makalah farmakoterapi hiperlipidemia

87

Click here to load reader

Upload: nginna

Post on 25-Jun-2015

6.985 views

Category:

Documents


28 download

TRANSCRIPT

Page 1: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Tinjauan Mengenai Lipid

Lipid merupakan komponen organik yang umumnya tidak larut di dalam air. Di dalam

tubuh, lipid berfungsi sebagai sumber cadangan energi, komponen struktur sel, sintesis

hormon dan salah satu perlindungan tubuh.

Kolesterol, trigliserida dan fosfolipid merupakan komponen lemak utama yang

ditranspor sebagai kompleks dengan apoprotein membentuk lipoprotein. Lipoprotein

merupakan suatu makromolekul berbentuk bola dan bagian dalamnya terdiri dari lemak-

lemak netral seperti trigliserida dan kolesterol ester, sedangkan permukaannya yang bersifat

polar terdiri dari apoliporotein, fosfolipid dan kolesterol bebas. Adanya komponen polar

inilah yang menyebabkan lipoprotein dapat larut dalam plasma.

Apolipoprotein merupakan lemak dengan protein spesifik yang berfungsi dalam

metabolisme lemak. Fungsi apolipoprotein berbeda-beda tergantung jenisnya, seperti terlihat

pada tabel 1.

Tabel 1 Jenis dan Fungsi Apolipoprotein(1)

Apolipoprotein Fungsi

Apo A-I

Apo A-II

Apo B-100

Apo B-48

Apo C-I

Komponen struktural HDL, aktivator/kofaktor LCAT

Komponen struktural HDL, aktivator hepatik lipase dan/atau

menghambat LCAT

Komponen struktural VLDL, IDL, LDL, ligan untuk reseptor

LDL

Komponen struktural kilomikron

Aktivasi LCAT

1

Page 2: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Apo C-II

Apo C-III

Apo E

Apo (a)

Aktivasi lipoprotein lipase (LPL)

Inhibisi LPL, aktivasi LCAT, inhibisi uptake kilomikron dan

VLDL remnant

Ligan untuk reseptor Apo E hepatik dan reseptor LDL selular

Mirip plasminogen, antifibrinolisis

Lipoprotein diklasifikasikan berdasarkan densitasnya (kepadatan) yang ditentukan oleh

kandungan lemak dan protein. Jenis lipoprotein dapat dilihat pada tabel 2.

Tabel 2 Jenis lipoprotein(2)

Lipoprotein Densitas

(g/mL)

Apolipo

protein

Konstituen

lemak utama

Sumber Fungsi

Kilomikron

VLDL

LDL

HDL

< 0,940

0,940-

1,006

1,006-

1,063

1,063-

1,210

B-48

B-100

B-100

A-I

Trigliserida

Trigliserida

Kolesterol

ester

Fosfolipid

Usus

Hati

Hati

Usus,

hati

Mengangkut lemak

menuju hati

Diuraikan menjadi

LDL

Mengangkut

kolesterol ke sel-sel

tubuh

Mengangkut

kolesterol menuju

hati

a. Kilomikron

Kilomikron dibentuk di mukosa usus, berperan dalam transpor lemak dari usus ke

hati. Komponen utama kilomikron adalah trigliserida, sedangkan apolipoprotein

2

Page 3: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

dominan sebelum kilomikron masuk ke sirkulasi adalah Apo B-48, Apo A-I, Apo A-II,

dan Apo A-III.

Kilomikron meninggalkan usus melalui sistem limfatik dan masuk ke sistem

sirkulasi melalui vena subclavian kiri. Di dalam pembuluh darah, kilomikron berikatan

dengan Apo C-II dan Apo E dari HDL plasma. Di dalam kapiler jaringan adiposa dan

otot, asam lemak yang terdapat dalam kilomikron dilepaskan dari trigliserida melalui

aktivitas lipoprotein lipase (LPL) yang terdapat di permukaan sel endotel. Sebagian

fosfolipid, Apo A dan Apo C ditransfer ke HDL. Kilomikron hasil penguraian oleh LPL

disebut kilomikron remnant, mengandung kolesterol, Apo E dan Apo B-48 yang akan

berikatan dengan reseptornya di hati.

b. Very Low Density Lipoprotein (VLDL)

VLDL dibentuk di hati, berperan dalam transpor trigliserida ke berbagai jaringan di

dalam tubuh. Komponen VLDL terdiri dari trigliserida, kolesterol bebas, kolesterol

ester, fosfolipid dan apolipoprotein (Apo B-100, Apo C-I, Apo C-II, Apo C-III dan Apo

E).

Bagian asam lemak dari VLDL dilepaskan ke jaringan adiposa dan otot melalui cara

yang sama dengan kilomikron. Aktivitas LPL mengubah VLDL menjadi IDL dan

VLDL remnant, dimana IDL akan berubah menjadi LDL.

c. Low Density Lipoprotein (LDL)

LDL dibentuk dari IDL yang kehilangan sebagian trigliseridanya akibat aktivitas

LPL, berperan dalam transpor kolesterol ke berbagai jaringan di dalam tubuh.

Komponen LDL terdiri dari kolesterol bebas, kolesterol ester, fosfolipid, trigliserida dan

Apo B-100 sebagai apolipoprotein utama. LDL masuk ke dalam sel melalui proses

endositosis yang diperantarai oleh reseptornya. Proses ini terjadi terutama di hati,

adrenal dan jaringan adiposa. Di dalam sel, apoprotein diuraikan oleh enzim lisosom

dan kolesterol ester dihidrolisis oleh enzim netral cholesterol esters hydrolase (NCEH)

menjadi kolesterol bebas.

3

Page 4: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

d. High Density Lipoprotein (HDL)

HDL disintesis di hati dan usus halus sebagai partikel yang kaya protein, berperan

dalam transpor kolesterol menuju hati. HDL terdiri dari kolesterol bebas, kolesterol

ester, fosfolipid, trigliserida dan apolipoprotein (Apo A-I, Apo C-I, Apo C-II dan Apo

E). Kolesterol bebas dalam HDL dan dari jaringan perifer diesterifikasi oleh LCAT

menjadi HDL3. Penambahan kolesterol dari jaringan ke HDL3 akan membentuk HDL2.

HDL2 juga dapat dibentuk dari katabolisme kilomikron dan VLDL. HDL2 dapat

dikonversi kembali menjadi HDL3 oleh enzim hepatik lipase dan transfer kolesterol ke

hati.

1.2 Metabolisme Dan Transpor Lipoprotein

Metabolisme lipoprotein terjadi melalui dua jalur, yaitu jalur eksogen dan jalur

endogen. Jalur eksogen terjadi di mukosa usus halus melalui pembentukan kilomikron,

sedangkan jalur endogen terjadi di hati.

Kolesterol ester yang berasal dari makanan diabsorpsi oleh mukosa usus dalam bentuk

kolesterol bebas. Di dalam sel mukosa usus, kolesterol bebas diubah menjadi kolesterol ester

dengan bantuan enzim ACAT. Kolesterol ester ini kemudian bergabung dengan trigliserida

yang berasal dari makanan membentuk kilomikron. Kilomikron meninggalkan usus ke dalam

sistem sirkulasi, kemudian diuraikan oleh LPL di sel endotelial pembuluh darah menjadi

kilomikron remnant, trigliserida, fosfolipid, Apo C, Apo A dan kolesterol ester. Trigliserida

dibawa ke jaringan adiposa dan otot sebagai cadangan makanan, kilomikron remnant

berikatan dengan reseptor LDL di hati, sedangkan fosfolipid, Apo C, Apo A dan kolesterol

ester ditransfer ke HDL. Di hati, kolesterol ester dari kilomikron remnant dihidrolisis menjadi

kolesterol bebas oleh enzim NCEH dan di dalam lisosom diubah kembali menjadi kolesterol

ester oleh enzim ACAT. Kolesterol ester bergabung dengan trigliserida membentuk VLDL.

VLDL kemudian meninggalkan hati dan masuk ke sistem sirkulasi. Di dalam sistem sirkulasi,

VLDL diubah menjadi IDL oleh LPL dan kemudian menjadi LDL. IDL dan LDL yang

terbentuk di dalam pembuluh darah dapat masuk ke bagian endotel pembuluh darah atau

langsung kembali ke hati. LDL yang teroksidasi difagositosis oleh sel-sel makrofag. Di dalam

makrofag, kolesterol ester dihidrolisis menjadi kolesterol bebas. Kolesterol bebas dibawa ke

permukaan membran sel makrofag dan kemudian ditangkap oleh HDL. Kolesterol bebas

4

Page 5: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

dalam HDL diubah dengan bantuan enzim LCAT menjadi kolesterol ester yang dibawa ke

hati.

5

Page 6: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

BAB II

HIPERLIPIDEMIA

2.1 Definisi

Hiperlipidemia, lebih tepat disebut dislipidemia, adalah Kelainan metabolisme lemak

yang ditandai oleh peningkatan dari salah satu atau lebih dari:kolesterol, kolesterol ester,

posfolipid, dan trigliserida. Kelainan komponen lemak yang utama meliputi kenaikan kadar

kolesterol total dan kolesterol LDL (disebut hiperkolesterolemia), kenaikan kadar trigliserida

(disebut hipertrigliseridemia), serta penurunan kadar kolesterol HDL.

2.2 Etiologi

Secara umum penyebab hiperlipidemia adalah faktor genetik, mengkonsumsi makanan

tinggi lemak dan kolesterol, konsumsi alkohol, konsumsi makanan berkalori tinggi, penyakit

lain dan pengaruh obat-obatan.

a.Hiperlipidemia Primer

Merupakan gangguan metabolisme lipid yang diakibatkan oleh faktor genetik yaitu

kelainan gen tunggal yang diwarisi (monogenik) atau kombinasi faktor genetik dan

lingkungan sehingga terjadi kelainan (poligenik) pada komponen genetik yang

mengatur transfor lipoprotein seperti reseptor, apolipoprotein, enzim dan transpor

protein.

Tabel 3 Penyebab Hiperlipidemia Primer(1)

Jenis Kelainan Kelainan Lipoprotein Klasifikasi

Hiperkolesterolemia

Hiperkolesterolemia familial

(defek pada LDL reseptor)

Kerusakan APO B 100 familial

Peningkatan kadar LDL

Peningkatan kadar LDL

IIa

IIa

6

Page 7: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Hiperkolesterolemeia poligenik Peningkatan kadar LDL IIa

Hipertrigliseridemia

Hipertrigliseridemia familial (sintesis

VLDL tinggi, katabolisme rendah)

Defisiensi LPL familial

Defisiensi APO C II familial

Peningkatan kadar VLDL

Peningkatan kadar VLDL dan

Kilomikron

Peningkatan kadar VLDL dan

Kilomikron

IV

I & V

I & V

Kombinasi Hipertrigliserida &

Hiperkolesterolemia

Hiperlipidemia campuran (gangguan

konversi VLDL ke LDL)

Disbetalipoproteinemia (defisiensi Apo

EIII)

Peningkatan kadar VLDL & LDL

Peningkatan VLDL & IDL, LDL

normal

IIb

III

b. Hiperlipidemia Sekunder

Merupakan gangguan yang disebabkan oleh faktor tertentu seperti penyakit dan

obat-obatan (Tabel 4). Beberapa jenis penyakit penyebab hiperlipidemia :

1. Diabetus melitus

Penderita NIDDM umumnya akan menyebabkan terjadinya hipertrigliseridemia.

Penyebabnya pada glukosa darah tinggi akan menginduksi sintesis kolesterol

dan glukosa akan dimetabolisme menjadi Acetyl Co A. Acetyl Co A ini

merupakan prekusor utama dalam biosintesis kolesterol. Sehingga akan

menyebabkan produksi VLDL-trigliserida yang berlebihan oleh hati dan adanya

pengurangan proses lipolisis pada lipoprotein yang kaya trigliserida.

7

Page 8: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

2. Hipotiroidisme

Pengaruh hipotiroidisme pada metabolisme lipoprotein adalah peningkatan

kadar kolesterol-LDL yang diakibatkan oleh penekanan metabolik pada reseptor

LDL, sehingga kadar-LDL akan meningkat antara 180-250 mg/dL. Di samping

itu, bila penderita ini menjadi gemuk kaqrena kurangnya pemakaian energi oleh

jaringan perifer, maka kelebihan kalori ini akan merangsang hati untuk

meningkatkan produksi VLDL-trigliserida dan menyebabakan peningkatan

kadar trigliserida juga.

3. Sindrom nefrotik

Sindrom nefrotik akan menyebabkan terjadinya hiperkolesterolemia. Hal ini

diakibatkan oleh adanya hipoalbuminemia yang akan merangsang hati untuk

memproduksi lipoprotein berlebih.

4. Gangguan hati

Sirosis empedu primer dan obstruksi empedu ekstra hepatik dapat

menyebabakan hiperkolesterolemia dan peningkatan kadar foffolipid plasma

yang berhubungan dengan abnormalitas lipoprotein, kerusakan hati yang parah

dapat menyebabakan penurunan kadar kolesterol dan trigliserida. Hepatitis akut

juga dapat menyebabkan kenaikan kadar VLDL dan kerusakan formasi LCAT.

5. Obesitas

Pada orang yang obesitas, karena kurangnya pemakaian energi oleh jaringan

perifer akan meyebabkan kelebihan kalori yang dapat merangsang hati untuk

menungkatkan produksi VLDL-trigliserida dan peningkatan trigliserida.

Tabel 4 Penyebab Hiperlipidemia Sekunder(1)

8

Page 9: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Penyebab

Penyakit Obat-obatan

Hiperkolesterolemia Hipotiroidisme, penyakit hati

obstruktif, sindrom nefrotik,

anorexia nervosa, intermiten

porphyria akut

Progestin, diuretik tiazid,

glukokortikoid, β-bloker,

isotretionin, inhibitor

protease,siklosforin,

mirtazapin, sirolimus

Hipertrigliseridemia Obesitas, diabetes melitus,

lipodystrophy, sepsis,

kehamilan, hepatitis akut, lupus

erythematosis sistemik.

Monoklonal gammathophy:

multiple myeloma, lymphoma

Alkohol, estrogen,

isotretionin, β-bloker,

glukokortikoid, resin asam

empedu, tiazid,

asparaginase, interperon,

antijamur golongan Azol,

mirtazopin, steroid

anabolik, sirolimus,

bexaroten

HDL rendah Obesitas, malnutrisi Non-ISA β-bloker, steroid

anabolik, probukol,

isotretionin, progestin

2.3 Klasifikasi Penyakit Hiperlipidemia

Berdasarkan penyebabnya, secara umum kondisi hiperlipidemia dibagi menjadi

hiperlipidemia primer dan hiperlipidemia sekunder.

Tabel 5 Klasifikasi Hiperlipidemia primer

Kelainan Prevalensi

Monogenik

1. Mutasi apolipoprotein (resesif)

a. Defisiensi Apoprotein C-11 < 1 : 1.000.000

9

Page 10: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

b. Disbetalipoproteinemia

2. Mutasi Reseptor (Dominan)

Hiperkolesterolemia familial

3. Mutasi enzim (resesif)

a. Defisiensi lipoprotein lipase

b. Defisiensi lecithine-cholesterol acyltransferase

(LCAT)

Kemungkinan monogenik

1. Hipertrigliseridemia

2. Hiperlipoproteinemia multipel familial

Poligenik / sporadik

1. Hiperkolesterolemia

2. Hipertrigliseridemia

1 : 100

1: 500

< 1 : 100.000

< 1 : 1.000.000

1 : 500

1 : 300

Ada juga klasifikasi berdasarkan konsentrasi lipoprotein, plasma kolesterol dan plasma

trigliserida yang pertama kali diusulkan oleh Fredrickson pada tahun 1967, yang

kemudian diperbaiki menjadi klasifikasi WHO tahun 1970 seperti tampak pada tabel

dibawah ini.

Tabel 6 Klasifikasi berdasarkan konsentrasi lipoprotein (WHO tahun 1970)

TipeGangguan

LPIstilah

Kolesterol

total

Kolesterol

LDL

Trigliseri

da

Plasm

a

Tipe IKilomikron

tinggi

Hiperkilomikron

emiaTinggi

Rendah/

normalTinggi

Putih

susu

Tipe

IIaLDL tinggi

Hiperkolesterole

mia

Tinggi/

normalTinggi Normal

Kuning

jernih

Tipe VLDL&LDL Hiperlipoprotein Tinggi Tinggi Tinggi Keruh

10

Page 11: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

IIb tinggi emia

Tipe

III

Kilomikron

sisa&IDL

tinggi

Hiperlipidemia

RemnantTinggi

Rendah/

normalTinggi Keruh

Tipe

IVVLDL tinggi

Hipertrigliserida

endogen

Tinggi/

normalNormal Tinggi Keruh

Tipe VKilomikron&

VLDL tinggi

Hipertrigliserida

campuranTinggi Normal Tinggi

Putih

susu

a. Tipe I

Tipe I, sangat jarang, dikarakteristik dengan tingginya kilomikron dan trigliserida di

dalam darah. Tipe ini merupakan penyakit genetik karena kekurangan enzim

lipoprotein lipase atau apo C-II yang merupakan kofaktor untuk aktivitas enzim

LPL, sehingga menyebabkan ketidakmampuan pembersihan kilomikron dan VLDL

trigliserida dari darah secara efektif.

a. Tipe II

Tipe ini ditandai dengan peningkatan LDL yang dapat merupakan kondisi awal

(primer) ataupun kelanjutan (sekunder) dari kondisi hiperlipidemia lainnya.

Hiperlipoprotein primer disebabkan oleh beberapa kondisi genetik, sedangkan

hiperlipoprotein sekunder dapat disebabkan oleh endokrinopati (hipotiroid,

hipopituitari, diabetes melitus) dan biasanya dapat pulih dengan terapi hormon.

Tipe II terdiri atas 2 tipe yaitu hiperlipidemia tipe IIa dan IIb

1Tipe IIa, ditandai dengan tingginya kadar LDL di dalam darah tapi kadar

VLDLnya normal. Tipe ini dapat disebabkan beberapa kondisi genetik yaitu

hiperkolesterol familial, defective apolipoprotein B familial, hiperkolesterolemia

poligenik.

11

Page 12: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

2Tipe IIb, ditandai dengan tingginya kadar LDL dan VLDL, kolesterol dan

trigliserida dalam darah. Tipe ini disebut kombinasi hiperlipidemia familial.

Penyakit ini disebabkan karena meningkatnya produksi hepatik Apo B

(merupakan protein utama pada LDL dan VLDL). Xanthoma pada tipe ini jarang

terjadi, tetapi tipe ini ditandai dengan predisposisi CAD (Coronary Artery

Disease) prematur.

a. Tipe III

Karakteristiknya yaitu meningkatnya kadar IDL dan VLDL remnant. Tipe ini terkait

dengan abnormalitas pada Apo E (merupakan petanda pengenalan oleh reseptor-

reseptor sel hati untuk menghilangkan kilomikron remnant) dan ketidaksempurnaan

konversi VLDL dalam plasma dan terjadi peningkatan kadar IDL. Kondisi ini dapat

pula terjadi pada hipotiroidisme. Gangguan ini terjadi lebih awal pada pria

dibandingkan pada wanita. Abnormalitas pada toleransi glukosa dan hiperurikemia

dapat terjadi.

a. Tipe IV

e) Karakteristiknya yaitu peningkatan kadar trigliserida plasma yang terkandung di

dalam VLDL dan kemungkinan akan berkembang menjadi aterosklerosis. Kondisi

berhubungan dengan abnormalitas toleransi glukosa ( resisten insulin) dan obesitas.

Kadar kolesterol total normal atau meningkat sedangkan kadar HDL rendah.

a. Tipe V

f) Karakteristiknya terjadi peningkatan kadar VLDL dan kilomikron sehingga dapat

disebut sebagai hipertrigliseridemia. Kadar lipoproteinlipase umumnya normal. Tipe

ini merupakan gangguan yang jarang terjadi. Penyebabnya terkadang dipengaruhi

faktor keluarga, terkait dengan ketidaksempurnaan pembersihan trigliserida eksogen

maupun endogen yang tidak sempurna dapat dan ancaman resiko pankreatitis

seumur hidup. Pada beberapa pasien dapat diakibatkan alkohol dan diabetes.

12

Page 13: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

2.4 Prevalensi

Menurut WHO negara India merupakan negara terbesar dalam kematian yang

diakibatkan oleh penyakit jantung koroner.

Menurut National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) III tahun

2000 Hiperlipidemia merupakan penyakit ketiga terbesar di amerika yang menyebabkan

kesakitan dan kematian setelah arthritis dan hipertensi.

Prevalensi pada wanita lebih besar dibanding pada pria.

13

Page 14: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Prevalensi orang kulit putih lebih besar dibanding orang kulit hitam.

Prevalensi semakin besar seiring berjalannya usia.

Di Indonesia 448 per 100000 orang meninggal akibat PJK yang diakibatkan oleh

hiperlipidemia.

2.5 Manifestasi Klinik

Hiperlipidemia atau hiperlipoproteinemia merupakan suatu kondisi, bukan merupakan

suatu penyakit sehingga tidak ada gejala-gejala klinisnya. Manifestasi klinik dapat terllihat

setelah pemeriksaan klinik di laboratorium. Pada tahap lebih lanjut, beberapa simptom yang

mungkin timbul antara lain: terjadinya pengendapan lemak pada otot dan kulit (xanthoma).

14

Page 15: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Pada kondisi kadar trigliserida yang sangat tinggi (800 mg/dl atau lebih) dapat menyebabkan

pembengkakan hati dan limpa serta simptom pankreatitis seperti sakit perut.

Tabel 7 Manifestasi Klinik Hiperlipidemia

Tipe Gejala

I Sakit perut, pankreatitis, eruptive xanthoma

II a

II b

Xanthoma, xanthelasma, tendon, tuberous xanthoma

Planar xanthoma, xanthelasma, lipemia berat

III Tuberoeruptive xanthoma pada siku dan lutut, xanthoma planar pada telapak

tangan.

IV Penyakit Jantung iskhemia, obesitas, diabetes mellitus, hiperurikemia pada

terapi estrogen

V Eruptive xanthoma pada kulit, lipemia retinalis,hepatosplenomegali, sakit

perut

2.6 Faktor Resiko

Beberapa faktor resiko hiperlipidemia antara lain:

a. usia, pria diatas 45 tahun dan wanita diatas 55 tahun atau postmenopause tanpa

terapi estrogen (ERT = Estrogen Replacement Therapy),

b. obesitas,

c. asupan makanan tinggi lemak jenuh,

d. pola hidup tidak sehat,

e. kurang aktivitas fisik,

f. diabetes,

g. stress,

h. terdapat riwayat hiperlipidemia.

2.7 Komplikasi

Beberapa komplikasi penyakit yang menyertai hiperlipidemia:

F. Aterosklerosis

Menurut WHO, aterosklerosis didefinisikan sebagai kombinasi dari perubahan

intima arteri yang meliputi akumulasi penimbunan lemak dan karbohidrat yang diikuti

oleh terbentuknya jaringan fibrosis, kalsifikasi maupun perubahan pada lapisan

medianya.

15

Page 16: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Pada keadaan fisiologis, uptake LDL pada sel-sel perifer terjadi bila ada reseptor

LDL. Bila reseptor LDL ini kurang maka banyak LDL yang tidak tertangkap oleh

reseptor LDL. Akibatnya, kadar LDL akan meningkat dan akan lebih lama berada

dalam sirkulasi hingga kemungkinan teroksidasi lebih besar. LDL teroksidasi inilah

yang sangat aterogenik. Adanya sedikit LDL teroksidasi akan merekrut monosit ke

dalam dinding arteri dan mengubahnya menjadi makrofag. Makrofag mempunyai

potensi yang besar untuk mempercepat oksidasi LDL juga mengubah reseptor yang

biasanya memediasi uptake LDL ke dalam dinding arteri menjadi reseptor yang disebut

scavenger receptor yang tidak meregulasi kolesterol tersebut.

Proses terjadinya aterosklerosis dimulai dengan munculnya fatty streak pada intima.

Fatty streak adalah bercak-bercak yang terdiri dari sel-sel busa berisi lemak yang

menumpuk di intima. Pembentukan fatty streak:

1Arteri yang normal terdiri dari tiga lapisan:

1. Lapisan intima

suatu lapisan tunggal yang terbentuk dari susunan endotel, yang kontak dengan

darah, berisi sel otot polos yang menyimpan matriks akstraseluler dan dikelilingi

oleh serabut kolagen dan serabut elastis.

2. Lapisan media

terdiri dari lapisan otot polos yang berisi kolagen dan kaya akan matriks

ekstraseluler yang elastin.

3. Lapisan adventitia

berisi syaraf, sel mast, serabut elastis dan kolagen serta pada serabut tersebut

terdapat juga sel otot polos, yang menghubungkan pembuluh dengan

lingkungannya.

Akumulasi oleh partikel lipoprotein

Pada keadaan hiperkolesterolemia, konsentrasi dari lipoprotein meningkat sehingga

terakumulasi di lapisan intima dari arteri. Partikel lipoprotein seringklai diikuti oleh

unsur pokok dari matriks ekstraseluler khususnya proteoglikan. Sekuastresi yang

diikuti dengan pemisahan lipoprotein dari beberapa antioksidan di plasma ke intima

mendukung terjadinya oksidasi yang menyebabkan perubahan partikel lipoprotein.

Lipoprotein yang sudah termodifikasi mengakibatkan terjadinya respon pemicu lokal

radang yang menandakan terjadinya luka.

16

Page 17: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Adhesi leukosit

Pada hiperkolesterolemia, adhesi leukosit mononuclear ke endotel luminal terlihat

lebih dini. Hal tersebut merupakn tahapan awal timbulnya luka pada arteri.

Leukosit yang berpenetrasi

Beberapa sel darah putih bermigrasi ke dalam lapisan intima. Migrasi leukosit secara

langsung kemungkinan ada hubungannya dengan faktor kemoatraktan, termasuk

lipoprotein yang termodifikasi, kemoatraktan sitokin seperti chemokine macrophage

chemoattractant protein 1 (MCP-1) yang diproduksi oleh sel-sel di dinding pembuluh

akibat respon lipoprotein yang termodifikasi tersebut.

Leukosit yang terakumulasi

Leukosit yang tinggal sebagai penyusun fatty streak dapat dibagi dan merupakan

pertanda bagi reseptor scavenger terhadap lipoprotein yang termodifikasi. Fagosit

mononuclear akan menangkap lemak dan mengubahnya menjadi sel busa.

Pada fase selanjutnya, oksidasi LDL dan garam kalsium, sel-sel radang dan

jaringan ikat tertimbun pada fatty streak tersebut yang kemudian diselubungi dengan

jaringan otot polos. Fase ini dapat berlangsung selama puluhan tahun tanpa gejala,

dimana streak menebal dengan 2-3% per tahun dan akhirnya dapat terjadi plak

aterosklerosis, plak tebal yang menyumbat penyumbat hingga lubangnya menyempit

sampai 30%. Penyaluran darah menjadi sangat terhambat dan kelenturannya sangat

berkurang. Baru pada saat itulah muncul gangguan serius dan tergantung dari lokasi

penyumbatannya dapat timbul beberapa gejala.

g. Penyakit Jantung Koroner, Angina Pektoris, Infark Miokardial

Plak aterosklerosis akan tumbuh terus secara progresif selama bertahun-tahun.

Selama terjadi trombosis, aterosklerosis bisa tanpa gejala, tapi jika terjadi pengoyakan

sel endotel maka pembentukan trombus pada daerah luka dan berakibat pada aktivasi

trombosis. Kerusakan ini dapat berlanjut sampai timbul manifestasi klinik berupa

penyakit iskhemia disebabkan terbentuknya sumbatan yang akan menghambat suplai

oksigen dan nutrisi ke jaringan. Penyakit iskhemia ini dapat terjadi di otak, ginjal, atau

jantung. Sumbatan tersebut jika terjadi di pembuluh darah di otak dapat menyebabkan

stroke dan jika terjadi pada jantung maka dapat menyebabkan PJK, serta jika terjadi

17

Page 18: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

pada ginjal maka akan menyebabkan hipertensi. Stroke dan PJK merupakan dua

manifestasi klinik yang penting yang menyebabkan kematian tertinggi.

PJK mempunyai spektrum mulai dari bentuk asimptomatik hingga ditandai dengan

gejala meliputi angina pektoris, infark miokardial, atau serangan jantung. Pada angina

pektoris, terjadi ketidakseimbangan antara suplai oksigen dan kebutuhan oksigen. Pada

kondisi ini ditandai dengan rasa nyeri pada dada kiri, terutama bila melakukan kegiatan.

Dada terasa sesak, tertekan, rasa nyeri yang menyebar sampai pundak dan lengan atas

bagian kiri. Gejala ini dapat terjadi pada saat istirahat jika terjadi penyumbatan pada

cabang pembuluh koroner lebih banyak.

Infark miokardial merupakan penurunan fungsi sel otot jantung sebagai akibat

kekurangan oksigen sebagai proses lanjut dari penyempitan pembuluh koroner. Pada

kondisi ini, terjadi ketidakseimbangan yang cukup besar antara kebutuhan dan suplai

oksigen yang menyebabkan kerusakan jaringan otot jantung yang lebih luas. Kondisi ini

dapat berkembang menyebabkan jantung tidak dapat memompa darah dan jantung tidak

dapat menyuplai oksigen yang diperlukan oleh tubuh sehingga terjadi kondisi yang

disebut gagal jantung. Jika terjadi gangguan pada otot utamanya dapat menyebabkan

serangan jantung.

h. Pankreatitis

i)Hiperlipidemia dapat merangsang secara berlebihan pelepasan enzim-enzim

pankreas. Enzim-enzim pankreas tersebut dapat mencerna organ pankreasnya sendiri

(otodigesti).

i. Hipertensi

j)Aterosklerosis yang disebabkan hiperlidemia dapat mengakibatkan pembuluh

arteri menyempit dan kehilangan fleksibilitasnya. Hal ini akan mengakibatkan

peningkatan tekanan darah dan memicu terjadinya hipertensi.

j. Diabetes Mellitus

k) Individu dengan diabetes mellitus memiliki kolesterol dan trigliserida plasma

yang tinggi. Buruknya sirkulasi ke sebagian besar organ menyebabkan hipoksia dan

cedera jaringan, merangsang reaksi peradangan yang berperan menimbulkan

aterosklerosis. Oleh karena patologi vaskular maka banyak pengidap diabetes yang

mengidap hipertensi.

18

Page 19: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

2.8 Diagnosis

Pemeriksaan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, kolesterol HDL, dan trigliserida

direkomendasikan untuk dilakukan mulai usia lebih dari 20 tahun dan minimal sekali dalam 5

tahun. Pengukuran ini sebaiknya dilakukan setelah pasien berpuasa 12 jam atau lebih, karena

jumlah trigliserida dapat meningkat pada individu yang tidak berpuasa. Parameter lain yang

bisa dijadikan acuan untuk diagnosis adalah Apo A-1, Apo B, Lp (a), Small-Dense LDL,

Ox-LDL. Saat ini pemeriksaan profil lemak tidak hanya cukup dengan pemeriksaan

kolesterol dan trigliserida saja. Penambahan pemeriksaan Apo A-1, Apo B dan rasio Apo B /

Apo A-1 merupakan suatu keharusan dalam pemeriksaan profil lemak seseorang yang

berkaitan dengan gangguan metabolisme lemak. Apo A-1 dan Apo B merupakan parameter

yang lebih stabil dibandingkan dengan lemaknya sendiri karena kandungan lemak maupun

lipoprotein, densitas dan ukurannya selalu akan berubah. Lemak dan lipoprotein akan

dipengaruhi oleh umur dan diet, sedangkan Apo A-1 dan Apo B tetap akan konstan.

Pemeriksaan lipid pertama-tama dilakukan dengan pemeriksaan kadar kolesterol total,

trigliserida, dan standing plasma yaitu keadaan fisis setelah plasma disimpan dalam lemari es

selama semalam.

Setelah diketahui ketidaknormalam lipid, komponen utama yang harus dievaluasi

adalah sejarah (usia, jenis kelamin, jika wanita, siklus menstruasi dan perubahan estrogen).

Jika sejarah lengkap dan pemeriksaan fisik sudah dilakukan, harus diperhitungkan juga:

Ada atau tidaknya faktor resiko penyakit kardiovaskuler dan penyakit kardiovaskuler

pada pasien.

Sejarah keluarga adanya penyakit dini kardiovaskuler atau kelainan lipid.

Ada atau tidaknya penyebab sekunder hiperlipidemia, termasuk pengobatan yang

sedang dijalani.

Ada atau tidaknya nyeri abdomen, sejarah pankreatitis, penyakit ginjal/hati, penyakit

pembuluh darah perifer, aneurisme aorta abdomen, atau penyakit pembuluh otak

(stroke, iskemia).

Tabel 8 Hubungan Kadar Lipid dalam Plasma dengan Resiko PJK(1)

Kolesterol Total :

<200 mg/dL

200-239 mg/dL

Normal

Resiko sedang

19

Page 20: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

≥ 240 mg/dL Resiko tinggi

LDL :

< 100 mg/dL

100-129 mg/dL

130-159 mg/dL

160-189 mg/dL

≥ 190 mg/dL

Optimal

Mendekati optimal

Batas tinggi

Tinggi

Sangat tinggi

HDL :

30-65 mg/dL

35-85 mg/dL

Laki-laki

Wanita

VLDL :

1-30 mg/dL Normal

Kilomikron :

Negatif Normal (setelah puasa selama 12 jam)

Trigliserida :

< 150 mg/dL

150-199 mg/dL

200-499 mg/dL

≥ 500 mg/dL

Normal

Batas tinggi

Tinggi

Sangat tinggi

Apo A-1

110-160 mg/dL

120-180 mg/dL

Laki-laki

Wanita

Apo B

45-120 mg/dL

45-110 mg/dL

Laki-laki

Wanita

Lp(a)

> 30 mg/dL Resiko tinggi

Rasio-rasio

Kolesterol / HDL

Apo B / Apo A-1

LDL/HDL

Resiko tinggi (>5)

Normal < 3,5

20

Page 21: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

BAB III

PENANGANAN HIPERLIPIDEMIA

Pilar utama pengelolaan hiperlipidemia adalah upaya nonfarmakologi yang meliputi

modiflkasi diet, latihan jasmani serta pengelolaan berat badan. Tujuan utama terapi diet disini

adalah menurunkan resiko PJK dengan mengurangi asupan lemak jenuh dan kolesterol serta

mengembalikan kesimbangan kalori, sekaligus memperbaiki nutrisi. Perbaikan keseimbangan

kalori biasanya memerlukan peningkatan penggunaan energi melalui kegiatan jasmani serta

pembatasan asupan kalori. Pada umumnya hiperkolesterolemia atau hipertrigliseridemia

ringan masih dapat dikendalikan dengan hanya melakukan diet rendah lemak jenuh dan

rendah kalori. Namun pada kasus berat dan/atau bersifat herediter yang sering menyerang

pada usia muda, maka diet saja tentu kurang adekuat dan seharusnya digunakan obat-obat

antihiperlipidemia yang mampu mengendalikan kadar plasma kolesterol, trigliserida atau

keduanya dengan baik. Pengendalian ini dituntut seumur hidup, sehingga obat

antihiperlipidemiapun digunakan dalam jangka panjang pula. Pada umumnya intervensi obat

antihiperlipidemia ini adalah untuk memperkuat diet ketat lemak, atau individu yang memang

tidak memberikan respon dengan diet saja. Sebelum dimulai pengobatan, harus dipastikan

dulu penyebab timbulnya hiperlipidemia. Sebab hiperlipidemia sering terjadi akibat keadaan

patologis lainnya seperti diabetes mellitus, hipotiroidea atau alkoholisme.

a. Penanganan Non-farmakologi

Terapi Diet

Terapi diet dimulai dengan menilai pola makan pasien, mengidentifikasi makanan yang

mengandung banyak lemak jenuh dan kolesterol serta berapa sering keduanya dimakan.

Jika diperlukan ketepatan yang lebih tinggi untuk menilai asupan gizi, perlu dilakukan

penilaian yang lebih rinci, yang biasanya membutuhkan bantuan ahli gizi.Penilaian pola

makan penting untuk menentukan apakah harus dimulai dengan diet tahap I atau langsung

ke diet tahap ke II. Hasil diet ini terhadap kolesterol serum dinilai setelah 4-6 minggu dan

kemudian setelah 3 bulan.

21

Page 22: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Tabel 9. Komposisi Diet Tahap I dan II

Tahap I Tahap II

Karbohidrat (% kalori) 50-60 50 – 60

Protein (% kalori) 15-20 15 – 20

Lemak (% kalori) < 30 < 30

Kolesterol mg/dl < 300 < 200

Lemak Jenuh (% kalori) < 10 < 7

Tabel 10. Terapi Diet untuk Kolesterol Tinggi

Nutrien Asupan yang disarankan

Lemak total

Asam lemak jenuh

Poliunsaturated

Monounsaturated

Karbohidrat

Serat

Protein

Kolesterol

Kalori total

25 -35 dari total kalori

< 7% dari total kalori

10% dari kalori total

20% dari kalori total

≥ 55% dari kalori total

20-30 g/hari

± 15% dari kalori total

<200 mg/hari

sesuai untuk menjaga berat badan yang

diharapkan

Tabel 11. Jenis Makanan yang Harus Diperhatikan

Makanan yang dianjurkan Makanan yang dihindari

Daging/ikan Daging muda, daging ayam

tanpa kulit, ikan laut, batasi

udang, cumi,

Dibakar/direbus

Daging berlemak, kulit ayam/bebek,

sosis, daging olahan, jeroan,

makanan kaleng.

Telur Putih telur boleh bebas Kuning telur 2 butir/minggu

Lemak/minyak Minyak jagung, kacang,

bunga matahari

Semua minyak/mentega

Kacang Kacang, tahu, tempe, kwaci Lemak selain yang disebut di kiri

22

Page 23: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Nasi, roti Semua jenis nasi dan roti

yang tidak diolah

Nasi olahan (kebuli, lemak), roti isi.

Sayuran Semua jenis tidak terbatas

Buah Bebas Batasi alpukat, kelapa, durian.

Latihan Jasmani

Dari beberapa penelitian diketahui bahwa latihan fisik dapat meningkatkan kadar HDL dan

Apo AI, menurunkan resistensi insulin, meningkatkan sensitivitas dan meningkatkan

keseragaman fisik, menurunkan trigliserida dan LDL, dan menurunkan berat badan. Setiap

melakukan latihan jasmani perlu diikuti 3 tahap :

1) Pemanasan dengan peregangan selama 5-10 menit

2) Aerobik sampai denyut jantung sasaran yaitu 70-85 % dari denyut jantung maximal

( 220 - umur ) selama 20-30 menit .

3) Pendinginan dengan menurunkan intensitas secara perlahan - lahan, selama 5-10 menit.

Frekwensi latihan sebaiknya 4-5 x/minggu dengan lama latihan seperti diutarakan diatas.

Dapat juga dilakukan 2-3x/ minggu dengan lama latihan 45-60 menit dalam tahap

aerobic

Gambar 12. Model Pemantauan Therapeutic Lifestyle Changes ( TLC )

Untuk mencapai keberhasilan TLC diperlukan suatu model pemantauan. Salah satu

contoh model pemantauan TLC dari ATP III ialah sebagai berikut;

23

Page 24: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Untuk pertama kalinya pasien disarankan untuk memulai terapi perubahan gaya hidup

yaitu dengan mengurangi asupan lemak jenuh dan kolesterol, melakukan kegiatan

olahraga intensitas sedang, disertai konsultasi dengan ahli gizi mengenai diet yang

dilakukan (diet tahap 1).

Setelah 6 minggu kemudian dilakukan pengukuran LDL (dibandingkan dengan

kunjungan pertama), kemudian dipertimbangkan meningkatkan asupan serat, dan

konseling diet tambahan. Bila kadar lipid darah yang diharapkan tidak tercapai setelah

bulan ke-3 maka dilakukan diet tahap 2.

Setelah 6 minggu dari kunjungan kedua, dilakukan pemeriksaan kembali terhadap

kadar LDL. Terapi farmakologi dapat dipertimbangkan apabila sasaran LDL tidak

tercapai. Pada saat itu, terapi sindrom metabolik sebaiknya dimulai dengan disertai

pengaturan berat badan dan kegiatan olahraga dilakukan secara intensif dan juga

konsultasi dengan ahli gizi tentang diet (bila belum dilakukan sebelumnya).

Setelah sasaran LDL tercapai, pemantauan terhadap ketaatan pasien dalam

menjalankan terapi perubahan gaya hidup ini sebaiknya dilakukan selama 4 sampai

6 bulan.

Diet rendah kolesterol dan rendah lemak jenuh akan mengurangi kadar LDL. Olah raga

juga bisa bisa membantu mengurangi kadar kolesterol LDL dan menambah kadar kolesterol

HDL.

b. Penanganan Farmakologi

Bila terapi Non Farmakologi tidak berhasil maka kita dapat memberikan bermacam-

macam obat antilipemika, tergantung dari jenis hiperlipidemia yang terjadi. Beberapa hal

yang perlu kita pertimbangkan adalah kemampuan dari pada obat obat tersebut dalam

mempengaruhi KHDL, Trigliserida, Fibrinogen, KLDL, dan juga diperhatikan pengaruh

atau efek samping dari pada obat-obat tersebut.

Berdasarkan jenis lipid yang diturunkan kadar plasmanya, obat antihiperlipidemia

dapat digolongkan menjadi :

Antihiperkolesterolemia : Resin (kolestiramin, kolestipol), Niacin, Neomisin sulfat,

Probukol, Fibrat, Lovastatin, Dekstrotiroksin.

Antihipertrigliserida : Fibrat (Klofibrat, Gemfibrozil, Fenofibrat, Bezafibrat), Niacin,

Fish Oil.

24

Page 25: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

1. Resin Pengikat Asam Empedu

Resin pengikat asam empedu biasanya berupa polymer senyawa amin kuartener yang

bersifat sebagai resin penukar ion. Resin yang bemuatan positif akan mengikat asam

empedu yang bermuatan negatif. Karena ukurannya yang besar, resin tidak akan diserap

dan bersama dengan asam empedu yang diikatnya dikeluarkan melalui feses. Karena

asam empedu dalam saluran pencernaan terbuang, sehingga lemak dari makanan juga

tidak terserap oleh tubuh. Pada fisiologi normal, 95 % asam empedu akan diserap

kembali. Dan karena asam empedu tersebut terbuang, akan merangsang sintesis asam

empedu dengan peningkatkan jumlah reseptor LDL hingga uptake LDL oleh sel-sel hati

(internalisasi) menjadi lebih banyak dengan akibat kadar LDL di dalam plasma akan

turun. Untuk menyeimbangi peningkatan jumlah reseptor LDL, maka akan terjadi

upregulation dari HMG-CoA reductase. Oleh karena itu penggunaan golongan Statin

sebagai inhibitor HMG-CoA reductase dapat meningkatkan efek resin.

Obat ini tidak memberikan efek pada pasien dengan hiperkolesterolemia familial

homozigot yang mempunyai reseptor yang tidak berfungsi, tetapi ia bermanfaat pada

pasien heterozigot dengan keadaan heterozigot yang dikombinasi dengan reseptor tidak

sempurna.

Kolestiramin

Kolestiramin adalah suatu anion ammonium kuartener penukar resin dengan inti

stiren. Gugus klorida kolestiramin dapat ditukar dengan anion lainnya, seperti garam

empedu dan lain-lain.

Mekanisme kerja :

Karena kolestiramin tidak diserap, maka setelah pemberian peroral, kolestiramin akan

mengikat garam empedu di dalam usus halus dan siap diekskresikan ke dalam feces,

sehingga ekskresi garam empedu meningkat 10 kali lipat (1-2 g/hari). Ekskresi garam dan

asam empedu menurunkan kadar asam empedu yang kembali ke hepar, yang berfungsi

menghambat enzim 7a-hidroksilase yang mengkonversi kolesterol menjadi asam empedu,

sehingga kolesterol banyak dipecah oleh hepar. Akibat meningkatnya katabolisme

kolesterol di dalam hepatosit ini, enzim-hidroksi-metilglutaril-CoA-reduktase (HMG CoA

25

Page 26: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

reduktase) yang mensintesa kolesterol terangsang pula, tetapi pada keadaan normal

sintesa kolesterol ini lebih lambat dibanding pemecahannya, sehingga kolesterol dalam

plasma dan jaringan lain ditarik ke dalam hepar. Dengan demikian kolestiramin mampu

memobilisasi kolesterol dan menurunkan kadar LDL sebagai efek sekunder dari aktifnya

pula reseptor LDL hepatosit karena mobilisasi kolesterol oleh hepar akan merangsang

pembentukan reseptor LDL lebih banyak lagi oleh hepatosit itu sendiri.

Indikasi klinis :

merupakan obat pilihan tipe IIa hiperkolesterolemia; menunmkan sampai 25% kadar

kolesterol plasma dan menghilangkan santomata. Jika dikombinasikan dengan niacin,

efeknya makin kuat. Sayang efeknya untuk tipe IIa yang homozigot sedikit sekali, karena

tipe ini tidak memiliki reseptor LDL. Jangan diberikan pada tipe IV dan V, karena makin

meningkatkan VLDL.

Efek samping :

konstipasi yang dapat diatasi dengan pemberian laksansia, flaws yang dapat dicegah

dengan banyak minum dan makanan berserat, hipokloremik metabolik asidosis,

peningkatan ringan alkali fosfatase dan transaminase, pembentukan batu empedu tetapi

tidak signifikan, steatore karena meningkatnya buangan asam lemak rantai panjang,

hilangnya penyerapan vitamin A, D, Kepada dosis tinggi (30 g/hari).

Interaksi obat :

dapat mengganggu penyerapan digitoksin, fenobarbital, klorotiazid, fenilbutazon,

warfarin, asam flufenamat, asam mefenamat dan tetrasiklin. Dianjurkan obat-obat ini

diberikan 1 jam sebelum atau 4-6 jam sesudah pemberian kolestiramin.

Dosis : 16 - 32 g/hari dibagi dalam 4 dosis sebelum makan. Biaya perhari cukup mahal.

Kolestipol

Obat ini juga merupakan suatu anion penukar resin, sehingga efikasi, mekanisme

kerja, dan toksisitasnya sama dengan kolestiramin. Hanya menurunkan kadar kolesterol.

Dosis perhari dapat diberikan antara 12-25 g peroral dibagi dalam 4 dosis.

26

Page 27: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

2. Inhibitor Kompetitif Reduktase HMG-CoA

Senyawa inhibitor kompetitif reduktase HMG-CoA merupakan analog struktural dari

HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A). Kelompok statin yang digunakan

secara luas antara lain lovastatin, simvastatin, dan pravastatin. Atorvastatin, cerivastatin

dan fluvastatin merupakan obat yang serupa (Cerivastatin ditarik dari peredaran di

Amerika sekitar Agustus 2001). Secara umum statin bekerja dengan memperlambat

produksi kolesterol dan meningkatkan kemampuan hati untuk mengeluarkan kolesterol

dari dalam darah.

Mekanisme Kerja :

Reduktase HMG-CoA merupakan perantara langkah awal biosintesis sterol. Statin

menginhibisi reduktase HMG-CoA dengan membentuk sejenis asam mevalonat cincin

terbuka. Inhibisi ini meyebabkan sintesis kolesterol terhambat, sehingga meningkatkan

ekspresi reseptor LDL dan menurunkan degradasi reseptor LDL. Efek tersebut

meningkatkan baik kecepatan katabolisme fraksional LDL maupun ekstraksi precursor

LDL oleh hati (VLDL sisa), sehingga mengurangi simpanan LDL plasma. Oleh karena

ekstraksi lintas pertama oleh hati dari obat tersebut besar, maka efek utamanya terjadi di

hati.

Penggunaan Terapi dan Dosis :

Penghambat reduktase HMG-CoA bermanfaat pada penggunaan secara tunggal maupun

bersama dengan resin pengikat asam empedu atau niasin untuk pengobatan gangguan

yang melibatkan peningkatan kadar LDL plasma. Penggunaan pada anak dibatasi hanya

untuk mereka dengan hiperkolesterolemia familial homozigot dan pasien khusus dengan

hiperkolesterolemia familial heterozigot. Sesuai dengan mekanisme kerjanya dan karena

pola biosintesis kolesterol aktif pada sore hari, maka penghambat reduktase sebaiknya

diberikan pada malam hari apabila menggunakan dosis tunggal satu kali sehari. Absorpsi

pada umumnya (kecuali pravastatin) ditingkatkan dengan penggunaannya bersama

dengan makanan.

Dosis harian lovastatin bervariasi dari 10 mg hingga 80 mg. Pravastatin hampir sekuat

lovastatin, berdasar suatu massa, sampai dosis maksimum yang dianjurkan sebesar 40 mg

sehari. Simvastatin dua kali lebih kuat dan diberikan dalam dosis sebesar 5-80 mg sehari.

Kekuatan fluvastatin diduga sekitar separuh dari lovastatin, berdasar massa, dan diberikan

dalam dosis sebesar 10-40 mg sehari. Atorvastatin merupakan agen yang paling efektif

27

Page 28: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

untuk pengobatan hiperkolesterolemia parah. Atorvastatin diberikan dalam dosis sebesar

5-80 mg sehari. Aktivitas penurun trigliserida-nya juga lebih besar daripada penghambat

reduktase lainnya, sehingga agen tersebut lebih bermanfaat untuk pengobatan pasien

dengan peningkatan trigliserida yang sedang. Statin seringkali menjadi pilihan utama

terapi penurunan LDL yang memiliki resiko PJK terkait dengan aktivitasnya dalam

memperbaiki fungsi endotel, destabilisasi plaque, dan antiinflamasi pada atherosclerosis.

Efek Samping, Kontraindikasi dan Toksisitas :

Statin bekerja mempengaruhi mekanisme kerja hati, karena itu dapat mempengaruhi

fisiologis normalnya. Peningkatan aktivitas aminotransferase serum (sampai tiga kali

kadar normal) terjadi pada beberapa pasien yang menerima penghambat reduktase.

Peningkatan tersebut seringkali tidak teratur sehingga dapat mengganggu pada

pengukuran laboratorium. Dengan adanya aktivitas ini, maka perlu diperhatikan adanya

kemungkinan hepatotoksik pada penggunaan jangka panjang. Pasien dengan

hepatotoksisitas dapat mengalami penurunan LDL yang mendadak, malaise, dan

anoreksia. Dosis penghambat reduktase dapat diturunkan pada pasien dengan penyakit

hati parenkimal. Secara umum, aktivitas aminotransferase diukur pada garis batas dalam

jangka waktu 1-2 bulan, dan kemudian setiap 6 bulan selama terapi. Perlu diperhatikan

timbulnya Myopathy yang ditandai dengan nyeri otot lengan serta kelelahan (intense

myalgia) atau urin yang berwarna kecoklatan. Hal ini perlu ditindaklanjuti segera dengan

pemeriksaan ke dokter. Selain itu biasanya pemberian statin dapat menyebabkan nyeri

perut, konstipasi serta nyeri abdominal dan kram.

Wanita hamil, sedang menyusui, atau yang berencana untuk hamil sebaiknya tidak

diberikan statin. Kontraindikasi juga berlaku bagi penderita gangguan hati kronis.

3. Niacin ( Nicotinic Acid )

Obat ini dapat menurunkan kolesterol dan trigliserida, dengan penurunan sangat nyata

untuk trigliserida. Efek ini berbeda dengan efeknya sebagai vitamin.

Mekanisme kerja :

efek hipolipidemiknya karena obat ini mampu menekan sekresi VLDL akibat

berkurangnya sintesa TG. Karena VLDL menurun, maka secara tidak langsung LDL juga

menurun, dan HDL yang mengandung apo A meningkat. TG menurun setelah 4 - 6 jam

28

Page 29: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

minum obat, sedangkan kolesterol menurun setelah beberapa hari kemudian. Sintesa TG

oleh hepar menunun karena asupan asam lemak bebas dari sirkulasi berkurang akibat

penekanan niasin terhadap jaringan adiposa. Obat ini mudah diserap di semua bagian

saluran cerna. Ekskresi utama melalui urin.

Indikasi klinis :

sangat baik untuk tipe hiperlopiproteinemia yang ditandai dengan peningkatan kadar

VLDL dan LDL. Kolesterol dapat diturunkan 30%, sedangkan TG menurun sampai 60%.

Efek ini semakin baik bila dikombinasi dengan kolestiramin atau klofibrat.

Efek samping :

Kulit panas dan gatal sangat mengganggusekali pada pemakaian setelah 1-2 jam obat ini,

sehingga sering kali pasien berhenti minum obat. Sebenarnya efek ini menghilang sendiri

setelah beberapa lama; disebabkan oleh pelepasan prostaglandin yang dapat dicegah

dengan penambahan aspirin. Efek lain berupa perut kembung, gangguan fungsi hati,

menurunkan toleransi terhadap glukosa, glikosuria, hiperurisemia dan ikterus. Juga dapat

membangkitkan serangan disritmia jantung dengan fibrillasi atrial. Obat ini

dikontraindikasikan pada penderita penyakit hati, ulkus peptikum dan diabetes mellitus.

Dosis :

Dimulai dengan 50 -100 mg/hari dibagi dalam 3 dosis. Dosis ini dapat ditingkatkan

bertahap sampai 2,5 g/hari pada bulan I, 5 g/hari pada bulan II dan 7,5 g/hari pada bulan

III. Dengan dosis 5 g/hari diharapkan dapat mengatasi kasus famili hiperkolesterolemia

yang heterozigot.

4. Turunan Asam Fibrat

Mekanisme kerja turunan asam fibrat masih belum diketahui pasti. Diperkirakan

terkait dengan ikatan turunan asam fibrat dengan peroxisome proliferator-activated

29

Page 30: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

reseptors (PPARs). Ikatan ini menstimulasi sintesis LPL, mereduksi ekspresi apoC-III,

dan meningkatkan ekspresi apoA-I dan apoA-II. Kenaikan LPL akan menyebabkan

kenaikan klirens lipoprotein kaya trigliserida, sedang reduksi ekspresi apoC-III

meningkatkan klirens VLDL. Peningkatan ekspresi apoA-I dan apoA-II menyebabkan

kenaikan HDL.

Turunan asam fibrat sering digunakan pada terapi tipe III hyperlipoproteinemia, atau

pasien dengan kadar VLDL yang tinggi, tetapi HDL rendah. Gagal ginjal dan kerusakan

hati merupakan kontraindikasi relatif bagi penggunaan turunan asam fibrat. Kelompok

besar turunan asam fibrat yang ada di pasaran antara lain Gemfibrozil, Fenofibrat, dan

klofibrat.

Klofibrat

Adalah suatu derivat asam isobutirat, yang oleh esterase serum menjadi asam klofibrat.

Mekanisme kerja :

Obat ini dapat merangsang enzim LPL sehingga bersihan VLDL meningkat yang berarti

menurunkan kadar TO. Selain itu karena menghambat sintesa kolesterol dalam hepar dan

merangsang sekresi kolesterol ke dalam empedu dan feces, obat ini dapat pula

menurunkan kadar kolesterol dan menarik cadangan kolesterol dalam jaringan. Efek ini

terbukti dari berkurangnya ukuran santoma pada kulit. Dengan dosis 2 X 500 mg kadar

puncak plasma 50-60 µg/ml dicapai dalam 6 jam. Masa paruh obat ini berkisar 15-20 jam.

Indikasi klinis :

sebagai obat terpilih untuk hiperlipoproteinemia tipe III karena dapat menghancurkan

partikel VLDL, sehingga kadar TG dan kolesterolnya menurun. Kemampuan menurunkan

kadar kolesterol bervariasi, oleh karena itu penggunaan untuk hiperkolesterolemia

familial masih dibatasi. Karena obat ini dapat pula meningkatkan LDL, jangan digunakan

untuk hiperlipoproteinemia tipe IV.

Efek samping :

berupa nyeri lambung, mual muntah, diare dan bertambahnya berat badan. Obat ini dapat

meningkatkan insiden kolelitiasis (2-3 X lipat) dan kematian akibat karsinoma karena

30

Page 31: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

efek perangsangan sekresi empedu, sehingga penggunaannya sangat dibatasi. Juga pernah

dilaporkan timbulnya trombosis dan klaudikasio pada penderita yang menggunakan

klofibrat. Interaksi obat dapat meningkatkan aktifitas koumanin, sehingga dosis koumarin

hams diberikan separuhnya dan selalu diperiksa kadar protrombin.

Gemfibrozil

Obat ini juga merupakan derivat asam fibrat dengan mekanisme kerja yang mirip

klofibrat. Peningkatan bersihan VLDL dan penghambatan sintesa VLDL dalam hepar

dapat menurunkan kadarTG sampai 50%. Efek ini timbul karena menurunnya kadar asam

lemak bebas dan meningkatnya aktifitas enzim LPL. Pembentukan LDL dicegah dan

bersihannya ditingkatkan. Selain itu gemfibrozil juga dapat meningkatkan HDL yang

penting pada proteksi timbulnya PJK. Obat ini mudah diserap oleh saluran cerna dan

diekskresikan ke dalam urin secara utuh. Masa paruhnya sekitar 1,5 jam. Dosis yang

dianjurkan sekitar 1200 mg/hari dibagi dalam 2 dosis.

Indikasi klinis :

Sebaiknya obat ini diberikan bila ditemui hipertrigliseridemia berat, peninggian VLDL

seperti untuk tipe III, IV dan V hiperlipoproteinemia. Obat ini dapat juga menurunkan

LDL kolesterol pada hiperkolesterolemia.

Efek samping : sama dengan klofibrat.

Fenofibrat

Fenofibrat merupakan prodrug dan tidak mempunyai efek antilipemik hingga dihidrolosis

oleh jaringan dan plasma esterase sehingga menjadi bentuk aktif yaitu asam fenofibrat.

Fenofibrat mempunyai efek menurunkan kolesterol total, LDL, VLDL, trigliserida dan

Apo B, serta menaikkan kadar HDL , Apo A-I dan Apo A-II.

Mekanisme Kerja :

Mekanisme kerja Fenofibrat belum diketahui secara pasti tetapi diduga memiliki

aktivitas :

Meningkatkan pengeluaran partikel yang kaya akan trigeliserida.

31

Page 32: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Aktivasi lipoprotein lipase, menurunkan produksi Apo C-III yang merupakan

inhibitor lipoprotein lipase. seta meningkatkan lipolysis.

Aktivasi reseptor (peroxisome proliferator actvated receptor α) yang menginduksi

sintesis HDL, Apo A-I dan Apo A-II.

Penggunaan Terapi dan Dosis :

Fenofibrat memiliki dua bentuk sedian yaitu fenofibrat micronized dan nonmicronized. 67

mg fenofibrat micronized bioekivalen dengan 100 mg fenofibrat nonmicronized. Dosis

fenofibrat micronized adalah 1 kali sehari 200 mg sedangkan fenofibrat nonmicronized

adalah 3 kali sehari 100 mg.

Fenofibrat juga dapat menurunkan kadar asam urat, pada orang sehat dan penderita

hiperurikemia fenofibrat bekerja dengan meningkatkan ekskresi asam urat.

Fenofibrat kontraindikasi untuk penderita dengan kerusakan dan kelainan pada fungsi

ginjal, serta penderita yang hipersensitif terhadap obat ini.

Efek Samping :

Efek samping penggunaan fenofibrat antara lain :

kelainan fungsi hati ( meningkatkan AST/SGOT dan ALT/SGPT )

gangguan pada saluran pernafasan.

sakit pada perut, sakit punggung, sakit kepala, diare, konstipasi, peningkatan

pengeluaran kreatinin.

Toksisitas:

Pada penggunaan yang berlebih dapat menyebabkan efek toksisitas, diantaranya dapat

menyebabkan prankreatitis, selain itu dapat menyebabkan penurunan jumlah hemoglobin,

hematokrit dan leukosit sehingga dapat menyebabkan trobositopenia dan agranulositosis.

5. Obat-obat lain

Neomisin Sulfat

32

Page 33: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Obat ini adalah antibiotika golongan aminoglikosid yang dapat meningkatkan ekskresi

sterol netral dan sedikit asam empedu ke dalam feces, sehingga juga menurunkan

penyerapan kolesterol. Menurunnya asupan kolesterol akan merangsang pembongkaran

kolesterol yang terikat di jaringan yang akhirnya menurunkan kadar LDL. Efek obat ini

meningkat jika diberikan bersama kolestiramin atau kolestipol. Dengan dosis 2 g/hari,

kadar kolesterol menurun sekitar 25%.

Efek samping berupa gangguan pencernaan dan enterokolitis akibat meningkatnya

pertumbuhan bakteri yang resisten terhadap neomisin. Jangan diberikan pada penderita

dengan gangguan faal ginjal. Obat ini juga mengganggu penyerapan digitalis jika

diberikan bersamaan.

Probukol

Pemberian 2 X 500 mg probukol dapat diharapkan penurunan sedang kadar kolesterol.

Mekanisme penurunan LDL tidak jelas, mungkin karena perubahan struktur LDL akibat

efek probukol. Bentuk LDL ini lebih mudah menghilang dari sirkulasi dibanding LDL

normal. Sayangnya obat ini juga menurunkan HDL, sehingga obat ini tidak efektif untuk

kasus hiperkolesterolemia familial. Probukol tidak menurunkan kadar trigliserida.

Efek samping berupa dispepsia, nyeri abdominal, mual muntah, flatulen, diane karena

peningkatan aliran empedu. Juga dapat memperpanjang interval Q-T dalam EKG.

Kombinasinya dengan klofibrat tidak begitu menguntungkan.

Dekstrotiroksin

Obat ini berefek primer sebagai antihiperlipidemia. Pada do-sis 4-8 mg/hari akan

merangsang enzim 7-a kolesterol hidroksilase yang memecah kolesterol menjadi asam

empedu, sehingga kadar kolesterol menurun. Juga merangsang pembentukan reseptor

LDL. Namun karena kasus kematian kardiovaskuler juga meningkat, maka penggunaan

obat ini dilarang.

Kompaktin & Mevinolin

Obat ini adalah suatu metabolit fungi yang sangat kuat menghambat HMG CoA

reduktase, sehingga dapat menekan sintesa kolestero120-30%; oleh karena itu

diasumsikan bahwa obat ini dapat merangsang pembentukan reseptor LDL hepar.

33

Page 34: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Kombinasinya dengan kolestiramin cukup baik untuk pengobatan hiperkolesterolemia

heterozigot familial yang sudah resisten.

Ezetimibe

Ezetimibe adalah sejenis obat baru berupa senyawa basa azetidione yang dapat

menurunkan lipid dan kolesterol diabsorpsi diusus dengan memblok dinding ususnya.

Ezetimibe mengalami glukoronidasi di usus dan senyawa aktif glukoronidnya

diekskresikan ke empedu oleh hati. Ezetimibe dapat mengurangi kolesterol LDL antara

15 – 20 % yang digunakan untuk monoterapi dan dapat mengurangi LDL pada pasien

dengan terapi statin yang tidak berhasil. Kombinasi statin dosis rendah dan 10 mg

ezetimbe dapat menurunkan LDL sampai 50%, yang hanya dicapai oleh simvastatin dosis

80mg. Dengan waktu paruh sekitar 22 jam, ezetimbe hanya diberikan sekali sehari dengan

dosis 10 mg

Tabel 13. Efek Terapi, Efek Samping dan Kontra Indikasi Obat Hiperlipidemia

Obat Efek

Lipid / Lipoprotein

Efek Samping Kontra Indikasi

Inhibitor HMG-

CoA Reduktase

LDL

HDL

TG

↓18-55 %

↑ 5-15 %

↓ 7-30 %

Miopati, ↑ proses

enzimatis hati

Absolut : penyakit hati

kronis & akut

Relatif : hipersensitif

statin

Resin Pengikat

Asam Empedu

LDL

HDL

TG

↓15-30 %

↑ 3-5 %

Tidak

mengalami

perubahan

Gangguan GI,

Konstipasi,

Mengurangi

absorpsi obat lain

Absolut :

disbetalipoproteinemia,

TG>400 mg/dl

Relatif : TG>200

mg/dl

Asam Nikotinat LDL

HDL

TG

↓ 5-25 %

↑15-35 %

↓20-50 %

Flushing,

Hiperglikemia,

Hiperurikemia,

Gangguan GI dan

Hepatotoksik

Absolut : penyakit hati

kronis, Gout

Relatif : Diabetes,

Hiperurikemia, tukak

peptik

Asam Fibrat LDL

HDL

TG

↓ 5-20 %

↑10-20 %

↓20-50 %

Dispepsia,

Gallstones, miopati

Absolut : penyakit

ginjal dan penyakit hati

34

Page 35: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Tabel 14. Dosis dan Kontrol Penggunaan Obat “Resin”

Drugs Dosage Monitoring

Bile Acid

Binding Resin

Cholestyramine

(Questran®)

Usual: 4gm BID & titrate up

Max: 24gm daily

1. lipid profile for

response at 4

weeks

Colesevelam

(Welchol®)

Usual: 6 tabs of 625mg QD

Max: 4375mg daily

2. LFT: baseline,

periodically during

1st year

Colestipol

(Colestid®)

Usual: 5gm BID

Max: 30gm daily

Ezetimibe

(Zetia®)

Usual: 10mg QD

Max: 10mg QD

Tabel 15. Dosis dan Kontrol Penggunaan Obat “Statin”

Drugs Dosage Monitoring

Inhibitor

HMG-CoA

Atorvastatin

(Lipitor®)

Usual: 10mg daily at HS

Max: 80mg daily

1. lipid profile for

response at 4

weeks

Fluvastatin

(Lescol®)

Usual: 20mg daily at HS

Max: 80mg/day

2. LFT: baseline,

6wk, 12wk,

6mo, 12 mo,

Q2yr

35

Page 36: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Pravastatin

(Pravachol®)

Usual: 10mg daily at HS

Max: 80mg QD

If liver/renal dysfunction,

give 10mg QD

Lovastatin

(Mevacor®)

Usual: 20mg daily at PM

meal

Max: 80mg QD

If CrCl<30ml/min, give

max. 20mg QD

Simvastatin

(Zocor®)

Usual: 20mg daily at HS

Max: 80mg QD

If elderly/renal dysfunction,

maximum daily dose is 5mg

Rosuvastatin

(Crestor®)

Usual: 10mg daily

Max: 40mg daily

Lovastatin/Niacin

ER (Advicor®)

Usual: 20/500 daily at HS

Max: 40/2000 daily

Ezetimibe/

Simvastatin

(vytorin)

Usual: 20/500 daily at HS

Max: 40/2000 daily

Tabel 16. Dosis dan Kontrol Penggunaan Obat “Nicotinic Acid”

Drugs Dosage Monitoring

Nicotinic Acid

36

Page 37: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Nicotinic Acid

(Niacin®)

Usual: 50-100mg BID & titrate up

Max: 3000mg QD

1. lipid profile for

response at 4

weeks

Niacin XR

(Niaspan®)

Usual: 500mg QD & titrate up

Max: 2000mg QD

2. LFT: baseline,

6wk, 12wk,

6mo, 12mo

Tabel 17. Dosis dan Kontrol Penggunaan Obat “Fibrat”

Drugs Dosage Monitoring

Fibrates

Gemfibrozil

(Lopid®)

Usual: 600mg BID AC

Max: 600mg BID

1. lipid profile for

response at 4

weeks

Fenofibrate

(Tricor®)

Usual: 54mg QD w/meal &

titrate up

Max: 200mg QD

2. LFT: baseline,

periodically

during 1st year

TERAPI KOMBINASI

37

Page 38: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Walaupun terapi awal dimulai dengan satu jenis obat, tetapi pemberian

kombinasi sangat memuaskan dengan penurunan LDL > 15% dan TG > 30%,

terutama untuk tipe IIa yang heterozigot. Niasin dan kolestiramin sangat efektif pada

hiperkolesterolemia familial (tipe IIb) dengan penurunan LDL sampai 55%. Penderita

yang tidak tahan dengan niasin dapat diganti dengan kombinasi neomisin dan

kolestiramin. Kombinasi HMD CoA reduktase mevinolin dengan kolestiramin sangat

efektif untuk tipe IIa, tapi efek kombinasi ini masih terus diteliti. Niasin dan klofibrat

atau gemfibrozil sangat efektif untuk hiperlipoproteinemia tipe IV dan V. Pada kasus

dysbetalipoproteinemia dengan kelainan konversi VLDL ke LDL dan tertimbunnya

VLDL yang aterogenik sebaiknya hanya diberikan klofibrat atau gemfibrozil saja.

Adapun beberapa kombinasi yang sering digunakan dalam pengobatan hiperlipidemia

adalah sebagai berikut :

Turunan Fibric Acid & Resin Pengikat Asam Empedu

Kombinasi tersebut kadang-kadang berguna untuk mengobati pasien dengan

hiperlipidemia gabungan familial yang tidak tahan dengan niacin. Namun,

kombinasi tersebut dapat meningkatkan risiko kolelitiasis.

Penghambat Reduktase HMG-COA & Resin Pengikat Asam Empedu

Penghambat reduktase HMG-CoA bekerja dengan resin pengikat asam

empedu secara sinergis yang khusus. Kombinasi tersebut bermanfaat untuk

pengobatan hiperkolesterolemia familial tetapi tidak dapat mengendalikan

kadar VLDL pada beberapa pasien dengan hiperlipidemia gabungan familial.

Pravastatin, cervastatin, atorvastatin dan fluvastatin diberikan paling sedikit

satu jam sebelum atau empat jam setelah resin untuk memastikan absorpsinya.

Niacin & Resin Pengikat Asam Empedu

Kombinasi tersebut secara efektif mengendalikan kadar VLDL selama terapi

resin pada hiperlipidemia gabungan familial atau pada gangguan lain yang

melibatkan peningkatan kadar VLDL maupun LDL. Apabila kadar VLDL dan

LDL keduanya meningkat pada awalnya, maka dosis niacin serendah 1-3

g/hari diduga cukup untuk pengobatan yang dikombinasi dengan suatu resin.

Kombinasi niacin-resin tersebut sangat bermanfaat untuk mengobati

hiperkolesterolemia familial heterozigot. Kombinasi tersebut mungkin

merefleksikan efek campuran dari :

- Peningkatan katabolisme LDL yang disebabkan oleh resin

38

Page 39: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

- Penurunan sintesis prekursor VLDL yang dikaitkan dengan niacin,

- Kemampuan niacin untuk menghambat biosintesis koleserol dalam hati.

- Secara bermakna niacin juga meningkatkan kadar kolesterol HDL dan

seringkali menurunkan kadar Lp(a).

- Dalam tiga penelitian regresi aterosklerosis utama, bukti kuantitatif

perubahan penyakit koroner terjadi dengan penggunaan regimen tersebut.

Efek pada kadar lipoprotein dipertahankan dan tidak terjadi efek yang

tidak diinginkan selain efek yang terjadi pada penggunaan obat tersebut

secara tunggal. Oleh karena resin tersebut mempunyai sifat yang

mentralisasi asam, iritasi lambung yang disebabkan niacin pada beberapa

pasien menjadi berkurang apabila pasien tersebut mendapatkan obat

kombinasi tersebut. Obat tersebut dapat diberikan bersama, karena niacin

tidak terikat pada resin tersebut. Kadar LDL pada pasien dengan

hiperkolesterol lainnya familial heterozigot lazimnya dapat menjadi

normal dengan pemberian dosis harian sampai sebesar 6,5 g niacin dengan

24-30 g resin.

Niacin & Penghambat reduktase

Regimen tersebut diduga lebih efektif daripada hanya dengan pemberian salah

satu agen untuk mengobati hiperkolesterolemia familial. Pengalaman

membuktikan bahwa kombinasi tersebut paling efektif dan merupakan

kombinasi praktis untuk pengobatan hiperlipidemia gabungan familial.

Kombinasi Ternary antara Resin, Niacin & Penghambat Reduktase

Agen tersebut bekerja dengan suatu cara yang saling melengkapi untuk

menurunkan kadar kolesterol serum menjadi harga yang terdapat pada rentang

normal yang rendah pada pasien dengan kelainan yang parah yang melibatkan

peningkatan kadar LDL. Efek berlangsung lama, dan hanya terdapat sedikit

toksisitas senyawa yang terjadi. Dosis efektif obat individual dapat diberikan

lebih rendah daripada kalau masing-masing obat digunakan secara tunggal,

misalnya, niacin yang hanya 1-2 g dapat meningkatkan efek dua agen lainnya

secara nyata.

Tabel 18. Interaksi Antar Obat Antihiperlipidemia

39

Page 40: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

ANTIHIPERLIPIDE

MIA

ANTIHIPERLIPIDEM

IA LAINKETERANGAN

Gol. Statin Gemfibrozil Rhabdomyolisis, resiko myopati serta gagal ginjal akut

Niasin Rhabdomyolisis, resiko myopati

Kolestiramin Pravastin Kolestiramin dan kolestipol mengurangi level serum

pravastin tetapi efek total penurunan lipid meningkat

Hormon tiroid Mengurangi absorpsi hormon tiroid

Niasin Lovastatin Kasus Rhabdomyolisis

Probukol Klorfibrat Menurunkan kadar HDL

Resin Meningkatkan efek hipolipidemia

Gemfibrozil Resin Meningkatkan efek terapi Gemfibrozil

Tabel 19. Interaksi Antihiperlipidemia dengan Obat Lain

ANTIHIPERLIPI

DEMIA

OBAT LAIN KETERANGAN

Niasin Warfarin Meningkatkan efek hipoprotombikinase

Lovastatin,

Pravastin

Siklosporin, eritromisin,

antikoagulan.

Menyebabkan gagal ginjal akut. Pravastin

meningkatkan efek antikoagulan

Antipirin Menurunkan efek lovastatin

Propanolol Menurunkan efek lovastatin

Simvastatin Siklosporin, eritromisin,

asam nikotinat

Resiko efek myopati dan rhabdomyolisis

Antikoagulan Meningkatkan efek antikoagulan

Digoksin Meningkatkan aktivitas jantung

Fluvastatin Digoksin Tidak berefek terhadap kadar digitoksin plasma

tetapi meningkatkan klirens digoksin dalam urin

Simetidin, Ranitidin Meningkatkan bioavailabilitas Fluvastatin

Omeprazol, Rifampisin Meningkatkan bioavailabilitas Fluvastatin

Kolestiramin Gol. Acarbose Menurunkan level serum insulin, tetapi jika

keduanya dihentikan level serum insulin

40

Page 41: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

meningkat

Antikoagulan,

asetaminofen, sefalosforin,

kloroquin, kortikosteroid,

digitalis glikosida

Penggunaan bersama akan menurunkan absopsi

obat-obat ini.

Methotrexate Menurunkan level serum Methotrexate

Gemfibrozil Antikoagulan Meningkatkan efek antikoagulan dan kadar

antitrombin III, meningkatkan terjadinya sindrom

miostik

Mibefradil Meningkatkan resiko sindrom miostik

Niasin Aspirin Mengurangi reaksi flushing yang biasa terjadi

dengan niasin, meningkatkan level serum niasin

Klofibrat Antikoagulan Meningkatkan efek antikoagulan

Kontrasepsi oral Meningkatkan level serum kolesterol dan

trigliserida

Furosemid Pada pasien sindrom nefrotik menunjukkan

diuresis nyata dan gejala muscular

Obat Hipoglisemik Meningkatkan efek hipoglisemi

Probenesid Meningkatkan level serum Clofibrate

Rifampisin Mengurangi level serum metabolit aktif dan

Clofibrat

Keberhasilan terapi hiperlipidemia didasari atas pilihan yang tepat dari obat

antihiperlipidemia dengan mekanisme kerjanya yang unik yang disesuaikan dengan jenis

kelainan hiperlipidemia yang ditemui. Kombinasi dua obat antihiperlipidemia yang cocok

bersifat sinergistik, sehingga dapat memberikan efek terapi yang lebih besar. Selama

pengobatan harus diwaspadai beberapa efek samping yang merugikan karena obat

antihiperlipidemia ini harus digunakan dalam jangka panjang.

41

Page 42: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Langkah pertama :

Mulai terapi menurunkan LDL (setelah 3 bulan terapi pengubahan gaya hidup).

Obat yang umum dipilih :

statin atau resin pengikat asam empedu (BAR – Bile Acid sequestrant Resin) atau

asam nikotinat (niasin).

Lanjutkan terapi pengubahan gaya hidup.

Periksa kadar LDL-C setelah 6 minggu.

Langkah kedua :

Bila sasaran LDL-C belum tercapai, intensifkan terapi penurun LDL.

Pilihan terapi :

- Statin dalam dosis lebih tinggi.

- Kombinasi : statin + BAR.

- Kombinasi : statin + asam nikotinat (niacin).

Periksa kadar LDL-C setelah 6 minggu.

Langkah ketiga :

Bila sasaran LDL-C belum tercapai, intensifkan terapi penurun LDL atau meminta

rujukan pada spesialis lipid.

Lakukan penangan terhadap faktor lipid lainnya (bila ada) :

- Kadar trigliserida tinggi (≥ 200 mg/dL).

- Kadar HDL rendah (< 40 mg/dL).

Monitor respons dan kepatuhan terapi (selama 4-6 bulan)

c. Penanganan Farmakologi Pada Dislipidemia Spesifik

Kadar LDL-C sangat tinggi (≥ 190 mg/dL)

Gunakan obat-obatan penurun LDL :

o Statin (dalam dosis lebih tinggi)

o Kombinasi statin + BAR

o Kombinasi statin + BAR + asam nikotinat (niacin)

42

Page 43: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Peningkatan Trigliserida ( ≥ 150 mg/dL)

o Target utama terapi : LDL-C

o Capailah sasaran LDL sebelum menangani aspek non-HDL kolesterol :

Non-HDL kolesterol = VLDL + LDL

Non-HDL kolesterol = Total kolesterol – HDL

o Non-HDL kolesterol menjadi target sekunder terapi ketika kadar serum

trigliserida ≥ 200 mg/dL (khususnya 200-499 mg/dL)

o Sasaran non-HDL kolesterol = sasaran LDL-C + 30 mg/dL

o Pendekatan terapi untuk non-HDL kolesterol yang meningkat :

Intensifkan terapi pengubahan gaya hidup

Intensifkan terapi obat penurun LDL

Untuk menurunkan VLDL, gunakan obat asam nikotinat (niacin)atau

gol. Fibrat

Kadar Trigliserida sangat tinggi (≥ 500 mg/dL)

o Tujuan terapi : mencegah pankreatitis akut

o Melakukan diet sangat rendah lemak (≤ 15% dari asupan kalori)

o Biasanya membutuhkan obat penurun trigliserida seperti asam nikotinat

(niacin) atau gol. Fibrat

o Kadar trigliserida diturunkan sebelum menurunkan LDL

Kadar HDL rendah (< 40 mg/dL)

o Target utama terapi : LDL-C

o Apabila ada gangguan metabolisme, lakukan pengurangan berat dan

peningkatan aktivitas fisik

o Apabila kadar trigliserida ≥ 200 mg/dL, non-HDL kolesterol menjadi target

sekunder terapi

o Untuk pasien dengan PJK atau resiko ekivalen PJK, pertimbangkan

penggunaan asam nikotinat (niacin) atau gol. Fibrat

Dislipidemia Diabetik

43

Page 44: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

o Memiliki pola lipoprotein yang disebut atheroghenic dyslipidemia dimana

kadar trigliserida tinggi, kadar HDL rendah, dan partikel LDL berukuran kecil

o Sasaran LDL-C : < 100 mg/dL

o Apabila baseline LDL-C ≥ 130 mg/dL, kebanyakan pasien membutuhkan

terapi pengubahan gaya hidup dan obat-obatan penurun LDL

o Apabila baseline LDL-C 100-129 mg/dL, maka pertimbangkan pilihan terapi

sebagai berikut :

Kontrol glisemik yang intensif

Pemberian obat untuk atherogenic dyslipidemia, yaitu asam nikotinat

(niacin) dan gol. Fibrat. Untuk pemakaian niacin, utamakan bentuk

sustained-release yang lebih aman. Sedangkan untuk gol. Fibrat,

gemfibrozil merupakan obat yang paling baik.

Intensifkan terapi penurunan LDL; umumnya statin menjadi pilihan

utama (paling baik pilih atorvastatin atau simvastatin)

o Bila baseline trigliserida ≥ 200 mg/dL, maka non-HDL kolesterol menjadi

sasaran sekunder terapi

Tabel 20. Pemilihan Terapi Farmakologi Berdasarkan

Klasifikasi (WHO) Hiperlipidemia

Fenotipe

Lipoprotein

Obat Terpilih Kombinasi Pilihan Lain

I

IIa Kolestiramin/

Kolestipol

Lovastatin

Niasin

Neomisin

Niasin, Lovastatin,

Neomisin, Probukol,

Sitosterol, PAS.

IIb Niasin

Gemfibrozil

Kolestiramin

Kolestipol

Kolestiramin,

Kolestipol, Klofibrat.

III Niasin

Gemfibrozil

Klofibrat

IV Niasin Gemfibrozil Klofibrat

44

Page 45: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

V Niasin

Gemfibrozil

Klofibrat,

Oksandrolon,

Noretisteron, Fish Oil

d. Target Terapi

Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, secara umum penanganan hiperlipidemia

terbagi menjadi dua kelompok besar yaitu pencegahan primer untuk orang yang belum

menderita PJK dan pencegahan sekunder untuk pasien yang sudah menderita PJK. Lebih

spesifik lagi, penanganan hiperlipidemia mengacu pada pengelompokan berdasarkan

kombinasi antara ada tidaknya PJK atau ekivalen PJK, faktor resiko PJK, serta faktor resiko

PJK setelah 10 thn yang dihitung berdasarkan tabel Framingharm. Faktor resiko yang

dimaksud termasuk faktor resiko yang dapat memicu PJK, meliputi ; merokok, hipertensi

(tekanan darah >140/90 mmHg) atau dalam pengobatan hipertensi, HDL rendah (<40 mg/dl),

sejarah PJK pada keluarga, dan usia (pria >45, wanita >55). Jika HDL tinggi (>60 mg/dl),

dapat diperhitungkan sebagai faktor negatif yang dapat menghilangkan salah satu faktor

positif. Sedangkan yang dimaksud faktor ekivalen PJK ialah penyakit-penyakit

kardiovaskular (PKV) yang dapat memicu PJK seperti misalnya penyumbatan pada

pembuluh-pembuluh arteri. Diabetes juga diperhitungkan sebagai salahsatu ekivalen bagi

PJK.

Tabel … Sasaran LDL dan Pemilihan Terapi Non-Farmakologi / Farmakologi

45

Page 46: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Ketiga kelompok resiko ini ialah ; kelompok dengan PJK atau resiko ekivalen PJK

(resiko 10 th > 20%), kelompok dengan 2 atau lebih faktor resiko (resiko 10 th ≤ 20%),

kelompok dengan 0-1 faktor resiko. Setiap kelompok memiliki batas pengukuran LDL

masing-masing, meliputi sasaran akhir pengurangan LDL, batas LDL dimana terapi Non

Farmakologi harus dilakukan, dan batas LDL dimana terapi farmakologi harus

dipertimbangkan. Semakin besar faktor resiko yang dimiliki, maka kadar LDL yang

diharapkan pada setiap tahap terapi akan semakin kecil. Berikut langkah-langkah

pengelolaan pada pasien dalam kaitannya dengan PJK.

46

Page 47: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

47

Page 48: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Tabel 21. Penanganan Hiperlipidemia Secara Non-Faramakologi & Farmakologi

Therapeutic Lifestyle Changes (TLC) Drug Therapy

After 6 weeks of TLC:

If goal achieved: check LDL at 12

weeks

If goal not achieved: intensify LDL-

lowering therapy

After 12 weeks of TLC:

If goal achieved: monitor adherence to

TLC every 4-6 months

If goal not achieved: consider adding

drug therapy

Check LDL at 6 weeks and at 12

weeks after initiation of drug therapy

and after dosage changes

Check appropriate laboratory tests to

monitor for drug side effects

After LDL goal is achieved, treat other

lipid risk factors and monitor response +

adherence to therapy every 4-6 months

e. Perhatian Khusus Pada Penanganan Hiperlipidemia

Manula

Hiperkolesterolemia merupakan faktor resiko independen PJK pada manula (> 65

tahun). Resiko ini meningkat dengan bertambahnya usia. Sebagian besar wanita

penderita PJK adalah manula dan juga beresiko terkena osteoporosis maka disarankan

48

Page 49: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

memilih terapi diet dengan pertimbangan asupan kalsium yang konsisten dengan

pencegahan osteoporosis, olahraga, dan mungkin ERT (estrogen replacement therapy).

Prinsip terapi obat pada manula sedikit berbeda dari orang dewasa walaupun manula

memberikan respon sebaik orang dewasa terhadap obat penurun lipid. Pencapaian

harapan hidup kecil karena umur pada awal pengobatan dan jumlah pengurangan

kolesterol. Perubahan dalam komposisi tubuh, fungsi ginjal, dan perubahan fisiologis

lainnya akibat usia dapat membuat manula lebih rentan terhadap efek samping dari terapi

obat penurun lipid. Terapi sebaiknya dimulai dengan dosis lebih rendah dan ditingkatkan

perlahan untuk meminimalkan efek samping.

Tabel 22. Efek samping yang sering dialami manula

Obat Efek Samping

Resin asam empedu Konstipasi

Niacin Perubahan pada kulit dan mata, gout

Turunan asam fibrat Batu ginjal, kelainan tulang dan persendian

Golongan statin Penyakit tulang

Wanita

Kolesterol merupakan faktor penting yang menyebabkan PJK pada wanita, tetapi

hubungannya tidak sejelas seperti yang terjadi pada pria. Pengaturan genetik LDL dan

HDL pada wanita dan pria tidak tampak berbeda. HDL nampaknya menjadi faktor

penyebab penyakit yang lebih penting pada wanita. Kadar HDL yang rendah biasanya

diikuti dengan obesitas. Tidak terdapat perbedaan besar pada pengaruh olahraga,

konsumsi alkohol, dan merokok terhadap kadar lipid antara pria dan wanita. Penurunan

resiko PJK pada wanita relatif lebih besar daripada pria.

Kontrasepsi oral berefeksamping mempengaruhi LDL dan HDL. Produk yang

mengandung estrogen sangat rendah dan progestin antiestrogen menyebabkan perubahan

yang sangat besar. Penggantian estrogen untuk terapi menopause meningkatkan HDL

sebesar 9-13% dan menurunkan LDL sebesar 4-10%, yang cukup untuk mempengaruhi

49

Page 50: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

resiko PJK. Terapi siklik dengan terapi estrogen-progestin dapat mengganti efek estrogen

saja tergantung pada kombinasi estrogen-progestin dan dosis yang digunakan.

Kadar kolesterol dan trigliserida semakin meningkat selama masa kehamilan. Rata-

rata peningkatan kolesterol sebesar 30-40 mg/dL terjadi pada sekitar minggu ke 36

sampai 39. Kadar trigliserida dapat meningkat sebanyak 150 mg/dL. Terapi obat tidak

dilakukan atau tidak dilanjutkan selama masa kehamilan. Terapi diet merupakan terapi

yang tetap dilakukan dengan menekankan pemeliharaan keseimbangan nutrisi yang

dibutuhkan pada masa kehamilan.

Anak-anak

Terapi obat pada anak-anak tidak dianjurkan dilakukan sampai usia 10 tahun atau

lebih. Pedoman dan tujuan terapi berbeda dari orang dewasa. Pada umumnya anak-anak

usia dini diterapi dengan modifikasi gaya hidup sampai usia 2 tahun. Sekuestran asam

empedu digunakan pada anak-anak karena dapat meminimalkan toksisitas sistemik.

Beberapa literatur menyarankan penggunaan resin karena aman dan efektif pada anak-

anak. Untuk penderita hiperkolesterolemia akut (hiperkolesterolemia familial),

diperlukan perawatan lebih intensif.

50

Page 51: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

DAFTAR PUSTAKA

ATP III, US Departemen of Health and Human Service Public Health Service, National

Institut of Health, National Health and blood Institut, September 2002

Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi Ketiga. 1996. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas

Kedokteran Universitas Indonesia. Hal. 714-723.

Dipiro.1999. Pharmacotherapy (a pathophysiologic approach), edisi 5, Vol 1. Medical

Publishing Division, hal 395-413.

Krause’s Food, Nutrition and Diet Therapy. L Kathleen mahan dan Sylvia Escott-Stump.

Edisi ke-9. W.B Saunders Company. Philadelphia. 1996. hal 513-547.

Ganiswara, sulistia G., dkk. 2003. Farmakologi dan Terapi Edisi 4. Bagian Farmakologi

Universitas Indonesia : Penerbit Buku Kedokteran EGC.1994. Hal. 552, 555, 556.

Katzung, Bertram. 2001. Basic and Clinical Pharmacology 8th ed . McGraw- Hill Company

Inc

Nutrition Science and Application. Lori A. Smolin dan Mary B. Grosvenor. Saunders College

Publishing. USA .1994. Hal. 130-163.

Tierney , Lawrence M, Stephen J. McPhee dan Maxine A. Papakis. Current Medical

Diagnosis and Treatment, 44th Ed. New York: Lange Medical Books/ McGraw-

Hill.2005. Hal. 1211,1212.

Alamat Website :

51

Page 52: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

http://www.heartandmetabolism.org/issues/HM22/hm22newtherappr.asp

http://www.uspharmacist.com/index.asp?show=article&page=8_1157.htm

http://www.rouzdarou.com/gemfibrozil-e.asp

http://www.residentandstaff.com/article.php?s=RSP/2007/04&p=7

http://www.medscape.com/viewarticle/416520

LAMPIRAN A

Gambar 1 Biosintesis kolesterol dilakukan secara de-novo oleh sel hepatosit.

52

Page 53: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Gambar 2 Skema biosintesis kolesterol di hati

53

Page 54: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Gambar 3. Tabel Estimasi Hiperlipid Antara Pria dan Wanita

54

Page 55: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Gambar 4. Gambar Penanganan

55

Page 56: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

56

Page 57: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

57

Page 58: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

58

Page 59: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

59

Page 60: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

60

Page 61: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Gambar Arcus Cornealis

Gambar Eruptive Xanthome

61

Page 62: Makalah Farmakoterapi Hiperlipidemia

Gambar Tuberous Xanthome

62