makalah drug induced liver injury-bethasiwi p-0610710019
TRANSCRIPT
Kerusakan dan Inflamasi Hepar akibat Induksi Obat-obatan
Bethasiwi Purbasari (0610710019)
Pembimbing:
Prof. Dr. dr. Harijono Achmad, SpPD, KGEH, FINASIM
Abstrak
Hepar merupakan organ terbesar dalam tubuh yang memiliki banyak fungsi vital
dan beragam , baik untuk meregulasi lingkungan internal maupun respon
terhadap perubahan dari luar tubuh. Hepar memiliki peran yang sangat penting,
tidak hanya dalam proses sintesis, metabolisme dan penyimpanan tetapi juga
dalam detoksifikasi senyawa-senyawa endogen dan eksogen. Hati memiliki
peran sentral dalam mengubah dan membersihkan zat-zat kimia yang berbahaya
dalam tubuh, sehingga seringkali sel-sel hepar rentan terhadap toksisitas dari
zat-zat tersebut. Istilah hepatotoksisitas didefinisikan sebagai adanya kerusakan
atau jejas pada sel-sel hepar akibat zat-zat maupun agen-agen kimiawi.
Beberapa obat-obatan maupun produk-produk metabolitnya dapat
mengakibatkan kerusakan dari sel hepar dalam berbagai macam tipe serta
melalui beberapa jenis mekanisme. Tujuan dari telaah pada penulisan ini adalah
untuk menggali lebih lanjut tentang jenis obat-obatan yang dapat menyebabkan
hepatotoksisitas, tipe serta mekanisme dalam menimbulkan kerusakan maupun
jejas pada sel hepar.
Pendahuluan
Hepar merupakan salah satu organ terpenting untuk memetabolisme obat
dan senyawa-senyawa eksogen, terutama yang berasal dari absorpsi di traktus
gastrointestinal. Oleh karena itu, hepar merupakan organ yang rentan terkena
paparan, baik dari obat-obat yang dibawa dari saluran pencernaan melalui vena
portal maupun produk-produk metabolit yang dihasilkan oleh hepar itu sendiri,
yang selanjutnya masuk ke sirkulasi sistemik melalui vena hepatik. Akan tetapi,
1
hati bukanlah target utama dari reaksi obat yang dapat merugikan organ-organ
dalam tubuh. Hanya sekitar 9,5% reaksi obat yang menimbulkan kerusakan hati (1). Meskipun prevalensi kerusakan hati yang diinduksi obat-obatan mungkin
relatif tidak tidak terlalu tinggi dalam masyarakat, namun angka kematian dalam
kasus-kasus tersebut seringkali cukup tinggi, dan pada banyak kasus juga dapat
menimbulkan kegagalan hati (2). Sebagai contoh, angka kematian dari halotan-
hati akibat kegagalan adalah sekitar 50% pada populasi umum.
Obat-obatan dan senyawa-senyawa eksogen lain dapat mempengaruhi
hati dengan berbagai cara. Beberapa zat kimia seperti bahan-bahan yang
digunakan di laboratorium dan industri, bahan kimia alami (microcystins
misalnya) maupun obat herbal dapat menyebabkan hepatotoksisitas. Bahan
kimia yang menyebabkan luka hati yang disebut hepatotoxins.
Asetaminofen, secara umum dianggap sebagai obat yang sangat aman
selama ini. Namun demikian, penggunaan acetaminophen dalam dosis yang
berlebih adalah penyebab yang sering dari kerusakan hati, dengan insidensi
40% dari seluruh kasus gagal hati akut di Amerika Serikat (4). Hepatotoksisitas
dari obat-obat anti tuberkulosis juga menyebabkan diperlukannya pembatasan
serta pengontrolan yang ketat dalam penggunaannya, terlebih lagi, karena
penggunaannya dalam jangka waktu yang cukup lama. Aspirin dan salisilat baru-
baru ini telah terbukti sebagai obat-obatn yang berpotensi hepatotoksik (5).
Fenilbutazon juga dapat menyebabkan cedera hati akut, bahkan dengan
penggunaan dalam dosis terapieutik.
Tujuan Penulisan
Penulisan ini bertujuan untuk mengingatkan kembali, efek samping
maupun ancaman bahaya yang ditimbulkan dari penggunaan obat-obatan
terutama pengaruhnya terhadap kerusakan sel-sel hepar.
Batasan Masalah
Masalah yang dibahas pada penulisan ini ialah mengenai obat-obatan yang
dapat mengakibatkan kerusakan maupun jejas pada sel-sel hepar, mekansime
obat-obat tersebut dalam menimbulkan kerusakan serta tipe-tipe
hepatotoksisitas.
2
Mekanisme Kerusakan Sel-sel hepar akibat Induksi Obat-obatan
Gambar 1. Ilustrasi mekanisme dari kerusakan sel-sel hepar akibat obat-obatan, yang melibatkan metabolisme obat, kerusakan hepatosit, aktivasi sel-sel imun
innate, dan produksi mediator-mediator.
Tipe Hepatotoksisitas Akibat Obat-obatan
Ada berbagai macam obat yang dapat menyebabkan injury pada hepar, baik
secara klinis maupun patologis. Tie-tipe hepatotoksisitas tersebut diilustrasikan
pada gambar 2 berikut ini.
3
Gambar 2. Tipe-tipe hepatotoksisitas akibat obat-obatan.
1. 1. Interferensi uptake bilirubin, ekskresi dan konjugasi:
Tipe ini bisa dilihat sebagai suatu varian dati toksisitas kolestasis. Sebagai
contoh, Rifampicin dapat mengganggu transportasi bilirubin sehingga
menimbulkan hiperbilirubinemia (7).
2. 2. Sitotoksik injury
Tipe ini mengacu pada kerusakan dari parenkim dan merupakan tipe
hepatotoksisitas yang relatif lebih serius daripada tipe sebelumnya (8).
3. 3. Cholestatic injury
Jenis ini meliputi terperangkapnya aliran empedu dan menimbulkan jaundice
yang dapat terlihat mirip dengan obstruksi bilier. Tipe ini relatif kurang serius
dibanding sitotoksik injury, dengan tingkat kematian yang lebih rendah.
4. 4. Campuran sitotoksik dan cholesatic injury:
Kerusakan hati yang bersifat sitotoksik terkdang dapat disertai dengan
kolestasis, misalnya setelah penggunaan terapi-p asam aminosalisilat (9).
4
5. 5. Lemak hat:
Lemak hati (steatosis) dapat dianggap sebagai jenis cedera sitotoksik, tetapi juga
bisa menjadi bentuk kerusakan hati kronis.
6. 6. Sirosis:
Sirosis makronodular dapat langsung terjadi setelah kerusakan hati akut, dan
kolestasis jaundice dapat mengakibatkan sirosis bilier primer.
7. 7. Phospholipidosis:
Hal ini mungkin dapat terjadi akibat dari penggunaan obat-obatan seperti
Coralgil, (4, 4'-diethylaminoethoxyhexestrol dihidroklorida), dan ditandai oleh
hepatosit yang penuh dengan lipid (10).
8. 8. Tumor hepar
Lesi neoplastik dapat muncul akibat penggunaan obat-obatan. Adenoma dari sel
hati telah terbukti memiliki keterkaitan dengan penggunaan kontrasepsi steroid (11).
9. 9. Lesi vascular
Oklusi vena hepatika, seperti efek thrombogenic dari kontrasepsi steroid, dapat
mengakibatkan kerusakan hati.
10. 10. Hepatitis Kronis Aktif
Ini merupakan penyakit hati necroinflammatory yang bersifat progresif yang
mungkin memiliki banyak penyebab termasuk obat.
11. 11. Nekrosis hepatik subakut
Sindrom ini terdiri penyakit hati yang progresif, disertai dengan sirosis dan
jaundice
Obat-obat Penyebab Hepatotoksisitas
1. Analgesik
Asetaminofen (parasetamol) merupakan salah satu analgesik yang paling umum
digunakan. Obat ini secara efektif menurunkan demam dan mengurangi nyeri
ringan sampai sedang, dan dianggap, secara umum, sebagai obat yang sangat
5
aman. Kerusakan sel yang disebabkan oleh acetaminophen tidak hanya
berhubungan dengan overdosis atau penggunaan dosis tinggi, melainkan juga
dapat diakibatkan oleh penggunaan kronis pada dosis rendah (<4g / hari),
terutama ditambah faktor predisposisi lain, seperti konsumsi alkohol kronis. Injury
sel hati setelah meminum acetaminophen bukan karena disebabkan oleh obat itu
sendiri, tetapi karena metabolit beracun dari acetaminophen yang dihasilkan oleh
kelompok enzim dalam hati,yaitu sitokrom P450. Metabolit ini biasanya tidak
berbahaya melalui karena berinteraksi dengan antioksidan endogen, glutathione.
Namun, bila terjadi overproduksi dari metabolit asetaminofen, cadangan
glutathione dalam hati menjadi habis, dan metabolit mulai menumpuk dan
menyebabkan kerusakan jaringan. Injury sel hepar dapat dibatasi dengan
pemberian N-acetylcysteine, yang mengembalikan cadangan glutathione liver.
Baru-baru ini, Aspirin telah diketahui berpotensi hepatotoksik. Hampir semua
kasus yang dilaporkan terjadi pada anak-anak dan dewasa muda dengan
kelainan pada jaringan ikat seperti Still's disease, rheumatoid arthritis dan
systemic lupus erythematosus,, dan perempuan telah lebih sering terpengaruh
daripada laki-laki. Aspirin terlibat dalam sebagian besar kasus tersebut. Sekitar
50% dari pasien dengan juvenile rheumatoid arthritis terbukti
menderita/mengalami berbagai derajat injury sel liver yang ditandai oleh
peningkatan dari plasma aminotransferases selama menjalani terapi aspirin dosis
tinggi konvensional (conventional high-dosage aspirin therapy). Obat lain dalam
kategori ini termasuk gabapentin yang menunjukkan hepatotoksisitas sebagai
salah satu efek samping.
2. Obat-obatan anti tuberkulosis
Hepatotoksisitas adalah salah satu efek samping obat paling penting yang terkait
dengan obat anti-tuberkulosis yang mungkin membatasi penggunaan obat
tersebut. Beberapa studi sebelumnya menunjukkan peningkatan sementara
serum enzim hepatoseluler (misalnya alanine aminotransferase dan aspartat
aminotransferase) pada sekitar 10% dari pasien yang menerima kombinasi
kemoterapi standar, termasuk isoniazid dan rifampisin, dari 1-2% penderita
keluar/menghentikan terapi karena hepatotoksisitas berat yang akhirnya
menyebabkan hepatitis fulminan. Meskipun terjadinya hepatotoksisitas yang
diinduksi obat sulit diprediksi, telah diamati bahwa pasien tertentu memiliki risiko
lebih tinggi untuk mengalami hepatotoksisitas selama menjalani kemoterapi anti-
6
tuberkulosis. Obat anti-tuberkulosis lain yang dapat menyebabkan
hepatotoksisitas yaitu pirazinamid, rifabutin.
3. Anti-hyperlipidemic
Obat anti-hiperlipidemia dengan potensi tertinggi untuk menyebabkan injury sel
hepar adalah sediaan lepas lambat dari niacin. Statin, yang merupakan HMG
CoA reductase inhibitors, sangat jarang menimbulkan hepatotoksisitas yang
signifikan secara klinis, meskipun sering didapatkan elevasi asimtomatik dari
aminotransferases. Dugaan bahwa ezetimibe mungkin memiliki risiko rendah
hepatotoksisitas baru-baru ini telah dipertanyakan dan mungkin bukan
merupakan "alternatif statin yang aman" pada pasien yang memiliki penyakit liver
sebelumnya. Pola injury liver yang disebabkan oleh obat anti-hyperlipidemics
biasanya hepatoseluler atau bercampur dengan gambaran cholestatic.
3.1 HMG CoA reduktase inhibitor (Statin):
Penelitian awal statin yang dilakukan pada hewan coba menunjukkan bahwa
statin pada dosis yang sangat tinggi dapat menyebabkan hepatotoksisitas, tetapi
pada dosis terapi statin tidak menyebabkan liver injury yang signifikan. lovastatin
dosis tinggi menyebabkan nekrosis hepatoseluler yang signifikan pada kelinci.
Pola injury juga terlihat pada model marmot (guinea pig) yang dipapar
simvastatin dosis tinggi. Namun, nekrosis hepatoseluler akibat statin ini sangat
jarang terjadi pada manusia.
3.1.1 Atorvastatin:
Atorvastatin-related hepatotoxicity dikaitkan dengan pola campuran liver injury
yang biasanya terjadi beberapa bulan setelah dimulai pengobatan.
3.1.2 Lovastatin:
Telah dilaporkan terjadi liver injury campuran antara pola hepatoseluler dan
kolestasis pada penggunaan lovastatin.
3.1.3 Simvastatin:
Simvastatin hepatotoksisitas dihipotesiskan terjadi karena drug-drug interactions.
3.1.4 Pravastatin:
Pravastatin telah dilaporkan menyebabkan acute intrahepatic cholestasis. Dalam
hal ini, toksisitas hati terjadi dalam waktu 2 bulan setelah dimulainya pengobatan
dan membaik dalam waktu 2 bulan setelah penghentian terapi.
7
3.2 Niacin:
Penggunaan sediaan lepas-lambat niacin diluar pengawasan dokter sering
mengakibatkan dose-related toxicity. Terjadinya hepatotoksisitas yang umumnya
muncul antara 1 minggu sampai 48 bulan setelah dimulainya pengobatan dan
biasanya reda dengan penghentian terapi.
3.3 ezetimibe:
Penelitian terbaru menunjukan bahwa ezetimibe jarang menyebabkan
hepatotoksisitas dalam severe cholestatic hepatitis dan acute autoimmune
hepatitis. Terjadinya hepatotoksisitas yang umumnya muncul antara 1 minggu
sampai 48 bulan setelah dimulainya pengobatan dan biasanya reda dengan
penghentian terapi.
4. Obat-obatan anti hipertensi
Metil dopa digunakan dalam pengobatan hipertensi. Telah dilaporkan terjadi
kerusakan liver ringan atau berat pada pasien yang mendapat terapi methyldopa.
Pada kasus yang ringan bias asimtomatik, peningkatan sementara dari
transaminases, dan menurut berbagai laporan dapat terjadi pada 2% sampai
10% pasien yang mendapat methyldopa. Kerusakan hati dalam bentuk acute
hepatitis, chronic active hepatitis atau cholestasis lebih sering terjadi pada
wanita (83) dan tidak ada yang temporal hubungan dekat sama antara waktu onset
klinis cedera hati terbuka, yang pada 50% kasus terjadi setelah empat minggu.
Dalam studi in vitro telah ditunjukkan bahwa obat ini dimetabolisme oleh
mikrosom liver baik pada manusia atau pada tikus, oleh system cytochrome
P450 , dengan konsekuensi terbentuk ikatan kovalen dengan makromolekul
seluler. Ikatan kovalen ini dihambat oleh berbagai agent, termasuk gluthatione,
ascorbic acid, dan superoxide dismutase.
5. Agen-agen anaesthesi
Halotan, anestesi yang paling banyak digunakan saat ini diterima sebagai
penyebab kerusakan hati. Multiple eksposur merupakan faktor utama yang
menjadi predisposisi pasien terhadap liver injury, terutama jika paparan kembali
terjadi dalam waktu 3 bulan. Pasien obesitas dan perempuan tampak lebih
rentan tetapi anak-anak dan dewasa muda kurang beresiko. Serangkaian
penyelidikan yang dilakukan di Liver Unit mengidentifikasi sebuah antibodi
diarahkan terhadap hepatocyte surface antigen diubah oleh metabolit halotan.
8
Perubahan pada determinan antigenic (antigenic determinant) tersebut mungkin
disebabkan oleh hasil dari metabolisme oksidatif halotan yang menghasilkan
protein trifluroacetylated. (Gambar 5)
Gambar 3. Mekanisme yang mendasari predictable dan immune mediated hepatotoxicity dari
halotan
Sangat mungkin bahwa semua individu yang terpapar obat tersebut
menghasilkan perubahan pada hepatocyte membrane determinants tetapi hanya
sebagian kecil yang mencapai/mengalami reaksi imunologis melawan perubahan
tersebut. Fakta bahwa banyak pasien dengan severe halothane hepatitis memiliki
circulating antibodies yang ditujukan terhadap organ lain memunculkan dugaan
yang kuat bahwa ada factor yang mendasari, yaitu adanya defek genetic yang
meregulasi system imun. Sebaliknya, pada beberapa pasien dengan hepatitis
akibat halotan tidak memiliki bukti keterlibatan system immune, dan kerusakan
hati pada kasus-kasus ini mungkin diakibatkan oleh overproduksi turunan
hepatotoksik dari reductive halothane metabolism. Stimulasi khusus yang sama
9
dengan proses ini dengan menggunakan hewan coba didapatkan dose related
hepatotoxicity.
Kesimpulan
Sudah jelas bahwa obat dapat menyebabkan berbagai lesi pada hepar. Dalam
beberapa kasus mungkin tidak dapat dibedakan dari penyebab lainnya, baik
secara patologis atau secara biokimia. Drug-induced hepatic damage bervariasi
mulai dari yang tidak dapat diprediksi (unpredictable) dan non-dose related
sampai sampai dapat diprediksi setelah overdosis. Heptatotoksisitas obat
mungkin melibatkan metabolism menjadi toksik/beracun, reaksi intermediet dan
ikatan kovalent dengan komponen sel, mengganggu membrane transport atau
biokimia selular seperti sintesa protein, atau mekanisme immunologis. Kejadian
kerusakan sel-sel hepar mungkin dapat diubah dengan adanya perbedaan dalam
respon imun dan genetik, pola diet dan faktor-faktor lainnya. Berbagai terapi
klinis harus melibatkan drug induced hepatotoxicity sebagai parameter penting.
Penelitian yang intensif terhadap obat yang sudah beredar di pasar dan obat
yang masih dalam tahap clinical trial harus dilakukan untuk menjawab
pertanyaan managemen penalaksanaan dari drug inducing hepatotxicity. Masa
depan penelitian harus mempertimbangkan aspek multi-faktorial diinduksi obat
luka hati. Penelitian masa depan diarahkan pada aspek multi-faktorial dari drug
induced hepatic injury.
Daftar Pustaka
1. Davis M, Williams R. 1977. Hepatic Disorders. In: Davies DM, editor. Textbook
of Adverse Drug Reactions, Oxford: Oxford University Press.
2. Zimmerman HJ. 1978. Hepatotoxicity. New York: Appleton Century Crofts..
3. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV. 2002. Results of a prospective study
of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern
Med. 137(12):947–954
4. Lee WM. 2003. Acute liver failure in the United States. Semin Liver Dis.
23:217–226
10