presentacioacuten de auto-antiacutegenos por ceacutelulas presentadoras que no llevan a cabo supresioacuten por ceacutelulas T reguladoras y la induccioacuten de la diferenciacioacuten de ceacutelulas plasmaacuteticas

15bull Los anticuerpos patoacutegenos (IgG) pueden causar dantildeos por 2 mecanismos

1Hipersensibilidad tipo II2Hipersensibilidad tipo IIIbull De manera normal los complejos inmunes son

eliminados de la circulacioacuten fijaacutendose al receptor Fc de los PMN en el hiacutegado y bazo En el LES el exceso de IC no puede ser eliminado ademaacutes de existir anormalidades en los receptores de los PMN

bull Activacioacuten policlonal de ceacutelulas B Ac de reactividad cruzada perdida de tolerancia de ceacutelulas T ceacutelulas T cooperadoras anormales

PIELARTICULACIONES Sisteacutemica dolorosa y no deformanteRINtildeON Glomerulonefritis o glomerulitisSEROSAS Pleuritis pericarditis o peritonitisSANGRE Anemia hemioliacutetica trombocitopenia leucopeniaSNC Crisis convulsivas psicosis o mononeuritisINMUNOLOGICO ANA Anti DNA complemento hemoliacutetico etc

17Los 7 sistemas afectados

Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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bull RATONES PROPENSOS gt 30 regiones cromosoacutemicas asociadas con o resistencia al LES

bull Lupus y 48 regiones cromosoacutemicas Seis de ellas situadas en 5 cromosomas distintos

bull Polimorfismo en el gen que codifica a la tirosina-fosfatasa PTPN22

bull Alteracioacuten en el gen que regula FCGRIIB

8ABANICO DE CAUSAS

bull Radiaciones UV 40-60 fotosensiblesbull Las radiaciones UV---cambios en el ADN de las ceacutelulas de la

piel que lo convierte en extrantildeobull Disgregacioacuten celular---liberacioacuten de antiacutegenos ---inicia

respuesta inmunitariabull Hidralacina procainamida mononucleosis infecciosa

vacunas dieta rica en grasas saturadas tabaquismo contaminacioacuten estreacutes fiacutesico o psicoloacutegico

9PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR

bull Tasa de APOPTOSIS elevada gt LT y LBbull Sistema de eliminacioacuten deficientebull El materal de las celulas apoptoacutesicas se encuentra

submetilado y por lo tanto NO DEGRADADObull La metilacioacuten deficiente contribuya a la autoinmunidadbull El organismo malinterpreta los fragmentos submetilados

y piensa que son agentes patoacutegenos a eliminar

10Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de ceacutelulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al lograr que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

Papel de la Inmunidad Innata

bull Monocitos-macroacutefagos menos eficaces en la fagocitosis de ceacutelulas apoptosicas

bull Propiedades fagociacuteticas y quimiotacticas reducidas de los PMN disminucioacuten de citosinas IL 12 18

bull Disminucioacuten del numero y funcioacuten (citotoacutexica) de las NKbull Disminucioacuten del efecto del Complemento sobre el

aclaramiento de ceacutelulas apoptoacuteticas por fagocitosis

12Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de celulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al logar que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

DNAsa1IL3ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo

bull ldquoCuando una ceacutelula muere el organismo degrada todos sus componentes y los recicla Tambieacuten el ADN celular para el cual existe una enzima llamada DNAsa 1IL3 que se encarga de digerir este ADN y descomponerlo en pequentildeas partiacuteculas para su posterior reutilizacioacutenrdquo

bull Cuando esta DNAsa1IL3 se encuentra ausente o es incapaz de llevar a afecto su funcioacuten no hay degradacioacuten adecuada de ADN y es vertido a la circulacioacuten provocando una respuesta inmune

Los TLR al reconocer complejos inmunes que contienen DNARNA promueven la inflamacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas del sistema inmune condiconando la produccioacuten de autoanticuerpos (TLR-7 y TLR-9)

Papel del INFLAMOSOMA (citocinas pro-inmflamatporias como IL-1β IL-18 e IFN-tipo 1

El INTERFERON tipo 1 se involucra por Promueve maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas Presentacioacuten de auto-antiacutegenos por ceacutelulas presentadoras que no llevan a cabo supresioacuten por ceacutelulas T reguladoras y la induccioacuten de la diferenciacioacuten de ceacutelulas plasmaacuteticas

15bull Los anticuerpos patoacutegenos (IgG) pueden causar dantildeos por 2 mecanismos

1Hipersensibilidad tipo II2Hipersensibilidad tipo IIIbull De manera normal los complejos inmunes son

eliminados de la circulacioacuten fijaacutendose al receptor Fc de los PMN en el hiacutegado y bazo En el LES el exceso de IC no puede ser eliminado ademaacutes de existir anormalidades en los receptores de los PMN

bull Activacioacuten policlonal de ceacutelulas B Ac de reactividad cruzada perdida de tolerancia de ceacutelulas T ceacutelulas T cooperadoras anormales

PIELARTICULACIONES Sisteacutemica dolorosa y no deformanteRINtildeON Glomerulonefritis o glomerulitisSEROSAS Pleuritis pericarditis o peritonitisSANGRE Anemia hemioliacutetica trombocitopenia leucopeniaSNC Crisis convulsivas psicosis o mononeuritisINMUNOLOGICO ANA Anti DNA complemento hemoliacutetico etc

17Los 7 sistemas afectados

Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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8ABANICO DE CAUSAS

bull Radiaciones UV 40-60 fotosensiblesbull Las radiaciones UV---cambios en el ADN de las ceacutelulas de la

piel que lo convierte en extrantildeobull Disgregacioacuten celular---liberacioacuten de antiacutegenos ---inicia

respuesta inmunitariabull Hidralacina procainamida mononucleosis infecciosa

vacunas dieta rica en grasas saturadas tabaquismo contaminacioacuten estreacutes fiacutesico o psicoloacutegico

9PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR

bull Tasa de APOPTOSIS elevada gt LT y LBbull Sistema de eliminacioacuten deficientebull El materal de las celulas apoptoacutesicas se encuentra

submetilado y por lo tanto NO DEGRADADObull La metilacioacuten deficiente contribuya a la autoinmunidadbull El organismo malinterpreta los fragmentos submetilados

y piensa que son agentes patoacutegenos a eliminar

10Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de ceacutelulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al lograr que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

Papel de la Inmunidad Innata

bull Monocitos-macroacutefagos menos eficaces en la fagocitosis de ceacutelulas apoptosicas

bull Propiedades fagociacuteticas y quimiotacticas reducidas de los PMN disminucioacuten de citosinas IL 12 18

bull Disminucioacuten del numero y funcioacuten (citotoacutexica) de las NKbull Disminucioacuten del efecto del Complemento sobre el

aclaramiento de ceacutelulas apoptoacuteticas por fagocitosis

12Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de celulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al logar que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

DNAsa1IL3ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo

bull ldquoCuando una ceacutelula muere el organismo degrada todos sus componentes y los recicla Tambieacuten el ADN celular para el cual existe una enzima llamada DNAsa 1IL3 que se encarga de digerir este ADN y descomponerlo en pequentildeas partiacuteculas para su posterior reutilizacioacutenrdquo

bull Cuando esta DNAsa1IL3 se encuentra ausente o es incapaz de llevar a afecto su funcioacuten no hay degradacioacuten adecuada de ADN y es vertido a la circulacioacuten provocando una respuesta inmune

Los TLR al reconocer complejos inmunes que contienen DNARNA promueven la inflamacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas del sistema inmune condiconando la produccioacuten de autoanticuerpos (TLR-7 y TLR-9)

Papel del INFLAMOSOMA (citocinas pro-inmflamatporias como IL-1β IL-18 e IFN-tipo 1

El INTERFERON tipo 1 se involucra por Promueve maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas Presentacioacuten de auto-antiacutegenos por ceacutelulas presentadoras que no llevan a cabo supresioacuten por ceacutelulas T reguladoras y la induccioacuten de la diferenciacioacuten de ceacutelulas plasmaacuteticas

15bull Los anticuerpos patoacutegenos (IgG) pueden causar dantildeos por 2 mecanismos

1Hipersensibilidad tipo II2Hipersensibilidad tipo IIIbull De manera normal los complejos inmunes son

eliminados de la circulacioacuten fijaacutendose al receptor Fc de los PMN en el hiacutegado y bazo En el LES el exceso de IC no puede ser eliminado ademaacutes de existir anormalidades en los receptores de los PMN

bull Activacioacuten policlonal de ceacutelulas B Ac de reactividad cruzada perdida de tolerancia de ceacutelulas T ceacutelulas T cooperadoras anormales

PIELARTICULACIONES Sisteacutemica dolorosa y no deformanteRINtildeON Glomerulonefritis o glomerulitisSEROSAS Pleuritis pericarditis o peritonitisSANGRE Anemia hemioliacutetica trombocitopenia leucopeniaSNC Crisis convulsivas psicosis o mononeuritisINMUNOLOGICO ANA Anti DNA complemento hemoliacutetico etc

17Los 7 sistemas afectados

Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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9PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR

bull Tasa de APOPTOSIS elevada gt LT y LBbull Sistema de eliminacioacuten deficientebull El materal de las celulas apoptoacutesicas se encuentra

submetilado y por lo tanto NO DEGRADADObull La metilacioacuten deficiente contribuya a la autoinmunidadbull El organismo malinterpreta los fragmentos submetilados

y piensa que son agentes patoacutegenos a eliminar

10Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de ceacutelulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al lograr que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

Papel de la Inmunidad Innata

bull Monocitos-macroacutefagos menos eficaces en la fagocitosis de ceacutelulas apoptosicas

bull Propiedades fagociacuteticas y quimiotacticas reducidas de los PMN disminucioacuten de citosinas IL 12 18

bull Disminucioacuten del numero y funcioacuten (citotoacutexica) de las NKbull Disminucioacuten del efecto del Complemento sobre el

aclaramiento de ceacutelulas apoptoacuteticas por fagocitosis

12Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de celulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al logar que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

DNAsa1IL3ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo

bull ldquoCuando una ceacutelula muere el organismo degrada todos sus componentes y los recicla Tambieacuten el ADN celular para el cual existe una enzima llamada DNAsa 1IL3 que se encarga de digerir este ADN y descomponerlo en pequentildeas partiacuteculas para su posterior reutilizacioacutenrdquo

bull Cuando esta DNAsa1IL3 se encuentra ausente o es incapaz de llevar a afecto su funcioacuten no hay degradacioacuten adecuada de ADN y es vertido a la circulacioacuten provocando una respuesta inmune

Los TLR al reconocer complejos inmunes que contienen DNARNA promueven la inflamacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas del sistema inmune condiconando la produccioacuten de autoanticuerpos (TLR-7 y TLR-9)

Papel del INFLAMOSOMA (citocinas pro-inmflamatporias como IL-1β IL-18 e IFN-tipo 1

El INTERFERON tipo 1 se involucra por Promueve maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas Presentacioacuten de auto-antiacutegenos por ceacutelulas presentadoras que no llevan a cabo supresioacuten por ceacutelulas T reguladoras y la induccioacuten de la diferenciacioacuten de ceacutelulas plasmaacuteticas

15bull Los anticuerpos patoacutegenos (IgG) pueden causar dantildeos por 2 mecanismos

1Hipersensibilidad tipo II2Hipersensibilidad tipo IIIbull De manera normal los complejos inmunes son

eliminados de la circulacioacuten fijaacutendose al receptor Fc de los PMN en el hiacutegado y bazo En el LES el exceso de IC no puede ser eliminado ademaacutes de existir anormalidades en los receptores de los PMN

bull Activacioacuten policlonal de ceacutelulas B Ac de reactividad cruzada perdida de tolerancia de ceacutelulas T ceacutelulas T cooperadoras anormales

PIELARTICULACIONES Sisteacutemica dolorosa y no deformanteRINtildeON Glomerulonefritis o glomerulitisSEROSAS Pleuritis pericarditis o peritonitisSANGRE Anemia hemioliacutetica trombocitopenia leucopeniaSNC Crisis convulsivas psicosis o mononeuritisINMUNOLOGICO ANA Anti DNA complemento hemoliacutetico etc

17Los 7 sistemas afectados

Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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10Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de ceacutelulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al lograr que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

Papel de la Inmunidad Innata

bull Monocitos-macroacutefagos menos eficaces en la fagocitosis de ceacutelulas apoptosicas

bull Propiedades fagociacuteticas y quimiotacticas reducidas de los PMN disminucioacuten de citosinas IL 12 18

bull Disminucioacuten del numero y funcioacuten (citotoacutexica) de las NKbull Disminucioacuten del efecto del Complemento sobre el

aclaramiento de ceacutelulas apoptoacuteticas por fagocitosis

12Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de celulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al logar que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

DNAsa1IL3ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo

bull ldquoCuando una ceacutelula muere el organismo degrada todos sus componentes y los recicla Tambieacuten el ADN celular para el cual existe una enzima llamada DNAsa 1IL3 que se encarga de digerir este ADN y descomponerlo en pequentildeas partiacuteculas para su posterior reutilizacioacutenrdquo

bull Cuando esta DNAsa1IL3 se encuentra ausente o es incapaz de llevar a afecto su funcioacuten no hay degradacioacuten adecuada de ADN y es vertido a la circulacioacuten provocando una respuesta inmune

Los TLR al reconocer complejos inmunes que contienen DNARNA promueven la inflamacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas del sistema inmune condiconando la produccioacuten de autoanticuerpos (TLR-7 y TLR-9)

Papel del INFLAMOSOMA (citocinas pro-inmflamatporias como IL-1β IL-18 e IFN-tipo 1

El INTERFERON tipo 1 se involucra por Promueve maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas Presentacioacuten de auto-antiacutegenos por ceacutelulas presentadoras que no llevan a cabo supresioacuten por ceacutelulas T reguladoras y la induccioacuten de la diferenciacioacuten de ceacutelulas plasmaacuteticas

15bull Los anticuerpos patoacutegenos (IgG) pueden causar dantildeos por 2 mecanismos

1Hipersensibilidad tipo II2Hipersensibilidad tipo IIIbull De manera normal los complejos inmunes son

eliminados de la circulacioacuten fijaacutendose al receptor Fc de los PMN en el hiacutegado y bazo En el LES el exceso de IC no puede ser eliminado ademaacutes de existir anormalidades en los receptores de los PMN

bull Activacioacuten policlonal de ceacutelulas B Ac de reactividad cruzada perdida de tolerancia de ceacutelulas T ceacutelulas T cooperadoras anormales

PIELARTICULACIONES Sisteacutemica dolorosa y no deformanteRINtildeON Glomerulonefritis o glomerulitisSEROSAS Pleuritis pericarditis o peritonitisSANGRE Anemia hemioliacutetica trombocitopenia leucopeniaSNC Crisis convulsivas psicosis o mononeuritisINMUNOLOGICO ANA Anti DNA complemento hemoliacutetico etc

17Los 7 sistemas afectados

Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Papel de la Inmunidad Innata

bull Monocitos-macroacutefagos menos eficaces en la fagocitosis de ceacutelulas apoptosicas

bull Propiedades fagociacuteticas y quimiotacticas reducidas de los PMN disminucioacuten de citosinas IL 12 18

bull Disminucioacuten del numero y funcioacuten (citotoacutexica) de las NKbull Disminucioacuten del efecto del Complemento sobre el

aclaramiento de ceacutelulas apoptoacuteticas por fagocitosis

12Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de celulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al logar que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

DNAsa1IL3ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo

bull ldquoCuando una ceacutelula muere el organismo degrada todos sus componentes y los recicla Tambieacuten el ADN celular para el cual existe una enzima llamada DNAsa 1IL3 que se encarga de digerir este ADN y descomponerlo en pequentildeas partiacuteculas para su posterior reutilizacioacutenrdquo

bull Cuando esta DNAsa1IL3 se encuentra ausente o es incapaz de llevar a afecto su funcioacuten no hay degradacioacuten adecuada de ADN y es vertido a la circulacioacuten provocando una respuesta inmune

Los TLR al reconocer complejos inmunes que contienen DNARNA promueven la inflamacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas del sistema inmune condiconando la produccioacuten de autoanticuerpos (TLR-7 y TLR-9)

Papel del INFLAMOSOMA (citocinas pro-inmflamatporias como IL-1β IL-18 e IFN-tipo 1

El INTERFERON tipo 1 se involucra por Promueve maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas Presentacioacuten de auto-antiacutegenos por ceacutelulas presentadoras que no llevan a cabo supresioacuten por ceacutelulas T reguladoras y la induccioacuten de la diferenciacioacuten de ceacutelulas plasmaacuteticas

15bull Los anticuerpos patoacutegenos (IgG) pueden causar dantildeos por 2 mecanismos

1Hipersensibilidad tipo II2Hipersensibilidad tipo IIIbull De manera normal los complejos inmunes son

eliminados de la circulacioacuten fijaacutendose al receptor Fc de los PMN en el hiacutegado y bazo En el LES el exceso de IC no puede ser eliminado ademaacutes de existir anormalidades en los receptores de los PMN

bull Activacioacuten policlonal de ceacutelulas B Ac de reactividad cruzada perdida de tolerancia de ceacutelulas T ceacutelulas T cooperadoras anormales

PIELARTICULACIONES Sisteacutemica dolorosa y no deformanteRINtildeON Glomerulonefritis o glomerulitisSEROSAS Pleuritis pericarditis o peritonitisSANGRE Anemia hemioliacutetica trombocitopenia leucopeniaSNC Crisis convulsivas psicosis o mononeuritisINMUNOLOGICO ANA Anti DNA complemento hemoliacutetico etc

17Los 7 sistemas afectados

Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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12Desplome del sistema de sentildeales

bull Desequilibrio de la sentildealizacioacuten de LBbull Las moleacuteculas sentildealizadoras Lyn CD45 y SHP-1 estaacuten

presentes en cantidades anoacutemalasbull Alteraciones en la sentildealizacioacuten de celulas coadyuvantes

como los LT ----fabricacioacuten de autoanticuerpos de forma indirecta al logar que las ceacutelulas T estimulen por error a las ceacutelulas B autorreactivas

DNAsa1IL3ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo

bull ldquoCuando una ceacutelula muere el organismo degrada todos sus componentes y los recicla Tambieacuten el ADN celular para el cual existe una enzima llamada DNAsa 1IL3 que se encarga de digerir este ADN y descomponerlo en pequentildeas partiacuteculas para su posterior reutilizacioacutenrdquo

bull Cuando esta DNAsa1IL3 se encuentra ausente o es incapaz de llevar a afecto su funcioacuten no hay degradacioacuten adecuada de ADN y es vertido a la circulacioacuten provocando una respuesta inmune

Los TLR al reconocer complejos inmunes que contienen DNARNA promueven la inflamacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas del sistema inmune condiconando la produccioacuten de autoanticuerpos (TLR-7 y TLR-9)

Papel del INFLAMOSOMA (citocinas pro-inmflamatporias como IL-1β IL-18 e IFN-tipo 1

El INTERFERON tipo 1 se involucra por Promueve maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas Presentacioacuten de auto-antiacutegenos por ceacutelulas presentadoras que no llevan a cabo supresioacuten por ceacutelulas T reguladoras y la induccioacuten de la diferenciacioacuten de ceacutelulas plasmaacuteticas

15bull Los anticuerpos patoacutegenos (IgG) pueden causar dantildeos por 2 mecanismos

1Hipersensibilidad tipo II2Hipersensibilidad tipo IIIbull De manera normal los complejos inmunes son

eliminados de la circulacioacuten fijaacutendose al receptor Fc de los PMN en el hiacutegado y bazo En el LES el exceso de IC no puede ser eliminado ademaacutes de existir anormalidades en los receptores de los PMN

bull Activacioacuten policlonal de ceacutelulas B Ac de reactividad cruzada perdida de tolerancia de ceacutelulas T ceacutelulas T cooperadoras anormales

PIELARTICULACIONES Sisteacutemica dolorosa y no deformanteRINtildeON Glomerulonefritis o glomerulitisSEROSAS Pleuritis pericarditis o peritonitisSANGRE Anemia hemioliacutetica trombocitopenia leucopeniaSNC Crisis convulsivas psicosis o mononeuritisINMUNOLOGICO ANA Anti DNA complemento hemoliacutetico etc

17Los 7 sistemas afectados

Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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DNAsa1IL3ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo

bull ldquoCuando una ceacutelula muere el organismo degrada todos sus componentes y los recicla Tambieacuten el ADN celular para el cual existe una enzima llamada DNAsa 1IL3 que se encarga de digerir este ADN y descomponerlo en pequentildeas partiacuteculas para su posterior reutilizacioacutenrdquo

bull Cuando esta DNAsa1IL3 se encuentra ausente o es incapaz de llevar a afecto su funcioacuten no hay degradacioacuten adecuada de ADN y es vertido a la circulacioacuten provocando una respuesta inmune

Los TLR al reconocer complejos inmunes que contienen DNARNA promueven la inflamacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas del sistema inmune condiconando la produccioacuten de autoanticuerpos (TLR-7 y TLR-9)

Papel del INFLAMOSOMA (citocinas pro-inmflamatporias como IL-1β IL-18 e IFN-tipo 1

El INTERFERON tipo 1 se involucra por Promueve maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas Presentacioacuten de auto-antiacutegenos por ceacutelulas presentadoras que no llevan a cabo supresioacuten por ceacutelulas T reguladoras y la induccioacuten de la diferenciacioacuten de ceacutelulas plasmaacuteticas

15bull Los anticuerpos patoacutegenos (IgG) pueden causar dantildeos por 2 mecanismos

1Hipersensibilidad tipo II2Hipersensibilidad tipo IIIbull De manera normal los complejos inmunes son

eliminados de la circulacioacuten fijaacutendose al receptor Fc de los PMN en el hiacutegado y bazo En el LES el exceso de IC no puede ser eliminado ademaacutes de existir anormalidades en los receptores de los PMN

bull Activacioacuten policlonal de ceacutelulas B Ac de reactividad cruzada perdida de tolerancia de ceacutelulas T ceacutelulas T cooperadoras anormales

PIELARTICULACIONES Sisteacutemica dolorosa y no deformanteRINtildeON Glomerulonefritis o glomerulitisSEROSAS Pleuritis pericarditis o peritonitisSANGRE Anemia hemioliacutetica trombocitopenia leucopeniaSNC Crisis convulsivas psicosis o mononeuritisINMUNOLOGICO ANA Anti DNA complemento hemoliacutetico etc

17Los 7 sistemas afectados

Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Los TLR al reconocer complejos inmunes que contienen DNARNA promueven la inflamacioacuten y activacioacuten de las ceacutelulas del sistema inmune condiconando la produccioacuten de autoanticuerpos (TLR-7 y TLR-9)

Papel del INFLAMOSOMA (citocinas pro-inmflamatporias como IL-1β IL-18 e IFN-tipo 1

El INTERFERON tipo 1 se involucra por Promueve maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas Presentacioacuten de auto-antiacutegenos por ceacutelulas presentadoras que no llevan a cabo supresioacuten por ceacutelulas T reguladoras y la induccioacuten de la diferenciacioacuten de ceacutelulas plasmaacuteticas

15bull Los anticuerpos patoacutegenos (IgG) pueden causar dantildeos por 2 mecanismos

1Hipersensibilidad tipo II2Hipersensibilidad tipo IIIbull De manera normal los complejos inmunes son

eliminados de la circulacioacuten fijaacutendose al receptor Fc de los PMN en el hiacutegado y bazo En el LES el exceso de IC no puede ser eliminado ademaacutes de existir anormalidades en los receptores de los PMN

bull Activacioacuten policlonal de ceacutelulas B Ac de reactividad cruzada perdida de tolerancia de ceacutelulas T ceacutelulas T cooperadoras anormales

PIELARTICULACIONES Sisteacutemica dolorosa y no deformanteRINtildeON Glomerulonefritis o glomerulitisSEROSAS Pleuritis pericarditis o peritonitisSANGRE Anemia hemioliacutetica trombocitopenia leucopeniaSNC Crisis convulsivas psicosis o mononeuritisINMUNOLOGICO ANA Anti DNA complemento hemoliacutetico etc

17Los 7 sistemas afectados

Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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15bull Los anticuerpos patoacutegenos (IgG) pueden causar dantildeos por 2 mecanismos

1Hipersensibilidad tipo II2Hipersensibilidad tipo IIIbull De manera normal los complejos inmunes son

eliminados de la circulacioacuten fijaacutendose al receptor Fc de los PMN en el hiacutegado y bazo En el LES el exceso de IC no puede ser eliminado ademaacutes de existir anormalidades en los receptores de los PMN

bull Activacioacuten policlonal de ceacutelulas B Ac de reactividad cruzada perdida de tolerancia de ceacutelulas T ceacutelulas T cooperadoras anormales

PIELARTICULACIONES Sisteacutemica dolorosa y no deformanteRINtildeON Glomerulonefritis o glomerulitisSEROSAS Pleuritis pericarditis o peritonitisSANGRE Anemia hemioliacutetica trombocitopenia leucopeniaSNC Crisis convulsivas psicosis o mononeuritisINMUNOLOGICO ANA Anti DNA complemento hemoliacutetico etc

17Los 7 sistemas afectados

Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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PIELARTICULACIONES Sisteacutemica dolorosa y no deformanteRINtildeON Glomerulonefritis o glomerulitisSEROSAS Pleuritis pericarditis o peritonitisSANGRE Anemia hemioliacutetica trombocitopenia leucopeniaSNC Crisis convulsivas psicosis o mononeuritisINMUNOLOGICO ANA Anti DNA complemento hemoliacutetico etc

17Los 7 sistemas afectados

Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Los hombres presentan habitualmente maacutes serositis y sintomatologiacutea neuroloacutegica que las mujeres y menos artritis los nintildeos maacutes eritema malar y afectacioacuten renal y los pacientes mayores de 50 antildeos menor frecuencia de eritema artritis nefropatiacutea alteraciones neuroloacutegicas alopecia y linfadenopatiacuteas y mayor frecuencia evolutiva de siacutendrome seco

Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes

20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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20Manifestaciones iniciales

Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Manifestaciones Generales

bull Siacutentomas constitucionales bull Linfadenopatiacuteas (maacutes o menos generalizadas) bull Esplenomegalia bull Fiebre siacutentoma relevante que suele acompantildear a

los brotes

Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Cutaacuteneas

Eritema en alas de mariposa

Eritema difusoLesiones discoidesUlceras nasales o

bucalesAlopeciaUrticaria croacutenicaLivedo Pioderma-like

PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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PANICULITIS

Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Manifestaciones musculoesqueleacuteticas

bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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bull Artritis (que en maacutes del 90 de los casos no es erosiva ni deformante) que afecta principalmente las articulaciones

bull Interfalaacutengicas proximales bull Metacarpofalaacutengicas bull Carpos bull Codos bull Rodillas bull Son infrecuentes bull Las deformidades ldquoen cuello de cisnerdquo bull la artropatiacutea de Jaccoud

Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Artropatiacutea de Jaccoud

39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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39Hematologicas

Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Cardiopulmonares

Afeccioacuten pleural la pleuritis y el derrame pleural a menudo con escasa expresividad radioloacutegica son frecuentes en los pacientes con LES y pueden ser la forma de debut de la enfermedad o una complicacioacuten durante los brotes

PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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PERICARDITIS 12 a 20 en necropsias 80ENDOCARDITIS LIBMAN-SACKS 50 necropsiasENF ARTERIAS CORONARIAS 23PLEURESIA 30 a 40NEUMONITIS AGUDA 9HEMORRAGIA PULMONAR AGUDA 2NEUMONITIS ITERSTICIAL CROacuteNICA 10

Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Pulmoacuten encogido (shrinking lung) Neumonitis luacutepica Neumopatiacutea intersticial Hipertensioacuten pulmonar Siacutendrome de distreacutes respiratorio Hemorragia alveolar asociada a veces con

anticuerpos antifosfolipiacutedicos

Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Afeccioacuten pericaacuterdica la pericarditis es la manifestacioacuten cardiaca maacutes frecuente Generalmente cursa con escaso derrame pericaacuterdico aunque en alguna ocasioacuten se puede producir taponamiento cardiacuteaco Valvulopatiacutea generalmente mitral o aoacutertica con o sin endocarditis de LibmanSacks

Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Cardiopatiacutea isqueacutemica la incidencia de infarto de miocardio es variable seguacuten las series aunque en la praacutectica diaria no es una complicacioacuten frecuenteOtros trastornos cardiacuteacos menos habituales miocarditis arritmias insuficiencia cardiaca y muerte suacutebita

Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Digestivas

- Los siacutentomas digestivos maacutes comunes son aftas naacuteuseas diarrea dolor abdominal y malestar inespeciacutefico en ocasiones debidos a los tratamientos instaurados

- La complicacioacuten maacutes grave es la vasculitis intestinal

- Otros cuadros gastrointestinales son la pseudo-obstruccioacuten intestinal y la pancreatitis aguda

49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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49Neuropsiquiaacutetricas

25 a 50 de los pacientes con LESPSICOSISCRISIS CONVULSIVASMIELITIS TRANSVERSAMOVIMIENTOS ANORMALESNEUROPATIacuteA PERIFEacuteRICAAC ANTI ROBOSOMA PAC ANTINEURONALES

INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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INDICES DE ACTIVIDAD Y CRONICIDAD DE LA NEFRITIS LUPICA

Actividad Cronicidad

Lesiones glomerulares

1 Proliferacioacuten2 Necroacutesis 3 Trombos hialinos 4 Exudado leucociacutetico

1 Glomerulo escleroacutetico2 Fibrosis crescente

Lesiones tubulointersticiale

s

1 Infilt Ceacutelulas mononucleares

1 Atrofia tubular2 Fibrosis intersticial

51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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51Dantildeo Renal OMS

Tipo 1 Rinoacuten normal sin cambios al microscopioTipo II GMN Mesangial 10-20 LES IIa y IIIb Normalidad microscopio oacutepticohay depoacutesitos mesangiales difusos en inmunofluorescencia En el Iib hay proliferacioacuten celular mesangial y aumento de la matriz en el microsc oacutepticoTipo III GMN proliferativa focal Proliferacioacuten segmentaria y focal no maacutes del 50 de los glomeacuterulos pequentildeos focos de esclerosis semilunas aisladas glomerulos presentan por IF IgG C3 IgM IgA y C1q

52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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52Dantildeo Renal OMS (2)bull Tipo IV GMN proliferativa difusa 30-60 LES

proliferacioacuten celular con afectacioacuten irregular pero en praacutecticamente todos los glomeacuterulos imaacutegenes en asas de alambre y semilunas Por IF aparecen depoacutesitos tanto mesangiales subendoteliuales e intramembranosos

bull Tipo V GMN membranosa 10-205 LES Depoacutesitos granulares en pared capilar predominando la IgG C3 C1q y menos C4 IgM e IgA por IF En la microscopiacutea depoacutesitos epimembranosos

53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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53Anticuerpos antifosfoliacutepido

Son anticuerpos que reconocen la carga negativa de los fosfolipidosCradiolipinaFosfatidil inositolFosfatidil serina50 en los pacientes con LESSangrado recurrente peacuterdida fetal recurrente trombosis trombocitopeniaSolicitar Anticoagulante luacutepico + ELISA a cardiolipina

Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Oculares

Conjuntivitis Episcleritis Siacutendrome seco Uveiacutetis (menos frecuente) Neuritis oacuteptica (menos frecuente) Cuerpos citoides (exudados

blancos) en el examen del fondo de ojo

Vasculitis retiniana (maacutes grave)

Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Geneacutetica
• Slide 7
• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Episcleritis

Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Vasculitis Retiniana

DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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DIAGNOacuteSTICO

a)Hemograma con foacutermula y VSG b)Bioquiacutemica con funcioacuten renal perfil hepaacutetico

muscular lipiacutedico glucemia y PCR Pruebas de coagulacioacuten baacutesicas

c)Orina elemental con sedimento (hematiacutees leucocitos y cilindros) y cuantificacioacuten del cociente ProteiacutenaCreatinina

d)Anticuerpos FR ANAs (IFI) anti-DNAn anti-Sm anti-Ro (SSA) anti-La (SSB) anti-RNP anticardiolipina

e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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e) Niveles de complemento C3 C4 y CH50f) Test de Coombs si sospecha de hemoacutelisis g) Proteinograma e Inmunoglobulinas h) Intradermoreaccioacuten de Mantoux serologiacutea VHB y VHC previendo vacunaciones y medicacioacuten inmunosupresora posterior i) Rx de toacuterax y ECG

a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y caacutelculo de la presioacuten arterial pulmonar b) Pruebas de funcioacuten respiratoria que incluyan difusioacuten del monoacutexido de carbono si hay sospecha de afeccioacuten pulmonar en caso de alteracioacuten TAC de toacuterax c) Biopsia renal si se sospecha glomerulonefritis luacutepica

Pruebas complementarias para descartar afectacioacuten a oacutergano

d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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d) Biopsia cutaacutenea en caso de lesioacuten dudosa e) Perfil tiroideo TSH basal y niveles de T4 y T3 libres en algunas ocasiones se determinaraacuten anticuerpos antimicrosomales anti-TPO ecografiacutea yo gammagrafiacutea tiroideas

Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Anticuerpos antipeacuteptido ciacuteclico citrulinado (CCP) y radiografiacutea simple de manos en pacientes que presenten artritis simeacutetrica aditiva de pequentildeas articulaciones En los casos de artritis de instauracioacuten 1-2 meses antes o si responde mal al tratamiento o se sospecha AR valorar estudio ultrasonograacutefico yo RMN de manos

g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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g) Anticuerpos AMA anti-LKM anti-muacutesculo liso cuando exista elevacioacuten de enzimas de colestasis yo citolisis ademaacutes de ecografiacutea abdominal estudio de coagulacioacuten En algunas ocasiones se valoraraacute biopsia hepaacutetica h) RMN cerebral y electroencefalograma (ocasionalmente puncioacuten lumbar y estudio de LCR) en pacientes con manifestaciones del sistema nervioso central j) Electroneurograma o electromiograma cuando se sospeche afectacioacuten de sistema nervioso perifeacuterico o muscular j) Determinacioacuten de vitamina D y densitometriacutea oacutesea

INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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INSTRUMENTOS PARA LA EVALUACIOacuteN DEL LES

IacuteNDICES DE ACTIVIDAD

SLEDAI (Systemic Lupus Erythematous Disease Actiivity Indice)ECLAM (Eutopean Cionsensus Lupus Activity Measure)SLAM 7systemic Lupus Activity Measure)BILAG (British Isles Ntildelupus Assessment Group Scale)IacuteNDICES DE DANtildeO

SLICCACR (Systemic Lupus Internationalk Collaborating ClinicsAmerican College os Rheumatology)

TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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TRATAMIENTO

bull El LES carece en la actualidad de un tratamiento etioloacutegico o curativo definitivo por lo que hay una gran variabilidad terapeacuteutica entre los diferentes centros y especialistas

bull Si bien existen diversas escalas que cuantifican la actividad del LES (SLEDAISLEDAI-2k ECLAM LAI SIS SLAM BILAG) en la praacutectica cliacutenica diaria es la valoracioacuten global del meacutedico la que establece la situacioacuten cliacutenica de la enfermedad

Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Cloroquinahidroxicloroquina

bull Desde el punto de vista de la relacioacuten eficaciatoxicidad los antipaluacutedicos (cloroquina y de eleccioacuten la hidroxicloroquina) pueden considerarse faacutermacos de eleccioacuten para la mayoriacutea de los pacientes con LES

bull Claacutesicamente han sido faacutermacos utilizados para tratar manifestaciones menores de la enfermedad como astenia artritis pleuritis y eritema

bull Sin embargo existen datos cliacutenicos y observacionales en su mayoriacutea que confirman un papel central de los antipaluacutedicos en el tratamiento de fondo del LES

Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Si bien la dosis oacuteptima de hidroxicloroquina no estaacute bien definida 200 mgdiacutea suelen ser suficientes en la mayoriacutea de los enfermos y 400 mgdiacutea podriacutean ser utilizados durante los primeros 1-2 meses al inicio de tratamiento y en situaciones concretas de empeoramiento cliacutenico Algunos expertos sugieren que se podriacutea disminuir la dosis a 400-600 mg a la semana despueacutes de varios antildeos de tratamiento en casos leves presencia de IR o personas mayores pero no hay evidencia demostrada

Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Frecuencia de retinopatiacutea 1 por 1000 en pacientes con LES tratadas con hidroxicloroquina durante una mediana de 10 antildeos En pacientes tratados con cloroquina la frecuencia es 25 veces superior

La frecuencia de toxicidad no es lineal aumentando a partir de dosis acumuladas de hidroxicloroquina de 1000 gr

La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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La maculopatiacutea en ojo de buey es una complicacioacuten grave que puede producir peacuterdidas de visioacuten irreversibles - Las revisiones oftalmoloacutegicas deben realizarse antes de su introduccioacuten y posteriormente anuales o incluso semestrales en casos de administracioacuten durante maacutes de 10-12 antildeos o si hay dudas de inicio de toxicidad ocular

Pueden administrarse durante el embarazo y la lactancia sin problemas

AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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AINES

bull Son de utilidad en las manifestaciones articulares y serositis pero siempre se debe valorar los efectos adversos digestivos elevacioacuten tensional y evitar en caso de afectacioacuten renal asiacute como un uso prolongado

bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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bull Los glucocorticoides han sido durante antildeos la base del tratamiento del LES

bull Hay que dejar clara su extrema utilidad en el tratamiento de situaciones agudas en las que puede salvar muchas vidas

bull El empleo de medicacioacuten adyuvante como los antipaluacutedicos los inmunodepresores o los pulsos intravenosos de metil-prednisolona puede permitir que la dosis de ataque de prednisona pueda ser maacutes baja lejos de la dosis ya claacutesica aunque no avalada por ensayos cliacutenicos de 1 mgkgdiacutea

Glucocorticoides

Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Estudios recientes en artritis reumatoide muestran que la mayoriacutea de los efectos toacutexicos a largo plazo son infrecuentes con dosis de prednisona inferiores a 575 mgdiacutea pero en LES la opinioacuten maacutes generalizada es usar la dosis miacutenima eficaz siendo 0 mg lo ideal Recomendacioacuten en LES no sobrepasar los 5 mgdiacutea en terapias de mantenimiento y suspender los glucocorticoides si la enfermedad lo permite Valorar asociar inmunosupresores como ldquoahorradoresrdquo de glucocorticoides seguacuten manifestaciones cliacutenicas

Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Inmunodepresores

bull Se deben reservar para tratamiento de formas graves yo refractarias de la enfermedad como por ejemplo la nefropatiacutea luacutepica

bull - Sin embargo pueden ser de gran utilidad como ahorradores de glucocorticoides en pacientes que para su control cliacutenico precisen dosis de prednisona superiores a 5 mgdiacutea de forma continuada

La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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La ciclofosfamida (1-2 mgkgdiacutea vo) (500 a 1000 mgM2mensual IV) en forma de pulsos iv quincenales o mensuales se reserva para situaciones de afeccioacuten orgaacutenica grave (nefropatiacutea proliferativa psicosis hemorragia alveolar)

El micofenolato (mofetilo o soacutedico) es una alternativa a la ciclofosfamida en determinados casos de nefropatiacutea luacutepigraveca y tambieacuten se ha usado en formas graves o refractarias de la enfermedad

El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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El metotrexate (75 a 20 mgsemana) (10 a 20 mgm2sema) estaacute particularmente indicado en pacientes con cliacutenica cutaacutenea y articular

La azatioprina (1 a 2 mgkgdiacutea) es un buen ahorrador de glucocorticoides y una alternativa a metotrexato Asimismo es el faacutermaco habitual en terapias de mantenimiento tras tratamientos con ciclofosfamida

Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son poco utilizados en el LES pero pueden ser de utilidad en nefropatiacuteas proteinuacutericas refractarias

Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Tx Manifestaciones cutaacuteneas

bull Tratamiento aditivo seguacuten resultados bull Cremas de proteccioacuten bull HCQ 400 mgdiacutea inicio 200 mg mantenimiento (65

mgkgdiacutea) Algunos pacientes que no responden a HCQ podriacutean hacerlo con cloroquina (3 a 5 mgkgdiacutea) o quinacrina incluso en asociacioacuten

bull Glucocorticoides toacutepicos (hidrocortisona 1-2) en lesiones localizadas

Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Prednisona 5-20 mg en pautas cortas descendentes en casos refractarios a la terapia anterior yo lesiones extensas graves

MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico) o AZA (50-150 mgdiacutea) o micofenolato de mofetilo (250 mgd a 2000 mgdiacutea en 2 tomas)aacutecido micofenoacutelico (180 mgdiacutea a 1440 mgdiacutea en 2 tomas) en casos refractarios o cuando se precisen dosis de prednisona mayores de 5 mgdiacutea

Otras alternativas talidomida o sulfonas en casos que no responden a terapia habitual incluyendo inmunodepresores

La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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La HCQ constituye el tratamiento de base del lupus cutaacuteneo croacutenico y del lupus cutaacuteneo subagudo

- Se debe evitar el uso de glucocorticoides fluorados toacutepicos en la cara pues pueden producir lesiones atroacuteficas telangiectasias o acneacute siendo preferibles las cremas de hidrocortisona al 1 oacute 2

- Una alternativa en caso de ausencia de respuesta a antipaluacutedicos glucocorticoides e inmunodepresores es el uso de talidomida (25-50 mgdiacutea)

La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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La vasculitis cutaacutenea solo si es muy agresiva yo con afectacioacuten grave en otros oacuterganos se recomienda tratar con pulsos de metil-prednisolona 125 a 500 mgdiacutea durante 3 diacuteas consecutivos

Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Tx Fenoacutemeno de Raynaud

bull Medidas generales dejar de fumar no tomar alcohol en dosis excesivas evitar el estreacutes y la exposicioacuten al friacuteo (uso de guantes) evitar faacutermacos vasoconstrictores (betabloqueantes ergotamiacutenicos anfetaminas cocaiacutena vasoconstrictores nasales y cafeiacutena) y traumatismos

Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Antagonistas del calcio (sobre todo nifedipino y amlodipino comenzando por dosis bajas e incrementaacutendolas en funcioacuten de la respuesta y la aparicioacuten de efectos adversos-hipotensioacuten que son muy frecuentes

bull Pentoxifilina y misoprostol sin estudios bien disentildeados concluyentes

bull Antagonistas de la endotelina (bosentan) o sildenafilo en casos de isquemia digital graveuacutelceras digitales aunque no hay estudios bien disentildeados concluyentes

Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Slide 94
• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Prostanoides orales o intravenosos como alprostadil e iloprost en casos de isquemia digital

En caso de isquemia digital valorar antiagregacioacutenheparinas de bajo peso molecular sin estudios bien disentildeados concluyentes

Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Tx Manifestaciones articulares

bull Paracetamol AINEs (evitar inhibidores COX-2 por posibles efectos adversos cardiovasculares)

bull HCQ (misma pauta manifestaciones cutaacuteneas)

bull Prednisona lt10 mgdiacutea puede ser suficiente para control de cuadros leves-moderados

bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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bull Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pautas cortas descendentes o pulsos de metil-prednisolona 125-250 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la medicacioacuten anterior o por gravedad del cuadro

bull MTX (75-25 mgsemana si hay tolerancia hepaacutetica y hematoloacutegica) Asociar 5 mgsemana de aacutecido foacutelico

bull AZA (50-150 mgdiacutea) en casos refractarios o si necesidad de gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

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BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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- El tratamiento de eleccioacuten de la afectacioacuten articular en el LES es la HCQ - Los AINEs deben ser utilizados con precaucioacuten por sus efectos deleteacutereos sobre la funcioacuten renal y la presioacuten arterial ademaacutes de los gastrointestinales y hepaacuteticos por lo que se deben administrar el menor tiempo posible - Se descartaraacute la existencia de una necrosis aseacuteptica en casos de dolor articular a nivel de caderas rodillas hombros o tarso que no responde a tratamiento especialmente en pacientes que recibido dosis altas de glucocorticoides o tienen anticuerpos antifosfoliacutepidicos

Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Slide 101
• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
• Slide 105
• Tx Trombocitopenia
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• Slide 108
• Slide 109
• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Tx Miositis

bull Glucocorticoides orales (generalmente prednisona hasta 05 mgKgdiacutea en pauta descendente)

bull Pulsos iv de metilprednisolona en ausencia de respuesta a terapia oral con prednisona

bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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bull Asociar MTX o azatioprina en caso de precisar dosis de prednisonasuperiores a 5 mgdiacutea

bull En casos refractarios podriacutean ser de utilidad las inmunoglobulinas yciclosporina

bull Tener en cuenta que los glucocorticoides y los antimalaacutericos puedenproducir miopatiacutea generalmente sin elevacioacuten de enzimas musculares ensangre

Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Tx Anemia hemoliacutetica

bull Prednisona oral entre 05 y 1 mgKgdiacutea o pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas si no hay respuesta a la terapia oral

bull Inmunoglobulinas iv 400 mgkgdiacutea 3 diacuteas si no hay respuesta

bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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bull Rituximab si no hay respuesta

bull Antildeadir AZA (50-150 mgdiacutea) si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el controlmantenimiento Posible utilidad danazol o micofenolato

bull Esplenectomiacutea en casos extremos en casos de LES bien documentados y excluyendo PTI con infeccioacuten por H pylori (controvertido en la actualidad)

Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Tx Trombocitopenia

bull Descartar infeccioacuten por H Pylori

bull gt 50000 plaquetasmm3 bull No tratar

20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Slide 38
• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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20000- 50000mm3Prednisona hasta 05 mgKgdiacutea seguacuten gravedad cliacutenica e intentar mantener niveles de plaquetas en torno a 50000 mm3

Antildeadir AZA o micofenolato si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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lt 10000mm3 o sintomaacuteticasPrednisona 1 mgkgdiacutea en pauta descendente o pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mgdiacutea durante 3 diacuteas)

Inmunoglobulinas endovenosas (400 mgkgdiacutea durante 3-5 diacuteas) (descartar la existencia de deacuteficit de IgA)

Rituximab

Esplenectomiacutea (poner la vacuna antineumocoacutecica)

Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

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BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Leucopeniabull No tratar Tampoco la neutropenia si no asociada a infeccionesbull Sin embargo la neutropenia extrema (rara en el LES) o asociada a infecciones puede responder al tratamiento con factor estimulante de coloniasAnemiabull El tratamiento de la anemia asociada a trastornos croacutenicos se basa en el control de la enfermedad de basebull La anemia asociada a la insuficiencia renal croacutenica puede requerir ferroterapia eritropoyetina o transfusiones

Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Tx Serositis

bull HCQ y AINEsbull Glucocorticoides (10-30 mgdiacutea en pauta descendente)bull MTX o AZA si se requieren gt 5 mgdiacutea de prednisona para el control

Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda

bull Pulsos de metilprednisolona 250-1000 mgdiacutea x 3 diacuteas o 05 o 1 mgKgdiacutea en pauta descendente hasta 5 mgdiacutea

bull Valorar pulsos quincenales (entre 500 y 1000 mg mensuales) de ciclofosfamida durante seis meses

bull Tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores orales hasta completar 1 o 2 antildeos (seguacuten respuesta

Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Slide 94
• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Slide 124
• Slide 125
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Hemorragia pulmonarbull Pulsos intravenosos de metilprednisolona (500-1000 mgdiacutea) durante 3 diacuteas seguido de prednisona oral a dosis altas (hasta 1 mgkgdiacutea) o metilprednisolona intravenosa a dosis equivalentes y pulsos intravenosos de ciclofosfamida (500-1000 mg bisemanales o mensuales)bull El recambio plasmaacutetico puede ser de utilidad (situacioacuten de riesgo vital)bull Inmunoglobulinas intravenosas si no se puede excluir la infeccioacuten de iniciobull En general se recomienda cobertura antibioacutetica de amplio espectro hasta descartar infeccioacuten activa

Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Tx Hipertensioacuten pulmonar

bull Anticoagulacioacutenbull Oxigenoterapia cuando sea precisobull Pacientes con una prueba de vasodilatacioacuten positiva antagonistas

del calcio (nifedipino oros 30 mg12h diltiazem 60 mg8 h)bull Resto de pacientes bosentan (dosis inicial 625 mg12 h subir a

las 2 semanas a 125 mg12 h si no se produce aumento de transaminasas) en combinacioacuten o no con sildenafilo (20 mg8 h) o con iloprost inhalado

bull Pacientes refractarios o en clase funcional IV epoprostenol intravenoso

Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

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BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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Tx Miocardiopatiacutea

bull Glucocorticoides orales (prednisona 05 mgKgdiacutea) durante 2 semanas seguido de una pauta descendente (casos menos graves)

bull En los casos maacutes graves se pueden administrar pulsos intravenosos de metilprednisolona (250-1000 mg24 h durante 3 diacuteas) seguido de prednisona oral en pauta descendente

bull En los casos refractarios se pueden utilizar inmunodepresores como la ciclofosfamida (500-1000 mg en pulsos intravenosos)

Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Tx Trombosis

bull Los pacientes con LES y episodios de trombosis deben ser tratados igual que la poblacioacuten general

bull - Si los episodios tromboacuteticos se producen en pacientes con positividad persistente a anticuerpos antifosfoliacutepido (perfil riesgo alto)

bull anticoagulante luacutepicobull anticardiolipina a niveles medio-altobull positividad concomitante de anticoagulante luacutepico-

anticardiolipina-anti-beta2-glicoproteiacutena I

Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Slide 38
• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Slide 93
• Slide 94
• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Slide 124
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• Lupus y embarazo
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• Slide 131
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Se iniciaraacute tratamiento especiacutefico seguacuten el tipo de trombosisa) Pacientes con trombosis venosaso Anticoagulacioacuten prolongada (indefinida) con un INR diana 20-30b) Pacientes con trombosis arteriales yo recidivanteso Anticoagulacioacuten indefinida con un INR diana 30-35 o tratamiento combinado anticoagulante (INR 20-30) + AAS 100 mgdiacutea

Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Tx Nefropatiacutea

bull a) Nefropatiacutea luacutepica mesangial miacutenima (tipo I)bull 1048766 En general pocos pacientes biopsiados tendraacuten este tipo

histoloacutegico No precisa tratamiento especiacuteficobull b) Nefropatiacutea luacutepica mesangial proliferativa (tipo II)bull 1048766 Tratamiento de induccioacuten prednisona 15-20 mgdiacutea en

pauta descendente + AZA + HCQ bull 1048766 Tratamiento de mantenimiento prednisona 25 mgdiacutea

+ AZA + HCQ

c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

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Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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c) Nefropatiacutea luacutepica proliferativa focal (tipo III) y difusa (tipo IV)1048766 Tratamiento de induccioacutenPauta ciclofosfamida claacutesica (NIH)o Pulsos mensuales intravenosos de ciclofosfamida (075-1 gm2) durante 6 meses asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 3 semanas seguida de pauta descendenteo En este protocolo es preciso la hiperhidratacioacuten (1-2 litros de suerosalino) y el uso de mesna durante la infusioacuten con objeto de minimizar la toxicidad sobre la vejiga urinaria

Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Pauta ciclofosfamida Euro Lupus Nephritis Trial (ELNT)o Pulsos quincenales de ciclofosfamida (500 mg) durante 3 meses (6 pulsos en total) asociado a PDN 05 mgkgdiacutea durante 4 semanas seguida de pauta descendenteo En un ensayo cliacutenico en el que se compararon ambas pautas de induccioacuten a la remisioacuten seguidas de tratamiento de mantenimiento con azatioprina (41 meses de seguimiento) la eficacia mostrada por ambas fue similar observaacutendose una menor toxicidad en la pauta ELNT aunque no alcanzoacute diferencias estadiacutesticamente significativas

Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Pauta micofenolato de mofetilo (MFM)o En el estudio ALMS se comparoacute la eficacia de la induccioacuten a la remisioacuten de la pauta NIH (6 pulsos mensuales de 05-1gm2) respecto a MFM (3 gdiacutea) La respuesta fue similar en ambos grupos (siendo superior la pauta de MFM en pacientes negros e hispanos) Aunque la mortalidad en el grupo tratado con MFM fue superior (9 vs 5 fallecimientos principalmente por infecciones) no hubo diferencias significativaso Uno de los inconvenientes del uso de la pauta de MFM respecto al uso de ciclofosfamida ademaacutes de su mayor coste es que no se disponen de resultados a largo plazo (gt5 antildeos)o En mujeres joacutevenes en las que se desea preservar la funcioacuten ovaacuterica para futuros embarazos el uso de MFM podriacutea ser de primera eleccioacuten si bien la utilizacioacuten de dosis acumuladas de ciclofosfamida por debajo de 10 gr no ocasiona amenorrea de forma significativa

Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
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• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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Fracaso induccioacuten de la remisioacuteno Aunque no existe evidencia al respecto cuando una pauta fracasa se deberiacutea probar otra pauta con un faacutermaco distinto (MFM cuando fracasa ciclofosfamida y viceversa)o Otros tratamientos como rituximab deberiacutean reservarse para los casos en los que las principales pautas estaacutendar hayan fracasadoo La HCQ debe mantenerse

d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Slide 94
• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Slide 109
• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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d) Nefropatiacutea luacutepica membranosa (tipo V)bull Tradicionalmente se han recomendado los glucocorticoides en monoterapia para este tipo de nefropatiacutea luacutepicabull Sin embargo en el momento actual se sugiere el uso conjunto de prednisona e inmunodepresores (azatioprina anticalcineuriacutenicos o MFM) desde el inicio

e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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e) Nefropatiacutea luacutepica con esclerosis avanzada (tipo VI)bull No es necesario tratamiento inmunodepresorbull Se debe realizar un estricto seguimiento de la funcioacuten renal y control de la presioacuten arterialbull En caso de insuficiencia renal croacutenica terminal se debe iniciar hemodiaacutelisis y programar el trasplante renal

Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Slide 91
• Slide 92
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• Slide 94
• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Preservacioacuten de la funcioacuten ovaacutericabull Se pueden utilizar anaacutelogos de la GnRH (Decapeptyl) en mujeres en edad feacutertil que vayan a ser tratadas con pulsos de ciclofosfamidabull Se administra en inyecciones intramusculares mensuales comenzando al menos 10 diacuteas antes del primer pulso de ciclofosfamidabull De todos modos hay que tener en cuenta que la frecuencia de amenorrea permanente es muy baja si usamos dosis acumuladas de ciclofosfamida inferiores a 10 gr por lo que si se utilizan solo 6 pulsos como induccioacuten o sea entre 6 y 8 gramos no es imprescindible la prevencioacuten)

Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Lupus y embarazo

bull Efecto del embarazo en el nintildeobull - La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos

antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor nuacutemero de problemas fetales (abortos espontaacuteneos muerte fetal intrauterina prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino con bajo peso al nacer)

El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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El bloqueo cardiaco fetal congeacutenito es una complicacioacuten infrecuente asociada a la presencia de anticuerpos anti-RoSSA y anti-LaSSB en la madre (2 de los embarazos en mujeres con estos anticuerpos) En pacientes RoLa+ informacioacuten preconcepcional y contacto con obstetra antes de la 12-14 semanas de embarazo con control de la frecuencia cardiaca del corazoacuten fetal a partir de la semana 18

Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

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Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
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• Geneacutetica
• Slide 7
• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Slide 101
• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Efecto del embarazo en la enfermedad- El embarazo puede incrementar la actividad del LES y causar brotes aunque estos suelen ser leves o moderados (cutaacuteneo-articulares hematoloacutegicos)- La nefritis luacutepica y la presencia de anticuerpos antifosfoliacutepido se han asociado a un mayor riesgo de padecer pre-eclampsia e hipertensioacuten durante el embarazo- Ademaacutes el embarazo en mujeres con nefritis luacutepica activa puede provocarempeoramiento de la funcioacuten renal

Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
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• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Vacunaciones- No estaacute definitivamente resuelto si todos los pacientes luacutepicos deberiacutean ser vacunados contra el VHB (cuando la serologiacutea es negativa)- Siacute son aconsejables la de neumococo y gripe que son eficaces no conllevan riesgo de brote luacutepico y la mayoriacutea desarrollan anticuerpos protectores- La vacunacioacuten es especialmente recomendable si el paciente va a recibir rituximab y disponemos de tiempo suficiente para que adquiera anticuerpos protectores- Las vacunas con geacutermenes vivos atenuadas deben evitarse sobre todo en pacientes que reciben dosis superiores a 20 mgdiacutea de prednisona o inmunodepresores

bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
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• Geneacutetica
• Slide 7
• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Slide 16
• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
• Slide 100
• Slide 101
• Tx Miositis
• Slide 103
• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Slide 109
• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
• Slide 112
• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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bull Investigacioacuten de nuevos tratamientos continuacutea siendo una necesidad universalmente reconocida bull Mejor conocimiento de los mecanismos patogeacutenicos implicados bull Identificacioacuten de nuevas dianas terapeacuteuticas bull Intervencioacuten terapeacuteutica especiacutefica en puntos concretos de las viacuteas patogeacutenicas bull Mejoriacutea de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales bull Costo-efectividad bull Seguridad a largo plazo

TERAPIAS BIOLOacuteGICAS

bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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bull Faacutermacos biotecnoloacutegicos bull Anticuerpos monoclonales (AcMon) laquoumabraquo bull Proteiacutenas de fusioacuten recombinantes (PF) laquoceptraquo bull SMPI (small modular immunopharmaceuticals) bull Polipeacuteptidos uacutenica cadena menor tamantildeo bull Pequentildeas moleacuteculas (BPM lt 1kDa) bull Dianas intracelulares tyrosinejanus kinases bull laquoinibraquo laquoimodraquo bull VentajasDeventajas Inmunogenicidad HACA HAHA Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 20128(5)263-269

135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
• Slide 3
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• Geneacutetica
• Slide 7
• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
• Slide 14
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• Slide 16
• Los 7 sistemas afectados
• Slide 18
• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
• Slide 71
• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
• Slide 100
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• Tx Miositis
• Slide 103
• Tx Anemia hemoliacutetica
• Slide 105
• Tx Trombocitopenia
• Slide 107
• Slide 108
• Slide 109
• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
• Slide 112
• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
• Slide 116
• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• Slide 132
• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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135MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS

bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa del bazo (SyK) FOSTAMATINIB

bull Inhibicioacuten de la cinasa de Janus (JAK)CEP-33779bull Inhibicioacuten de la tirosina cinasa de Burton IBRUTINIB

136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

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Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Lupus y embarazo
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136bull Inhibicioacuten de la cinasa IV dependiente de

calciocalmodulin (CaMKIV) CaMKIV KN-93bull Inhibicioacuten de la cinasa Rho FASUDILbull Inhibicioacuten del objetivo mamiacutefero de la rapamicina

(mTOR) RAPAMICINAbull Inhibicioacuten de la cinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K)

AS605240bull Modificadores de la cromatina TRICOSTATINA

137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

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Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

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BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
• Slide 3
• Slide 4
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• Geneacutetica
• Slide 7
• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
• Slide 14
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• Los 7 sistemas afectados
• Slide 18
• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
• Slide 23
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
• Slide 50
• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
• Slide 55
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
• Slide 71
• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Slide 94
• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
• Slide 100
• Slide 101
• Tx Miositis
• Slide 103
• Tx Anemia hemoliacutetica
• Slide 105
• Tx Trombocitopenia
• Slide 107
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• Slide 109
• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
• Slide 112
• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
• Slide 116
• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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137bull Derivados de quinolina-3-carboxamina PAQUINIMOD LAQUINIMOD

bull Inhibicioacuten del proteosomaBORTEZOMIB

bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

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Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
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• Anticuerpos antifosfoliacutepido
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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bull Disminuir produccioacuten de autoanticuerpos bull Eficientes CPA bull Regulan funcioacuten de las ceacutelulas T autorreactivas bull Influyen sobre otras CPA bull Producen diversas citocinas bull Deplecioacuten mediante 2 viacuteas 1 Ac Mon frente a moleacuteculas de superficie (CD19 20

y 22)2 Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS

APRIL)

DEPLECIOacuteN B

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Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

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LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

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ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

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BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

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BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

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Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

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Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
• Slide 134
• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Anti Moleacuteculas de Superficie

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
• Slide 3
• Slide 4
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• Geneacutetica
• Slide 7
• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Slide 94
• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012 in press

La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

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ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

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BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

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BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

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Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

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Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

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Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Miositis
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La Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-1561

bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

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LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

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ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

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BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
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• Geneacutetica
• Slide 7
• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
• Slide 50
• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Trombocitopenia
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• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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bull Disminucioacuten en el nuacutemero de LB bull Activacioacuten de Complemento bull Citotoxicidad mediada por Ac bull Induccioacuten de apoptosis bull Bloquea diferenciacioacuten hacia ceacutelula plasmaacutetica bull Disminucioacuten produccioacuten auto-anticuerpos bull Disminucioacuten de moleacuteculas coestimuladoras CD40L en LT bull Nuacutemero de NK bull Incrementa nuacutemero y funcioacuten LTreg bull Deplecioacuten LB se mantiene durante 6-12m recuperacioacuten desde el 4 mes

bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

EXPLORER

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514 Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

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BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

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Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
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• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Manifestaciones iniciales
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• Dantildeo Renal OMS (2)
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• AINES
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• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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bull 257 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Actividad moderada-grave bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar respuesta completa o parcial sobre la base de la puntuacioacuten BILAG y la ausencia de brotes bull No se logroacute demostrar diferencia respecto del grupo placebo bull Mejor respuesta en AA e hispanos (338 vs 157 p = 004) bull Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoriacutea de la hipocomplementemia bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas bull Anaacutelisis post hoc reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

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LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

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ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

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BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

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bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

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Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

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BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

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NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

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Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

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Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

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Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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• Tx Manifestaciones articulares
• Slide 100
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• Tx Miositis
• Slide 103
• Tx Anemia hemoliacutetica
• Slide 105
• Tx Trombocitopenia
• Slide 107
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• Slide 109
• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
• Slide 112
• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
• Slide 116
• Tx Nefropatiacutea
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• Slide 127
• Lupus y embarazo
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• Slide 131
• Slide 132
• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
• Slide 134
• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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LUNAR bull 72 pacientes con NL tipo III y IV bull + Terapia inmunosupresora convencional bull Objetivo valorar las respuestas renales completas y parciales a la semana 52 de tratamiento bull No se encontroacute diferencia estadiacutestica respecto del grupo placebo bull Mejores respuestas y mayor normalizacioacuten de anti-DNA y complemento en afroamericanos e hispanos bull 2 dosis de 1g separadas 15 diacuteas

French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
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• Geneacutetica
• Slide 7
• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
• Slide 14
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• Slide 16
• Los 7 sistemas afectados
• Slide 18
• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
• Slide 71
• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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French AutoImmunity RTX Registry bull Cohorte 136 pacientes con LES bull + tratamiento estaacutendar bull Infecciones severas 12 (9) 3 meses bull Mejoriacutea bull Articular (72) bull Cutaacutenea (70) bull Renal (74) bull Hematoloacutegica (88Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

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ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

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BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

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BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

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Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

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Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

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Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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• Papel de la Inmunidad Innata
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• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Manifestaciones iniciales
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

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bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

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Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

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BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

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NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

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Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

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Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

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Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
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• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
• Slide 71
• Cloroquinahidroxicloroquina
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• Slide 77
• AINES
• Glucocorticoides
• Slide 80
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• Inmunodepresores
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• Slide 87
• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
• Slide 100
• Slide 101
• Tx Miositis
• Slide 103
• Tx Anemia hemoliacutetica
• Slide 105
• Tx Trombocitopenia
• Slide 107
• Slide 108
• Slide 109
• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
• Slide 112
• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
• Slide 116
• Tx Nefropatiacutea
• Slide 118
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• Slide 120
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• Slide 122
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• Slide 125
• Slide 126
• Slide 127
• Lupus y embarazo
• Slide 129
• Slide 130
• Slide 131
• Slide 132
• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
• Slide 134
• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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ldquooff labelrdquo bull Pacientes con LES refractario bull Citopenias autoinmune bull NL bull + Terapia inmunosupresoraLooney et al Mod Rheumatol 2011 201-10

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

• Slide 1
• Definicioacuten
• Slide 3
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• Geneacutetica
• Slide 7
• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
• Slide 18
• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
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BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

Murdaca et al Autom Rev 11 (2011) 56-60

bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

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BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

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Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

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Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

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Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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BEGIN bull Estudio fase III disentildeado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectacioacuten renal bull Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un disentildeo superponible

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bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

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BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

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NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

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Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

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Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

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Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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• Glucocorticoides
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• Inmunodepresores
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• Tx Manifestaciones cutaacuteneas
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• Tx Fenoacutemeno de Raynaud
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• Tx Manifestaciones articulares
• Slide 100
• Slide 101
• Tx Miositis
• Slide 103
• Tx Anemia hemoliacutetica
• Slide 105
• Tx Trombocitopenia
• Slide 107
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• Slide 109
• Tx Serositis
• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
• Slide 112
• Tx Hipertensioacuten pulmonar
• Tx Miocardiopatiacutea
• Tx Trombosis
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• Tx Nefropatiacutea
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• Lupus y embarazo
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• TERAPIAS BIOLOacuteGICAS
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• MOLEacuteCULAS PEQUENtildeAS
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bull EMBLEM bull 227 pacientes con LES moderado o grave bull Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiaacutetrico grave bull Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes respondedores en el grupo activo frente al placebo (43 vs 21 p = 002) bull Sin encontrar diferencia en los eventos adversos bull EMBODY bull Serie de ensayos globales bull En la actualidad en fase de reclutamiento

Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

Chugh PK Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

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• Definicioacuten
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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Manifestaciones musculoesqueleacuteticas
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• Hematologicas
• Cardiopulmonares
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• Digestivas
• Neuropsiquiaacutetricas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
• Oculares
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• DIAGNOacuteSTICO
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• TRATAMIENTO
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• Cloroquinahidroxicloroquina
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• AINES
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Inhibicioacuten de factores de diferenciacioacuten y supervivencia

Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

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BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

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Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

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Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

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Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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Otoacuten Semin Fund Esp Reumatol 2011 12(1) 10-14

Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

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BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

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NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

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Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

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Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

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Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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Ensayo fase II Wallace et al bull 449 pacientes con LES no renalneuroloacutegico bull Randomizado controlado con placebo 52 semanas bull Bien tolerado sin RAM significativas bull 28 de pacientes ANAs negativos bull Disminucioacuten anti-dsDNA (30) bull No diferencias en la variacioacuten del SELENA-SLEDAI ni en el nuacutemero de brotes en comparacioacuten con placebo bull Segundo anaacutelisis post hoc en el que se excluyoacute a los pacientes ANAs negativos y se utilizoacute un nuevo iacutendice de respuesta (SRI) mejoriacutea sostenida de la actividad del LES menor frecuencia brotes disminucioacuten niveles de AcLa Cava A Expert Opin Biol Ther 2010 10 (11) 1555-

1561

BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

Boyce et al Clin Ther 2012341006-1022

NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Dantildeo Renal OMS
• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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• Tx Manifestaciones articulares
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• Tx Miositis
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• Tx Anemia hemoliacutetica
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• Tx Neumonitis neumopatiacutea intersticial aguda
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BLISS-5276 bull Ensayos multiceacutentricos fase III controlado con placebo bull 865826 pacientes LES actividad leve-moderada bull No NL activa ni enfermedad del SNC activa bull Mejoriacutea actividad cliacutenica dosis 10 mgKg (57 - 51 vs 43) respecto placebo SRI (SLE Responder Index) bull Reduccioacuten significativa de los tiacutetulos de Auto-Ac brotes bull Ahorrador de esteroide bull Aprobacioacuten por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento para LES leve a moderado en combinacioacuten con el tratamiento estaacutendar

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NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

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Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

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Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

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Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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NCT01345253 (c) bull Ensayo fase III bull Evaluar eficacia y seguridad (10 mgKg IV 0-2-4 semanas luego cada 4 semanas hasta la semana 48) bull Poblacioacuten Asiaacutetica 52 semanas NCT00712933 bull Ensayo fase III bull Multiceacutentrico open label paralelo bull 733 pacientes con LES seguridad y eficacia a largo plazo bull Marzo de 2015 bull Otros nintildeos adultos mayores gestantes lactancia

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Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

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Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

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Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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Uacutenico estudio fase IIb bull Aleatorizado doble ciego controlado con placebo bull 175 pacientes sin NL bull No alcanzoacute objetivos propuestos bull Disminucioacuten actividad (SLEDAI) nuacutemero de brotes tiempo hasta aparicioacuten brote bull Anaacutelisis post hoc definicioacuten de brote (BILAG) bull Nuevo ensayo cliacutenico en curso

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Fontolizumab bull Potente mediador de inflamacioacuten bull Induce expresioacuten de BLyS bull Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus discoide

Bezalel et al IMAJ 2012 14 508-514

Sifuentes-Giraldo et al Reumatol Clin 2012

Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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• Definicioacuten
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• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Manifestaciones cliacutenicas maacutes frecuentes
• Manifestaciones iniciales
• Manifestaciones Generales
• Cutaacuteneas
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• Anticuerpos antifosfoliacutepido
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• a) Ecocardiograma basal para valoracioacuten de afeccioacuten valvular y
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Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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• Geneacutetica
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• ABANICO DE CAUSAS
• PELIGROS DEL SUICIDIO CELULAR
• Desplome del sistema de sentildeales
• Papel de la Inmunidad Innata
• Desplome del sistema de sentildeales (2)
• ADN circulante e ldquoinflamatoriordquo
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• Los 7 sistemas afectados
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• Dantildeo Renal OMS (2)
• Anticuerpos antifosfoliacutepido
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Abetimus bull Estudio ASPEN (fase III randomizado controlado) en 890 pacientes con NL interrumpido por ineficacia en 2009 bull Disminucioacuten raacutepida y sostenida de anti-dsDNA bull No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis Edratide bull 340 pacientes reduccioacuten SLEDAI comparado con placebo bull Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE en 2007 bull Disminucioacuten en produccioacuten de autoanticuerpos sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Lupuzor (P140) bull Mecanismo de accioacuten no completamente entendido bull Anergia o delecioacuten en LT autorreactivos bull Estudio fase IIb 20 pacientes con LES moderadamente activo bull Seguro y bien tolerado capaz de reducir la actividad cliacutenica y bioloacutegica del LES bull Mejoriacutea cliacutenica y seroloacutegica 8 pacientes bull Actualmente estaacute en marcha un ensayo cliacutenico fase III que busca la confirmacioacuten de estos resultados

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