m c05 2009

Dr. Antonio DelgadoProfesor Titular de la Universidad de BarcelonaFacultad de FarmaciaUnidad de Química Farmacéutica (Unidad Asociada al CSIC) (Abril-Mayo 2009)

UNIVERSITAT DE BARCELONA

MC05: SAR and basic drug design concepts

Medicinal Chemistry & Molecular DesignPrograma de doctorado: “Mechmod”

Universitat de Girona

Diseño racional

Azar

Origen Posibles ventajas Posibles limitaciones

Productos naturales Singularidad Solubles en agua

Estructura compleja Pequeñas cantidades

Cribado de colecciones elegidas al azar (HTS)

Diversidad Costosas Posibilidad de compuestos con propiedades físicas inadecuadas (PM, clogP)

Fármacos conocidos Propiedades adecuadas Pocas modificaciones estructurales

Limitaciones derivadas de la propiedad intelectual (patentes)

Ligando endógeno Racional Colecciones dirigidas

Conocimiento del ligando Conocimiento del proceso bioquímico

Diana terapéutica Racional Diversidad Nuevas cabezas de serie

Conocimiento de la diana terapéutica Posibilidad de compuestos con propiedades físicas inadecuadas (PM, clogP)

Posibilidades para el descubrimiento de nuevos fármacos

Diseño a partir de fármacos conocidos

Farmacomodulación modulativaFarmacomodulación conjuntiva

Estudio de metabolitosEstudio de intermedios de síntesis

Estudio de efectos secundarios“Chiral switch”

Optimización racional (QSAR)


Farmacomodulación modulativa

•Estudio preliminar relaciones estructura-actividad•Modificación del espectro de acción•Estudio de los efectos secundarios•Modificación de la farmacocinética•Aumento de la estabilidad química•Desarrollo de copias terapéuticas (“mee-too”)

Farmacomodulación modulativaApertura

FormaciónVariación del tamaño

Anillos

Homología VinilogíaIsomerizaciónIntroducción de ramificacionesDobles enlaces (saturación, insaturación)Bioisostería

R X R CH2 X R CH2 CH2 X

Derivados monoalquilados

etc.

Derivados ciclometilénicos

(CH2)n

X Y

(CH2)n+1

X(CH2)n

Derivados difuncionales

Y(CH2)n+1

X X

• Homologous series


N–CH3CH3CH2–O–CO

N

CH3CH2–O–CO

CH3

petidina etoheptazina

NH

NO

O

CH3

CH3CH2NH

N

CH3CH2

O

O

O

CH3

mefenitoínametilfenobarbital

Angiotensin-converting-enzime inhibitors (enalaprilat analogues).

HOOC NH

N COOH

O

(CH2)n

Size IC50 (nM)n=2 19,000n=3 1,700n=4 19n=5 4.8n=6 8.1

N

NH3C CH3

(CH2)nCOOHCl

Cl

Size IC50 (nM)n=0 1,700n=1 7.8n=2 20

Antagonists of the thromboxane A2 receptor



ABCDE

nº de grupos metileno

actividad

EA

B

C

D

CH3 C CH2

O

C

O

H CH3 C CH

O

CH OH CH3 C OH

O

formilacetona

C CY

X

C NY

X

C CX Y

X Y

Z

X Y

X Y

etinílogo

vinílogo

azavinílogo

arenólogo

ciclovinílogo

• Vinilogues and benzologues

• Vinilogues

Cl

NO

OOEt

O

O

Cl

CH3

CH3

OEtO

TA-1801 clofibrate

N

N

O

OH N

N

O

OH

fenilbutazona estirilbutazona

O NHR

OHO NHR

OH

N

R

ariloxipropanolamina azavinílogo de unaariloxipropanolamina

• Arenologues

Farmacomodulación modulativaBioisosteríaIsostería química (Langmuir, 1919): Moléculas con

mismo número de átomos y distribución electrónica

C O

N N

N N N

N C O

O C O

N OO

– – –

––

Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm, 1925):X-H propiedades equivalentes a X+1

Farmacomodulación modulativa

Isósteros clásicos

NH2 ; OH ; F ;

PH2 ; SHBr ; iPrI ; tBu

CH2 NH O S Se

COCH2 CONH COO COS

CH N

P AsC Si

C N P

CH CH S

CH N

CH2 NHO S

CH3 ; Cl

Cl ;

A.

Átomos y grupos monovalentes

Isósteros clásicos que pueden funcionar como bioisósteros

B.C.

;

D.

; ;

A.

Bivalentes

B.

; ; ; ;

;;

A.

Tetravalentes

A.

Trivalentes

B.

;

B.

;

;

Equivalentes cíclicos

(p. ej.: benceno, tiofeno)A.

B.

C.

;

; (p. ej.: benceno, piridina)

;;; (p. ej.: tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, ciclopentano, pirrolidina)

Farmacomodulación modulativaBioisósteros

• Bioisósteros: Grupos o moléculas similares en algunas de sus propiedades físicas o químicas y con el mismo tipo de actividad biológica.

1.Tamaño, volumen2.Hibridación, geometría3.Distribución electrónica4.Hidrofobicidad5.Acidez6.Capacidad para formar enlaces de hidrógeno

OCN

CNSO SO2 N

RSO2 N CO

CH

CN

Bioisósteros no clásicos

NO

OH

O

O

OHN

NN

NH

COO

N

N

O N

S NOMe

CONH CONMe CSNH

CH2NH NHCO CH2SC C

OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)2

X N

HO

HO

N

NH

O

HO

O

HO

Grupo carbonilo

Grupo ácido carboxílico COOH

CONHCN

PO(OH)OEt

SO2NHR

CONHOH

PO(OH)NH2

Grupo éster carboxílico

Grupo amida

Grupo hidroxilo

Catecol

X = O, NR

Halógeno

Tiourea

SO3H

F Cl Br I CF3 CN NCN2 C(CN)3

NHC(=S)NH2 NHC(=NCN)NH2 NHC(=CHNO2)NH2

NN

N

• Bioisósteros no clásicos


Farmacomodulación conjuntiva

•Reunión de elementos estructurales de varios modelos

•Duplicaciones: elementos idénticos

•Híbridos: elementos distintos

O

HO

NH

CH3

CH3

O CH3

O

HO

NH

CH3

CH3

O

O

OHHN

CH3

CH3

O

O

O

NO

O

N

N

O

O

OHN O

oxprenolol

OH OH

FF

antagonista 1 selectivo

piperoxano(bloqueador adrenérgico)

dibozano

nebivolol (antagonista 1 selectivo)

Duplicaciones no reversibles metabólicamente

OHO

HOHO

NH

CH3

O

OO

paracetamol

HONH

CH3

O+ híbrido

ácido salicílico benorilato

Híbridos reversibles metabólicamente: profármacos

N

S

HN CH3

CH3O

O

NH2

O OO O

N

SH3C

H3C O

O O

AC

Bsultamicilina

A: ampicilinaC: ácido clavulánico (inhibidor de -lactamasas)

SNH

HN O

Cl

H2NO2SO O

OHNH

N

HN

HN

NH

HOOC O

CH3 COOH O

O NH

CH3

CH3

OH

derivado de la clorotiazida(diurético)

pindolol(bloqueador 1 adrenérgico)

inhibidor del ECA

N

S

N

N

OCOOH

HN

O

R'N

O

COOH

2

Híbridos no reversibles metabólicamente

Broad spectrum antibiotics

Hypertension

Diseño a partir de fármacos conocidosEstudio de los metabolitos

OH

HN

O

CH3

OCH2CH3

HN

O

CH3HN

O

CH3

acetofenetidinaparacetamolacetanilida

N

NCH3

CH3

N

NH

CH3

desipraminaimipramina

Metabolito de N-desalquilación

Uso racional del metabolismo en el diseño de fármacos

Diseño de fármacos bio-reversibles

Profármacos (bioprecursores): se activan metabólicamente

Fármacos de inactivación controlada (“soft drugs”)

Diseño de fármacos bio-resistentes

“Fármacos duros” (“hard drugs”)

ProfármacosMejoras de tipo galénico

HO

O

O

HO

O

O

OH

OO–

O

O

Na+

prednisolona hemisuccinato de prednisolona:Mayor solubilidad en agua

ProfármacosMejoras de tipo farmacocinético

O

OH

O

O (CH2)14CH3

O

testosterona palmitato de testosterona:Adecuado para formas de depósito

(liberación controlada)


O

H

HO

H H

OHOH

O

hidrocortisona

H

HHN

SEtO2C

H

H

HN

S

EtO2Cprofármaco

H

H

HN

S

EtO2C

S

proteínasde la piel

hidrólisis lenta

Forma de depósito de la hidrocortisona (liberación controlada)


NH2

O

HN

NO

S CH3

CH3

COOH

NH2

O

HN

NO

S CH3

CH3

OOO

O

H3CCH3

CH3

NH

EtOOC

O

N

CH3

COOHNH

HOOC

O

N

CH3

COOH

ampicilina pivampicilina

H H

enalapriloenalaprilato

Profármacos en los que se mejora la absorción oral


Profármacos en los que se mejora la absorción cutánea

OH

NHCH3O

O

O

O

t-Bu

t-Bu

OH

NHCH3HO

HO

N N

O

COOH

Et

CH3 N N

O

Et

CH3

O

O O

O

CH3

adrenalina dipivefrina

clioquinol éster acetoximetílicodel clioquinol


Profármacos de distribución controlada


Profármacos de distribución controlada (bioprecursores para su localización en el SNC)

O HNC

O

C

O

(CH3)3C OO

N

CH3

O HNC

O

(CH3)3C

C

O

(CH3)3C OO

N

CH3

O HNC

O

(CH3)3C

C

O

(CH3)3C OO

N+CH3

HN

O

N+CH3

HO

HO

HN

O

N+CH3

HO

HO

HOOC

N+CH3

oxido-reductasa

NADP+

NADPH + H+

hidrolasa

dopamina

metabolito no tóxico

eliminación rápida por la orina

Barrera hematoencefálica

Plasma

(CH3)3C

SNC


N

Cl

Cl

O2N

N

Cl

Cl

N

N

Cl

Cl

S

NAr

O

H2N

S

N

Cl

Cl

N

Cl

+

N

Cl

Cl

H2N

N

Cl

+S

Cl

Cl

reducción

metabólica

reducciónmetabólica

Profármacos de distribución controlada (metabolización mayoritaria en las células diana)


Profármacos de distribución controlada Antibody-directed enzyme prodrug therapy (ADEPT)

E

Tumor

antígeno

anticuerpo

E

Tumor

profármaco fármacoE: enzima

ON

Cl

S

XHN

COOH

COOH

O

O

CH3

carboxipeptidasa

ON

Cl

S

XH2N

COOH

COOH

O

O

CH3

OH

X = CO, O-CO, NH-CO

fármacos activosprofármacos ácido L-glutámico

Antibody-drug conjugates

Tumor

antígeno

anticuerpo

Tumor

linker

fármaco

linker

fármaco




Profármacos: se activan metabólicamente





Fármacos que se administran en un forma activa capaz de experimentar una inactivación metabólica rápida, predecible y controlada.

Dos estrategias de diseño: Precursores de un metabolito inactivo Análogos fácilmente metabolizables del fármaco activo


Precursores de un metabolito inactivo

ALREX® (loteprednol etabonate ophthalmic

suspension)

O

F

HO

OO

O

fluocortin butyl ester


Análogos fácilmente metabolizables del fármaco activo

O

O

OH

NH

CH3

CH3

O

O N

CH3

H3C

O

OHHN

CH3

CH3 R

R'

O

O

análogo "blando" de unaariloxipropanolamina

análogo "blando" de unanticolinérgico

ariloxipropanolamina anticolinérgico

R

CH3

CH3

CH3

N

• Topical use

• Ultrashort action

• Oral use

N OCH3

NH3C

O

12

análogo blando(antiséptico de uso tópico)DL50 (ratón): 4110 mg/kg

O

OH

NH

CH3

CH3

COOH

inactivos

n

O

O

CH3

NEt

Et I

I

amiodarona(antiarrítmico,

toxicdad a largo plazo)t1/2: 60 días

O

O

O

NEt

Et I

I OEt

CH3

ATI-2042antiarritmicot1/2: 90 min

Deactivation control: Soft drugs

NCH3

cetilpiridinio(antiséptico de uso tópico)

DL50 (ratón): 108 mg/kg

12

O

OH

NH

CH3

CH3

OCH3

metoprolol(bloqueador -adrenérgico)

t1/2: 5-15 h

O

OH

NH

CH3

CH3

OCH3

O

esmolol(bloquador -adrenèrgic)

t1/2: 2-4 h



Profármacos: se activan metabólicamente




Suppression of metabolic susceptible groups

• Hard drugs

Cl S NH

O

O

C

O

NHC3H7

clorpropamida

metabolismo bloqueado(mayor duración de la acción)

CH3 S NH

O

O

C

O

NHC4H9

tolbutamida(hipoglucemiante oral)

rápida inactivación metabólica

NO

O

F

SCH 53079 metabólicamente estable

(inhibidor de la absorciónde colesterol)

NO

SCH 48461(inhibidor de la absorción

de colesterol)

Diseño a partir de fármacos conocidosEstudio de los intermedios de síntesis

OHOCH2

N3

N

HN

O

O

CH3

OHOCH2

NH2

N

HN

O

O

CH3

AZT 3'-amino-2',3'-didesoxitimidina

H2

Desarrollado como anti-SIDA

Diseño a partir de fármacos conocidosEstudio de los efectos secundarios

H2N

S

Cl

S

HN

SO

OH2NOO

NH

HNO

OR

SNO

OCH2CH2CH3

CH3

S

HNO

OC

HO

O

CH2CH2CH3

O

HN

CH2CH2CH2CH3

NN

S SO2NH2NH

CH3

O

Cl

S

HN

COOHO

OH2N

O

SN

CH3

NH

O O

OH O

R

sulfonamidasantibacterianas

probenecida(uricosúrico)

hidroclorotiazida(diurético)

tolbutamida(hipoglucemiante oral)

acetazolamida(diurético)

furosemida(diurético)

oxicams(antiinflamatorios)

Problemas con el racémico (efectos secundarios debidos

al distómero)Actividad concentrada en un solo enantiómero o ventaja

predecible para el eutómero.Farmacología y modo de acción establecido para el

eutómero.Producción factible del eutómero.Disponibilidad para patentar el eutómeroMenores costes de desarrollo en un “chiral switch”

Diseño a partir de fármacos conocidos“Chiral switch”

(desarrollo del eutómero a partir del racémico)

Advantages in the administration of a single enantiomer

Dose reduction.

Less variability of effects.

Toxicity reductions.

Nature Rev., Drug Discovery, Vol. 1, Oct. 2002, p.753-768

Market evolution

NC

ON

CH3

CH3

citalopraminhibidor de la recaptación

de serotonina

bupivacainaanestésico local

CH3 HN

CH3O

N

Bu

NH

NH3CO

SO

N

H3C OCH3

CH3

omeprazolantisecretor gástrico

Ejemplos de “Chiral Switch”

levobupivacaina

CH3 HN

CH3O

N

BuS

No produce arritmia por vía endovenosaAmpliación del campo de aplicación

NC

ON

CH3

CH3

escitalopram

Reducción de la dosis, menos metabolitos potencialmente cardiotóxicos

NH

NH3CO

SO

N

H3C OCH3

CH3

esomeprazol

Mucho más activo, reducción de la dosis, menor variabilidad individual

Diseño a partir de fármacos conocidosMétodos QSAR (2D QSAR)

lipophylicity; polarizability; electronic; steric

Métodos QSAR (2D QSAR)

(X - 0 )2 / ba • e

d(respuesta)

dt= kX • • C (9.17)

Ecuación de Hansch

log (1/C) = - k2 + k'0 - k"(0)2 + log kX + k'" (9.18)

log (1/C) = k1 - k22 + + k4 (9.19)

logK'X

K'H= XHammett

Para n compuestos: sistema de n ecuaciones con 4n incógnitas

(k1, k2, ρ, k4)

Análisis de regresión multilineal


A: fracción de fármaco que alcanzala diana

log (1/C) = -0,25 2 + 0,38 +1,08 + 4,54; (n=9, r=0,955)

Diversos formatos para la ecuación de Hansch

Recordemos que (cte del sustituyente) y P (coef. de reparto de la molécula) están

correlacionados

Información de la ecuación de Hansch

log (1/C) = -1,3 2 + 0,67 +2,12 + 3,19; (n=12, r=0,988)

>0: Grupos atrayentes de electrones son favorables para la actividadPuede deducirse el valor óptimo de lipofilia (P) para la serie de moléculas en estudio


Capacidad de predecir las actividad de nuevas moléculas a partir de las propiedades de otras conocidas

• Válido solamente para moléculas de una misma serie (no permite descubrir nuevos cabezas de serie).

• Las propiedades se estudian de forma independiente (no se consideran las propiedades de la molécula en su conjunto).

• Limitado a sustituyentes con propiedades tabuladas.

Diseño a partir de un ligando (3D-QSAR)

Se define una red y se calculan las interacciones en cada punto con un grupo sonda (“probe”: protón o carbocatión con hibridación sp3)

Una de las metodologías de 3D-QSAR más utilizadas es el CoMFA (“comparative molecular

field analysis”)

CoMFA

Se basa en la hipótesis de que las interacciones más importantes en la interacción ligando-receptor son de tipo no covalente y que la variación de la actividad biológica se correlaciona mejor con las variaciones de parámetros estéreos y electrostáticos de la molécula (los parámetros hidrofóbicos pueden considerarse pero no son tan frecuentes en los estudios de CoMFA).La mecánica molecular es adecuada para interpretar muchas de las propiedades moleculares basadas en estos parámetros.

Ventajas sobre 2D-QSARVentajas sobre 2D-QSAR

No depende de valores experimentalesNo depende de valores experimentalesPueden estudiarse moléculas de distintos tipos estructuralesPueden estudiarse moléculas de distintos tipos estructurales

• Definir la malla y la orientación espacial de la molécula de referencia

• Minimizar las estructuras de los ligandos• Superponer todos ellos con la molécula de referencia (similitud

estructural o criterios de alineación previamente establecidos)

Superposición de 40 derivados de tipo 1,5‑diarilpirazol utilizados en un estudio 3D‑QSAR de inhibidores del enzima COX‑2

Metodología

• Cálculo de las distintas propiedades seleccionadas para cada una de las moléculas.

• Los datos resultantes se correlacionan con los valores de actividad biológica, utilizando para ello métodos estadísticos.

• Al final del proceso, la representación gráfica de la correlación “estructura tridimensional‑actividad” resultante permite visualizar, en forma de mapas de contorno, las regiones del espacio en las que las propiedades estudiadas son favorables o desfavorables para una determinada actividad biológica.

Campos eléctricos y electrostáticos Campos hidrofóbicos

Campos dadores y aceptores de puente

de hidrógeno

• Los resultados obtenidos tienen un valor predictivo • La importancia de cada una de las zonas de interacción sobre la actividad biológica

puede expresarse numéricamente en forma de una ecuación.• Los coeficientes de la ecuación para cada una de las zonas indican si su aportación

es favorable (signo positivo) o desfavorable (signo negativo) para la actividad.

m c05 2009

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