Maturity Onset Diabetes of the Young

Disusun oleh : Kelompok D2

Anggota :

Sari Prasili Suddin (102010029)

Vicktor (102010037)

Emily Nadya Akman (102010115)

Welin Wahyudi (102010143)

Claudia Narendar (102010209)

Christian Salim (102010268)

Melisa Pongtiku (102010291)

Norlida Binti Mohd Jamil (102010369)

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

1

Pendahuluan

Diabetes melitus merupakan suatu penyakit yang ditandai dengan keadaan hiperglikemik

kronik yang banyak terjadi di daerah indonesia serta berbagai negara berkembang lainnya.

Penyakit diabetes melitus biasanya disertai berbagai kelainan metabolik akibat gangguan

hormonal yang menimbulkan berbagai komplikasi kronik yang mengakibatkan gangguan pada

mata, ginjal, saraf dan pembuluh darah. Diabetes melitus bukan merupakan suatu penyakit

tunggal, teratpi merupakan sekelompok kelainan metabolik dengan ciri hiperglikemik.

Karakteristik hiperglikemik yang terjadi yakni dikarenakan kelainan sekresi insulin, kelainan

kerja insulin, atau kedua-duanya.1

Diabetes melitus merupakan satu dari berbagai jenis penyakit degeneratif lainnya.

Sehingga angka prevalensi penyakit ini meningkat pada banyak negara barat dan negara

berkembang yang tata cara kehidupannya yang modern. Penyakit ini terbagi dalam beberapa

jenis yakni diabetes melitus type 1, diabetes melitus type 2, serta berbagai jenis diabetes melitus

type lain. Penyakit ini memiliki gejala klinis yang khas yakni polifagia, polidipsi, poliuri. Selain

ketiga gejala klinis tersebut, masih terdapat berbagai gejala klinis lainnya yang terbagi kedalam

masing-masing jenis dari diabetes melitus tersebut.1

Anamnesis

Merupakan suatu wawancara antara pasien dengan dokter untuk mengetahui riwayat

kondisi pasien, riwayat penyakit pasien dahulu, riwayat penyakit keluarga, gejala-gejala yang

dialami pasien. Berdasarkan kasus di atas, anamnesis yang dilakukan secara auto-anamnesis

yaitu anamnesis dimana pasien yang menderita penyakit langsung menjawab pertanyaan dokter. 2

Pertanyaan-pertanyaan yang biasa ditanyakan pada saat anamnesis pasien diabetes adalah gejala-

gejala khas diabetes serta komplikasi yang biasa sudah menyertainya pada saat diagnose.

Pertanyaan yang biasa diajukan antara lain :

Poliuria. Apakah pasien merasakan volume urin yang meningkat. Biasanya sering

disertai dengan adanya nokturia yang membangunkan pasien dari tidurnya dan sering

menganggu kualitas tidur.

2

Polidipsia. Tanyakan apakah pasien sering merasa haus. Polidipsia disebabkan oleh

banyaknya volume urin yang dikeluarkan.

Poliphagia. Tanyakan apakah pasien sering merasa lapar.

Penurunan berat badan.

Neuropati. Tanyakan apakah pasien mengalami kesemutan, hilang rasa pada bagian

distal tubuh seperti kaki.

Infeksi. Tanyakan apabila pasien mendapat luka, apakah luka tersebut sukar sembuh,

terutama pada bagian kaki..

Retinopati. Tanyakan pada pasien apakah ia mengalami gangguan penglihatan.2

Pemeriksaan Fisik

Sebagai tambahan dari pemeriksaan fisik komplit pada umumnya, perlu diberikan

perhatian khusus pada aspek-aspek yang berkaitan dengan DM seperti BMI, pemeriksaan mata,

tekanan darah ortostatik, pemeriksaan kaki, pemeriksaan denyut perifer. Tekanan darah > 130/80

mHg sudah dianggap sebagai tekanan darah tinggi pada pasien dengan diabetes. Pemeriksaan

ektremitas bawah yang teliti dilakukan untuk melihat adanya neuropati perifer, calus, infeksi

jamur superficial, penyakit kuku, reflex APR KPR, dan bentuk kaki yang abnormal (hammer

atau claw toes, dan charcoat foot). Dinilai juga kemampuan untuk merasakan sentuhan

menggunakan benang monofilament dan kemampuan untuk menentukan letak sakit/tusukan

(pinprick) untuk menentukan seberapa parah neuropati perifernya. Penyakit periodontal, gigi,

dan gusi lebih sering terjadi pada pasien DM, sehingga juga harus diperiksa.3

Pemeriksaan penunjang

Pasien dengan MODY perlu pemeriksaan lebih lanjut, yaitu pemeriksaan kadar antibodi

terhadap sel beta pancreas, kadar C peptide, dan pemeriksaan genetik. Kadar antibodi sel beta

pada pasien MODY sangat jarang ditemukan ditemukan dalam serum pasien, sehingga

pemeriksaan ini bisa membedakan pasien MODY dengan pasien DMT1 yang mempunyai >90%

antibodi sel beta dalam serum. Kadar C peptide pada pasien MODY biasanya normal, jadi bisa

membedakan dengan pasien DMT1 dengan kadar C peptide yang rendah atau tidak terdeteksi,

dan dengan DMT2 dengan kadar C peptide yang normal atau tinggi kadarnya dalam serum.4

3

Pemeriksaan genetik MODY saat ini sudah tersedia, tetapi masih sangat mahal untuk

dilakukan pada semua pasien diabetes. Pemeriksaan genetik direkomendasikan untuk orang –

orang yang cocok dengan kriteria klinis yang spesifik: penderita diabetes dibawah umur 25

tahun, riwayat kuat keluarga menderita diabetes, dan bukti dari kebebasan terhadap terapi

insulin.4

Saat ini, pengujian untuk pemeriksaan MODY sangat penting. Di pusat pengujian

diagnostik di Inggris baru – baru ini melaporkan keterlambatan diagnosis rata – rata 13 taun

untuk membuat diagnosis genetic pada pasien MODY. Hal ini juga memperkirakan bahwa lebih

dari 80% dari kasus MODY di Inggris didiagnosa sebagai DMT1 atau DMT2. Penjelasan hal –

hal tersebut dikarenakan keterbasaan biaya untuk mengakses pemeriksaan genetic dan perbedaan

keahlian klinis local tentang MODY. Pengetahuan dan pengalaman MODY terbatas selain di

pusat – pusat spesialis diabetes, oleh karena itu diagnosis MODY jarang dipertimbangkan dalam

kebanyakan pasien dalam pelayanan primer.4

Diagnosis Kerja

Skenario 7

Seorang remaja laki-laki berusia 25 tahun datang ke dokter untuk berkonsultasi karena ia merasa

sering lemas sejak 2 minggu yang lalu. Nafsu makannya juga dirasakan meningkat drastis akhir-

akhir ini, disertai rasa haus yang berlebihan. Pada pemeriksaan fisik didapatkan KU baik, TD =

120/80, HR = 88x/menit, RR = 16x/menit. GDS = 252 mg/dl

Pada kasus diatas dapat diduga bahwa seorang remaja laki-laki berusia 25 tahun tersebut

diatas mengalami penyakit diabetes bentuk monogenik yakni MODY (maturity onset diabetes of

the young). Hal ini ditinjau dari gejala dan pemeriksaan yang menunjukan adanya ciri-ciri dari

MODY yakni usia remaja tersebut yang masih tegolong muda, hasil gula darah sewaktu 252

mg/dl, serta keluhan polifagia dan polidipsi.

Mature -onset diabetes of the young (MODY) adalah suatu bentuk

diabetes mellitus yang ditandai oleh autosomal – dominant inheritance dan

4

biasanya timbul pada usia dibawah 25 tahun. Penyakit ini berkaitan dengan

kelainan pada sekresi insulin oleh sel beta (ß) pancreas.5

MODY pada awalnya didefinisikan sebagai suatu subtype diabetes

mellitus tipe 2 yang timbul pada usia muda, biasanya dibawah umur 25

tahun, dengan factor autosomal-dominant inheritance. Setelah penelitian

lanjut, didapati bahwa MODY merupakan sekelompok gejala heterogeneous

genetic dan klinikal, ditandai dengan diabetes non-ketotik, autosomal-

dominant inheritance, dan timbul biasanya pada usia bawah 25 tahun,

terutama pada anak-anak dan remaja, dan terdapat kelainan primer pada

fungsi sel beta pankreas.5

Maturity onset diabetes of youth (MODY) atau DM pada kaum muda

ditandai dengan gangguan sekresi insulin dengan sedikit atau tanpa

resistensi insulin. Pasien MODY umumnya menunjukan gejala hiperglikemia

ringan pada usia muda. Penyakit ini diwariskan pada pola autosom dominan

dengan setidaknya 3 lokus yang berbeda. Kelompok pasien ini memiliki

ketidakmampuan genetik untuk mengubah proinsulin menjadi insulin

sehingga mengakibatkan hiperglikemia ringan. Demikian pula, produksi

insulin mutan dapat mengakibatkan intoleransi glukosa ringan. Beberapa

mutasi genetik yang terjadi pada reseptor insulin mengakibatkan resistensi

insulin.5

Diagnosis Banding

Diabetes Melitus Tipe 1

Diabetes Melitus tipe 1 adalah penyakit autoimun yang berkembang

sejak masa kanak-kanak atau dewasa awal, dan bentuk laten mungkin juga

terjadi pada beberapa kasus. DM tipe 1 terjadi pada sekitar 10% dari seluruh

kasus DM. DM tipe ini kemungkinan berkembang karena faktor genetik,

akibat autoimunitas sel β-pankreas. Prevalensi autoimunitas sel β-pankreas

sebanding dengan kejadian DM tipe 1.5

DM tipe 1 idiopatik adalah diabetes nonimun yang sering terjadi pada

kelompok minoritas keadaan insulin intermiten. Prevalensi DM tipe 1

5

meningkat dalam kurun waktu beberapa ratus tahun terakhir. Onset DM

pada kelompok muda yang memiliki cacat genetik dapat diidentifikasi pada

gen glukokinase, dan penyakit-penyakit sistem endokrin seperti akromegali

dan Cushing Syndrome dapat merupakan penyebab sekunder DM. 5

DM tipe ini terjadi akibat kerusakan autoimun dari sel β-pankreas.2

Tanda kerusakan diantaranya adalah terbentuknya islet sel antibodi,

terbentuknya antibodi terhadap dekarboksilase asam glutamat, dan antibodi

terhadap insulin. DM tipe ini dapat terjadi pada semua usia. DM tipe 1 yang

terjadi pada anak-anak dan remaja akan memiliki tingkat kehancuran sel β-

pankreas yang lebih cepat dan sering kali disertai dengan ketoasidosis.

Sedangkan bila terjadi pada orang dewasa umumnya kelompok pasien ini

lebih mampu mempertahankan sekresi insulin yang cukup dan mencegah

terjadinya ketoasidosis selama bertahun-tahun, yang sering disebut dengan

istilah diabetes autoimun laten pada orang dewasa (latent autoimmune

diabetes in adults (LADA).5

Diabetes Melitus Tipe 2

DM type 2 merupakan penyakit DM yang sering ditemukan pada pasien dengan usia

menengah atau manula. Penyebab penyakit ini umumnya diakibatkan oleh resistensi terhadap

kerja insulin di jaringan perifer.3,6 Resistensi insulin merupakan keadaan berkurangnya

kemampuan jaringan perifer untuk berespon terhadap kerja hormon insulin. DM type 2

merupakan jenis penyakit DM yang paling sering ditemukan karena peranannya dalam

kerentanan genetik serta akibat dari sekumpulan cacat genetik. Apapun penyebabnya, semua tipe

diabetes terjadi akibat defisiensi relative kerja insulin. Selain itu pada diabetes tipe 1 dan 2, kadar

glukagon tampaknya meningkat abnormal. Rasio glukagon-insulin yang tinggi menciptakan

keadaan yang dijumpai saat puasa dan menyebabkan terjadinya lingkungan “super-puasa”.6

Gangguan metabolik yang terjadi bergantung pada derajat penurunan insulin. Kadar

insulin yang lebih tinggi diperlukan untuk melawan efek glukagon di hati dan menghambat

pengeluaran glukosa oleh hati. Penurunan ringan kerja insulin mula-mula bermanifestasi sebagai

ketidakmampuan jaringan peka-insulin untuk mengurangi beban glukosa. Hal ini menimbulkan

hiperglikemia pasca-makan (postprandial hyperglycemia). Individu ini, yaitu umumnya

6

pengidap diabetes tipe 2 yang masih menghasilkan insulin tetapi mengalami peningkatan

resistensi insulin, akan memperlihatkan gangguan uji toleransi glukosa. Namun kadar glukosa

puasa tetap normal karena aktivitas insulin masih cukup untuk mengimbangi pengeluaran

glukosa. Jika efek insulin semakin menurun, efek glukagon terhadap hati tidak mendapat

perlawanan yang berati sehingga terjadi hiperglikemia pasca makan dan hiperglikemia puasa.

Selain hiperglikemia puasa dan pasca makan, mereka juga mengalami ketosis karena

pengurangan nyata insulin menyebabkan lipolisis simpanan lemak menjadi maksimal untuk

menghasilkan substrat bagi ketogenesis di hati yang dipicu oleh glukagon.6

Asam-asam lemak yang dibebaskan dari lipolisis, selain dimetabolisme oleh hati menjadi

bahan-bahan keton, juga mengalami re-esterifikasi dan dikemas menjadi VLDL. Selain itu,

defisiensi insulin menyebabkan penurunan lipoprotein lipase, yaitu enzim yng berperan dalam

hidrolisis trigliserida VLDL sebagai persiapan untuk penyimpanan asam lemak di jaringan

adipose sehingga pembersihan VLDL melambat. Karena itu, pada diabetes tipe 1 dan 2, dapat

terjadi peningkatan produksi VLDL dan penurunan bersihannya.6

Obesitas memiliki korelsi yang paling kuat. Korelasi obesitas dengan diabetes tipe 2 dan

resistensi insulin menjadi kelainan yang mendasarinya. Risiko terjadinya diabetes meningkat

sering indeks massa tubuh meningkat, dan keadaan ini menunjukkan korelasi dosis respon antara

lemak tubuh dan resisten insulin. Kadar asam lemak bebas yang tinggi di dalam darah dan sel ini

dapat mempengaruhi fungsi insulin (lipotoksisitas) dan sejumlah sitokin yang dilepaskan oleh

jaringan adipose (adipokim). PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) yaitu

suatu reseptor nucleus adiposity yang diaktifkan oleh kelas preparat antidiuretik baru dapat

memodulasi ekspresi gen dalam adiposity dan hal ini akhirnya akan mengurangi resistensi

insulin.6

Disfungsi sel-β bermanifestasi sebagai sekresi insulin yang tidak adekuat dalam

menghadapi resistensi insulin dan hiperglikemia. Disfungsi sel-β bersifat kualitatif (hilangnya

pola sekresi insulin normal) maupun kuantitatif (berkurangnya massa sel-β, degenarasi pulau

Lnagerhans, dan pengendapan amiloid dalam pulau Langerhans).6

Gejala klinis yang sering ada pada penderita DM type 2 ini adalah obesitas/kelebihan

berat badan atau datang dalam keadaan komplikasi penyakit-penyakit lain yakni penyakit

jantung iskemik, penyakit serebro-vaskular, gagal ginjal, ulkus pada kaki, gangguan

penglihatan).penanganan terhadap pasien-pasien ini umumnya berupa pengaturan diet,

7

pemberian obat hipoglikemik oral, serta pemberian insulin pada beberapa pasien dengan keadaan

tertentu.6

Diabetes Melitus Tipe Lain

Defek genetik kerja insulin

Resistensi insulin tipe A, I eprechaunism, sindrom Rabson Mendenhall,

diabeteslipoatrofik

Penyakit eksokrin pankreas

Pankreatitis, trauma/pankreatektomi, neoplasma, fibrosis kistik hemokromatosis,

pankreatopati fibro kalkulus

Endokrinopati

Akromegali, sindrom cushing, feokromositoma, hipertiroidisme somatostatinoma,

aldosteronoma

Karena obat atau zat kimia

Vacor, pentamidin, asam mikotinat, glukokortikoid, hormon tiroid, diazoxid,

aldosteronoma

Infeksi

Rubella congenital, CMV

Imunologi (jarang)

Sindrom “Stiffman”, antibodi anti reseptor insulin

Sindroma genetik lain

Sindrom down, sindrom klinefelter, sindrom turner, sindrom wolfram’s, ataksia

friedreich’s, chorea hungtington, sindrom laurence moon biedl distrofi mitonik, porfiria,

sindrom prader willi.7

Epidemiologi

Menurut data dari Saxony, Jerman, dari kesemua kasus diabetes pada

anak di bawah usia 15 tahun, 2.4% dari mereka menderita MODY. Dalam

8

kebanyakan populasi, mutasi gen HNF-1a (MODY 3) adalah penyebab

terbanyak dari MODY, terutama pada orang dewasa. Lebih dari 120 mutasi

pada gen ini terdapat pada semua ras dan kelompok etnik – contohnya

orang Eropa, Cina, Jepang, Afrika dan orang Indian Amerika. Berbeda dengan

mutasi HNF-4a (MODY 1) yang jarang terjadi. Di seluruh dunia, hanya 13

keluarga yang telah terdiagnosa dengan MODY 1 buat masa ini.8

Etiologi

Mature – onset diabetes of the young (MODY) adalah suatu bentuk

diabetis mellitus yang ditandai oleh pewarisan dominan autosomal dan

biasanya timbul pada usia bawah 25 tahun. Penyakit ini berkaitan dengan

kelainan pada sekresi insulin oleh sel beta (ß) pancreas.

Defek genetic fungsi sel beta pankreas:

Kromosom 12, pada gen hepatocyte nuclear factor 1α (HNF-1α)

Kromosom 7, pada gen glukokinase (CGK)

Kromosom 20, pada gen hepatocyte nuclear factor 4α (HNF-4α)

Kromosom 13, insulin promoter factor-1 (IPF-1)

Kromosom `17, pada gen hepatocyte nuclear factor 1ß (HNF-1β)

Kromosom 2, pada gen neurogenic differentiation 1 (NeuroD1).

DNA Mitokondria.9

Patofisiologi

MODY dapat terhasil akibat dari mutasi sekurang-kurangnya 6 gen

yang berbeda. Satu darinya mengkode glycolytic enzyme glucokinase

(MODY2), dan lima yang lainnya mengkode factor transkripsi; hepatocyte

nuclear factor (HNF)-4α (MODY1), HNF-1α (MODY3), insulin promoter factor-1

9

(MODY4), HNF-1ß (MODY5), dan neurogenic differentiation 1 (NeuroD1) juga

dikenal sebagai beta-cell E box activator 2 (MODY6).9,10

Semua gen ini diekspresi dalam sel beta pankreas, dan mutasi pada

stadium heterogeneous membawa kepada disfungsi sel beta dan diabetes

mellitus. Gen – gen ini juga diekspresi dalam jaringan lain, dan mengubah

fungsi hepar dan ginjal. Mungkin terdapat kelainan genital pada beberapa

bentuk MODY, terutama MODY5. Factor-faktor yang mempengaruhi

sensitivitas insulin seperti infeksi, pubertas dan kehamilan dapat

mencetuskan diabetes dan mempengaruhi tahapan hiperglikemia pada

MODY.9,10

Mutasi pada HNF 1 –alpha menyebabkan hampir 70 % kasus MODY.Ini

menyebabkan terjadinya diabtetes mellitus dengan menurunkan jumlah

insulin yang dihasilkan oleh pancreas.Pada masa anak-anak insulin yang

dihasilkan mencukupi kebutuhan tubuh namun jumlah insulin yang

dihasilkan berkurang seiring dengan peningkatan usia.Jadi diabetes umumya

terdiagnosa ketika remaja atau awal dua puluhan namun ada juga yang

tidak terdiagnosa sehingga usia lanjut.9,10

Glukokinase berperan menolong tubuh untuk mengenali paras glukosa

darah didalam badan.Apabila gen ini tidak bekerja dengan baik maka tubuh

membiarkan kadar glukosa darah menjadi lebih tinggi dari sepatutnya.

Glukosa ditransport ke dalam sel beta melalui GLUT-2 yang berada di

permukaan sel. MODY terkait enzim glukokinase (MODY2) mengkatalisasi

transfer molekul fosfat dari ATP ke glukosa untuk membentuk glucose-6-

phosphate. Dalam reaksi ini, glukokinase berfungsi sebagai sensor glukosa

buat sel beta. Penghasilan ATP melalui glukolisis dan siklus Krebs

menghambat dan menutup kanal kalium (target bagi obat sulfonylurea),

depolarisasi membrane plasma, pembukaan kanal kalsium, dan influx

kalsium ekstraselular dan mobilisasi kalsium dari intraselular, dan hal-hal ini

membawa kepada fusi granula sekretorik yang mengandung insulin dengan

membrane plasma, dan seterusnya melepaskan insulin ke dalam sistem

sirkulasi. Mutasi pada salah satu alel pada gen yang mengkode glukokinase

10

membawa kepada penurunan aktivitas glukokinase sel beta, dan

mengakibatkan penurunan fosforilasi glukosa di sel beta dan pelepasan

glucose-stimulated insulin tanpa mengira konsentrasi glukosa darah.9,10

Gambar 1: Model Sel Beta Pankreas dan Protein yang Terlibat dalam MODY

MODY 2

Glukosa ditransport ke dalam sel beta melalui GLUT-2 yang berada di

permukaan sel. MODY terkait enzim glukokinase (MODY2) mengkatalisasi

transfer molekul fosfat dari ATP ke glukosa untuk membentuk glucose-6-

phosphate. Dalam reaksi ini, glukokinase berfungsi sebagai sensor glukosa

buat sel beta. Penghasilan ATP melalui glukolisis dan siklus Krebs

menghambat dan menutup kanal kalium (target bagi obat sulfonylurea),

depolarisasi membrane plasma, pembukaan kanal kalsium, dan influx

kalsium ekstraselular dan mobilisasi kalsium dari intraselular, dan hal-hal ini

membawa kepada fusi granula sekretorik yang mengandung insulin dengan

membrane plasma, dan seterusnya melepaskan insulin ke dalam system

sirkulasi.9,10

Mutasi pada salah satu alel pada gen yang mengkode glukokinase

membawa kepada penurunan aktivitas glukokinase sel beta, dan

mengakibatkan penurunan fosforilasi glukosa di sel beta dan pelepasan

11

glucose-stimulated insulin tanpa mengira konsentrasi glukosa darah. MODY

terkait factor transkripsi — hepatocyte nuclear factor (HNF) 4a (MODY 1),

HNF-1a (MODY 3), insulin promoter factor 1 (IPF-1 [MODY 4]), HNF-1b (MODY

5), dan neurogenic differentiation factor 1 (NeuroD1), atau beta-cell E-box

transactivator 2 (BETA2 [MODY 6]) — berfungsi di dalam inti sel beta dan

meregulasi transkripsi gen insulin (samada secara langsung/direk, contohnya

pada HNF-1a, HNF-1b, IPF-1, dan NeuroD1/BETA2, atau secara tidak

langsung/indirek, terhasil akibat ekspresi factor transkripsi lain, seperti yang

terjadi pada kasus HNF-4a); mereka juga meregulasi transkripsi gen-gen

yang mengkode enzim-enzim yang terlibat dalam transport dan metabolism

glukosa, di samping protein lain yang diperlukan untuk fungsi normal sel

beta. Lebih dari 130 mutasi yang menyebabkan MODY terjadi pada gen

glukokinase.9,10

Mutasi heterozigot pada glukokinase dikaitkan dengan hiperglikemia

ringan nonprogresif yang sering asimptomatik pada pemeriksaan dan

diterapi hanya dengan diet. Hiperglikemia puasa ringan (GD 110-145 mg/dL

atau 6.1-8.0 mmol/L) dan toleransi glukosa terganggu pada kebanyakan

karier dapat dikenalpasti melalui tes biokimia pada usia muda. Kurang lebih

50% karier wanita mungkin menghidap gestational diabetes. Kurang dari

50% dari karier mempunyai overt diabetes; dan di antara mereka ini, ramai

yang obes atau lansia. 2% dari karier memerlukan terapi insulin. Komplikasi

yang berkaitan dengan diabetes adalah jarang dalam MODY bentuk ini.9,10

Hiperglikemia pada pasien dengan MODY terkait glukokinase terjadi

karena penurunan sensitivitas sel beta terhadap glukosa, selain dari kelainan

pada sintesis glikogen postprandial di hepar. Mutasi heterozigot pada gen

yang mengkode glukokinase dikaitkan dengan MODY dan gestational

diabetes. Mereka juga dikaitkan dengan penurunan berat badan lahir

sebanyak 500g atau lebih, mungkin karena efeknya pada sekresi insulin

fetal. Mutasi homozigot menyebabkan defisiensi absolut glukokinase dan

dikaitkan dengan diabetes mellitus neonatal yang permanen, yang terlihat

12

melalui berat badan lahir yang rendah dan diabetes berat, di mana terapi

insulin diperlukan mulai beberapa hari pertama anak itu dilahirkan.9,10

Pada pasien dengan MODY 2, penurunan aktiviti sel beta pancreas

menyebabkan:

Penurunan fosforilasi glukosa pada sel beta

Penurunan sensitivitas sel beta pada glucose

Peningkatan threshold konsentrasi glukosa yang diperlukan untuk

menstimulasi sekresi insulin

Peningkatan konsentrasi glukosa basal dan postprandial

Hiperglikemia pada pasien – pasien ini biasanya ringan dan tidak

meningkat secara signifikan buat beberapa tahun. Hal ini karena,sel beta

pancreas pada pasien dengan mutasi glukokinase beradaptasi secara

fisiologik untuk membatasi hiperglikemia yang terjadi.9,10

MODY 1 and MODY 3

Mekanisme patofisiologi MODY karena mutasi gen HNF-4a (MODY 1)

dan MODY karena mutasi gen HNF-1a (MODY 3) agak sama, memandangkan

HNF-4a meregulasi ekspresi HNF 1a. Pasien dengan mutasi gen HNF-4a atau

HNF-1a dapat menunjukkan gejala diabetis ringan. Walaupun elevasi GD

puasanya tidak begitu tinggi, mereka mempunyai kadar GD 2 jam setelah

pemberian glukosa yang lebih tinggi berbanding pasien dengan mutasi

glukokinase. Hiperglikemia pada pasien dengan MODY 1 dan MODY 3

cenderung meningkat seiring masa, maka pengobatan dengan obat

hipoglikemik oral atau insulin perlu diberi. 30-40% dari pasien MODY 1 dan

MODY 3 memerlukan insulin. MODY 1 dan MODY 3 dikaitkan dengan

penurunan sekresi insulin yang progresif. Hal ini menunjukkan bahwa sel

beta tidak mampu mengkompensasi defisiensi HNF-4a.9,10

Pasien dengan MODY 3 atau MODY 1 dapat terkena komplikasi dari

diabetes. Komplikasi mikrovaskular, terutama yang berkaitan dengan retina

13

dan ginjal, sering terjadi pada pasien-pasien ini (tergantung durasi diabetis

dan tahap control glikemik).9,10

Penyebab primer dari MODY 1 dan MODY 3 adalah kerusakan fungsi sel

beta, dan bukannya kelainan pada aktivitas insulin. Setelah puasa selama

satu malam, sekresi insulin adalah normal. Namun, apabila konsentrasi

glukosa plasma meningkat 125-145 mg/dL (7.0-8.0 mmol/L), sekresi insulin

mulai stabil, dan tidak terus meningkat seperti halnya pada orang non-

diabetik.9,10

Defisiensi HNF-1a dan HNF-4a mengganggu fungsi ginjal dan hepar.

Pasien dengan MODY 3 menunjukkan penurunan reabsorpsi renal terhadap

glukosa (renal threshold terhadap glukosa yang rendah) dan glukosuria.

Pada MODY 4 biosintesis trigliserida dan apolipoprotein terganggu dan hal ini

dikaitkan dengan pengurangan konsentrasi serum trigliserida sebanyak 50%

dan penurunan konsentrasi apolipoprotein AII dan CIII dan lipoprotein serum

sebanyak 25%.9,10

MODY 4

Mutasi pada gen yang mengkode IPF-1 jarang menyebabkan MODY. Ia

dikaitkan dengan agenesis pancreas kongenital yang menyebabkan neonatal

diabetes yang permanen dan insufisiensi eksokrin pankreatik. Kelainan ini

terjadi apabila terdapat frame-shift mutation yang homozigot pada gen IPF-1

dan kedua ibu bapa pasien merupakan heterozigot bagi mutasi ini. Riwayat

keluarga pasien menunjukkan prevalensi tinggi terhadap diabetes ringan

yang bercirikan autosomal dominan dan berhubungan dengan mutasi

heterozigot pada IPF-1.9,10

MODY 5

Karakteristik:

Mutasi pada gen yang mengkode HNF – 1b

14

Diabetes mellitus

Atropi pankreas

Kista renal (hypoplastic glomerulocystic kidneydisease)

Karier wanita mungkin ada abnormalitas genital interna, termasuk

aplasia vaginal dan uterus rudimenter.9,10

MODY 6

Timbul karena mutasi dari factor transkripsi yang dikenal sebagai

neurogenic differentiation 1. Gen ini berada di kromosom 2 di lengan p yang

dikenal sebagai IDDM7 karena ia termasuk gen-gen yang mempengaruhi

kerentanan untuk mendapat DM tipe 1. NeuroD1 berkemampuan untuk

mengaktivasi proses transkripsi gen insulin dan gen-gen lain yang terlibat

dalam pembentukan sel beta dan sebagian system saraf.9,10

Ia juga adalah salah satu bentuk MODY yang sangat jarang. Cuma lima

keluarga dengan MODY 6 telah diidentifikasi setakat ini. Kebanyakan ahli

dari keluarga yang menghidap diabetes didiagnosa dengan penyakit

tersebut setelah berusai 40 tahun, tetapi hanya sedikit sahaja di antara

mereka yang membutuhkan insulin untuk mengawal GD.9,10

Manifestasi Klinis

Mody biasanya tampak sebagai hiperglikemia ringan pada orang muda yang resisten

terhadap ketosis.Ada dua jenis gejala klinis yang umumnya terjadi pada pasien MODY:

Beberapa bentuk MODY menghasilkan hiperglikemia yang signifikan dan tanda – tanda

khas dari diabetes, seperti polifagi, polidipsi dan poliuri.

Sebaliknya, banyak orang dengan MODY menghasilkan hiperglikemia ringan yang

ditemukan secara tidak sengaja seperti saat pemeriksaan kesehatan dan pemeriksaan tes

toleransi glukosa oral (TTGO) saat kehamilan.

Pasien dengan MODY sangat jarang terkena komplikasi ketoasidosis.11

15

Karena kasus MODY jarang terjadi, banyak kasus MODY pada awalnya diasumsikan bentuk

umum dari diabetes; tipe 1 jika pasien masih muda dan tidak kelebihan berat badan, tipe 2 jika

pasien tua dan kelebihan berat badan, atau diabetes gestasional jika pasien sedang hamil.

Sehingga perawatan diabetes standar seperti insulin dan antidiabetika oral sering dimulai

sebelum dokter mecurigai MODY.12,13

Tipe mutasi genetic spesifik dari jenis – jenis MODY menentukan gejala klinis, prognosis dan

terapi yang berbeda:

Pasien dengan mutasi gen GCK (MODY2)

Pasien dengan mutasi gen GCK mengalami peningkatan ambang batas (treshold) dari

kadar normal glukosa darah sejak lahir. Hal tersebut seringkali asimtomatik, atau terjadi

hiperglikemia ringan, stabil seumur hidup dengan kadar gula darah puasa 5,5-8mmol/L,

sedangkan diagnosis DM dibuat berdasarkan gula darah puasa sebesar >7mmol/L.

MODY2 juga memiliki sedikit peningkatan TTGO sebesar <3mmol/L. MODY2 sering

secara tidak sengaja ditemukan saat kehamilan, karena saat kehamilan MODY2

mengalami peningkatan gula darah yang signifikan dan mempengaruhi pertumbuhan

janin dalam kandungan, sehingga memerlukan terapi insulin. Pasien MODY2 seringkali

tidak mengalami obesitas.12,13

Pasien dengan mutasi HNF1A (MODY3) dan HNF4A (MODY1)

Pasien dengan MODY3 dan MODY4 umumunya normoglikemia saat kanak – kanak

tetapi secara progresif akan terjadi kecacatan dalam produksi insulin, diabetes tipe

tersebut biasanya didiagnosis pada umur 15 – 45 tahun. Kebutuhan akan pengobatan

biasanya meningkat selama hidup mereka dan mereka rentan terjadi komplikasi

mikrovaskular dan makrovaskular yang berhubungan dengan diabetes. Kontrol ketat

kadar gula darah dan pengelolaan risiko kardiovaskular sangat penting untuk kesehatan

jangka panjang pasien. pasien dengan MODY 3 dan MODY 4 umumnya tidak obesitas

dan riwayat diabetes pada keluarga 60 – 90% menjadi penyebab MODY tipe tersebut.12,13

Penatalaksanaan

Non medika mentosa

16

Diet

Terapi nutrisi medis direkomendasikan pada semua pasien DM. Terapi

ini bertujuan untuk mencapai metabolisme yang optimal dan mengurangi

resiko komplikasi.Penurunan berat badan pada pasien MODY dengan

obesitas menunjukkan penurunan hiperglikemia puasa dan peningkatan

konsentrasi glycoslated hemoglobin, menormalkan toleransi glukosa,

menurunkan hiperinsulinemia dan menurunkan resistensi insulin.Pada

pasien yang kurus memerlukan perencanaan makan yang moderat

dengan komposisi rendah karbohidrat terutama sukrosa bertujuan untuk

memastikan kadar glukosa darah post prandial tetap dibatas normal.14

Aktivitas

 Peningkatan aktivitas umumnya akan memberikan keuntungan bagi

penderita DM. Olahrga aerobik akan membantu memulihkan resistensi

insulin dan kontrol glukosa darah, mengurangi resiko penyakit

kardiovaskular, dan berkontribusi pada penurunan berat badan dan

pemeliharaan kesehatan  pada sebagian besar penderita DM. Pasien

harus memilih jenis olahraga yang mungkin untuk dijalankannya secara

rutin. Kegiatan olahraga ini harus dimulai secara perlahan sebelum

akhirnya menetap.14

Medika Mentosa

Insulin

Insulin merupakan hormon anabolik dan antikatabolik. Insulin memainkan

peran utama dalam metabolisme karbohidrat, lemak dan protein.

Farmakokinetika injeksi subkutan insulin tergantung pada onset,

konsentrasi puncak dan durasi kerja. Penyerapan insulin dari depot

subkutan tergantung pada beberapa faktor diantaranya:

1. Sumber insulin

2. Konsentrasi insulin

3. Zat tambahan pada sediaan insulin (misal: seng, protamin, dll)

17

4. Aliran darah ke daerah penyuntikan (menggosok daerah penyuntikan,

peningkatan suhu kulit, latihan pada otot dekat lokasi penyuntikan

dapat meningkatkan laju penyerapan)

5. Tempat penyuntikan

Berdasarkan tempat penyuntikannya, urutan kecepatan penyerapan

insulin adalah sebagai berikut:

1. Lemak perut posterior

2. Lengan atas

3. Daerah paha lateral

4. Area bokong posterior.14

Sulfonilurea

Mekanisme utama kerja sulfonilurea adalah dengan meningkatkan sekresi

insulin. Sulfonilurea terikat pada reseptor spesifik sulfonilurea pada sel β-

pankreas. Sulfonilurea diklasifikasikan dalam generasi pertama dan

kedua. 

Sulfonilurea generasi 1: Asetoheksamide, klorpropamide, tolazamide,

dan tolbutamide

Sulfonilurea generasi 2: glimepirid, glikasid, glipizid, glibenklamid dan

gliburid.14

Biguanide

Metformin bekerja dengan meningkatkan sensitivitas insulin baik pada

jaringan hati maupun oleh jaringan.

Insulin sensitiziser

Tiazolidindion disebut juga dengan istilah TZD atau glitazon bekerja

dengan mengikat reseptor gama-pengaktivasi proliferator peroksisom

18

yang terdapat pada sel-sel lemak dan pembuluh darah. Tiazolidindion

meningkatkan sensitivitas insulin pada otot, hati, dan jaringan lemak.14

Inhibitor  α-glukosidase

Acarbose dan miglitol adalah 2 obat dari golongan ini. Inhibitor α-

Glucosidase merupakan penghambat kompetitif yang menghambat enzim

maltase, isomaltase, sukrase dan glukoamilase diusus kecil sehingga

menghambat pemecahan sukrosa dan karbohidrat kompleks.14

Target pengobatan MODY adalah supaya kadar GD pasien mendekati

normal sebaik mungkin (good glycemic control) di samping meminimalkan

factor risiko penyakit vascular.

Terapi untuk mengawal MODY adalah sama seperti semua bentuk diabetes;

tes darah, perubahan diet, olahraga, obat hipoglikemik oral (OHO), dan

injeksi insulin.7,8 Dalam banyak kasus, target ini lebih mudah dicapai dengan

MODY berbanding DM tipe 1 dan DM tipe 2. Sesetengah pasien MODY

memerlukan suntikan insulin untuk mencapai normoglikemia sedangkan

yang lain hanya perlu mengawasi diet dengan ketat atau minum obat oral

untuk mengawal GD.14

Apabila OHO diberikan pada pasien MODY, sulphonylurea sentiasa dijadikan

terapi lini pertama. Pasien MODY lebih sensitive terhadap sulphonylurea

berbanding pasien DM tipe 2, dan dosis yang diberikan seharusnya lebih

rendah untuk mengelakkan hipoglikemia. Memandangkan pasien MODY tidak

ramai yang obes dan mengalami resistensi insulin seperti pasien DM tipe 2,

obat-obatan seperti metformin dan thiazolidinedione kurang digunakan.14

Pencegahan

Oleh karena MODY mempunyai factor genetik yang kuat, beberapa

langkah dapat diambil untuk mendeteksi abnormalitas pada metabolism

karbohidrat sedini mungkin

19

TTGO setiap tahun pada anak muda (7-14 tahun) yang berasal dari

keluarga dengan riwayat diabetes. Ia dilakukan untuk:14

Mengambil langkah terapeutik yang diperlukan untuk menghalang

atau memperlambat progresivitas kelainan sekiranya ada

Merawat hiperglikemia berat dari awal

Menghalang timbulnya komplikasi kronik dari diabetes

Genetic screening buat keluarga yang berisiko tinggi

Capai dan pertahankan normoglikemia/euglikemia

Penting untuk para praktisi klinis untuk teliti untuk memeriksa pasien dengan diabetes

dibawah umu tahun untuk memberi diagnosa dini sehingga pasien bisa diterapi dengan optimal.

Pasien dengan MODY2 bisa dicegah menjadi DMT2 jika diberi edukasi agar pasien bisa

menjaga gula darahnya dengan pola makan yang sesuai dengan kebutuhan kalori dan menjaga

agar berat badan tetap sesuai dengan indeks masa tubuh. Pada pasien MODY1 dan MODY3 bisa

diarahkan untuk teratur minum obat dan menjaga kadar gula darahnya agar bisa memperlambat

perkembangan penyakitnya dan mencegah agar tidak terjadi komplikasi ke pembuluh darah.14

Komplikasi

Penyakit kardiovaskuler

Pasien dengan MODY mempunyai risiko yang tinggi dalam mendapatkan

penyakit berkaitan jantung dan pembuluh darah.Peningkatan glukosa darah

seiring waktu menyebabkan terdepositnya lemak didalam pembuluh darah

dan terjadinya penebalan pembuluh darah ( atherosclerosis).Diabetes

mellitus mudah menyebabkan terjadinya penyakit coronary artery (jantung),

serangan jantung ataupun stroke berbanding pasien non diabetic.14,15

20

Neuropati diabetik

Pasien dengan diabetes mellitus mudah mengalami kerusakan saraf pada

keseluruhan tubuh.Dibuktikan bahawa neuropati diabetik sering pada

mereka yang sudah menderita diabetes mellitus selama 25 tahun atau lebih,

kesukaran dalam menurunkan kadar glukosa darah dan mempunyai

hipertensi derta kadar kolesterol yang tinggi. Penurunan sensibilitas

terhadap sentuhan ringan dan penurunan sensibilitas nyeri dan suhu

membuat penderita neuropati beresiko untuk mengalami cedera dan infeksi

pada kaki tanpa diketahui.14,15

Penyakit Ginjal ( Nephropaty diabetik )

Kerusakan ginjal disebabkan oleh diabetes mellitus dapat menyebabkan

gagal ginjal pada dewasa.Kerusakan ginjal pada diabetes mellitus bermula

dan berjalan secara perlahan.Pada fasa awal kebanyakan pasien tidak

mempunyai apa-apa symptom namun nephropati diabetik dapat

menyebabkan total renal failure yang berakhir dengan dialysis atau

transplantasi ginjal.14,15

Retinopati Diabetik

Disebabkan oleh perubahan dalam pembuluh-pembuluh darah kecil pada

retina mata, bagian ini mengandung banyak sekali pembuluh darah dari

berbagai jenis pembuluh darah arteri serta vena yang kecil, arteriol, venula

dan kapiler. Diabetes dapat menyebabkan cedera atau kerosakan pada

pembuluh darah retina , kerusakan pada lensa (katarak) atau peningkatan

tekanan pada mata (glaucoma) dimana semua ini dapat menyebabkan

kehilangan penglihatan secara total.14,15

Prognosis

21

MODY 2 mewakili hampir 10-65 % kasus MODY dan didiagnosa ketika

masa anak-anak atau ketika hamil.8 MODY 2 jarang menyebabkan komplikasi

dan tidak memerlukan pengobatan intensif, hanya memerlukan terapi

diet.Bagi MODY bentuk lain, prognosisnya tidak baik.Dapat menyebabkan

komplikasi seperti penyakit jantung, gagal ginjal, neuropati, kebutaan

seperti yang terjadi pada pasien DM tipe II.Kesemua komplikasi jangka

panjang MODY dapat teratasi dengan menurunkan kadar glukosa darah

senormal mungkin.14,15

Kesimpulan

Laki-laki yang berusia 25 tahun dengan keluhan lemas, polofagia, polydipsia GDS 252

mg/dl menderita MODY. Mature – onset diabetes of the young (MODY) adalah

suatu bentuk diabetis mellitus yang ditandai oleh pewarisan dominan

autosomal dan biasanya timbul pada usia bawah 25 tahun. Penyakit ini

berkaitan dengan kelainan pada sekresi insulin oleh sel beta (ß) pancreas.

Daftar Pustaka

1. Mitchell RN, Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Buku saku dasar patologis penyakit. Edisi ke-7.

Jakarta: EGC, 2008. h.670-9.

2. Bates. Buku Ajar Pemeriksaan Fisik dan Riwayat Kesehatan. Jakarta. EGC; 2009.

3. Schteingart DE. Pankreas: metabolisme glukosa dan diabetes melitus. Dalam: Price SA,

Wilson LM, editor. Patofisiologi. Volume 2. Edisi ke-6. Jakarta: EGC, 2006.h.1261-70.

4. Thanabalasingham G, Owen KR. Diagnosis and management of maturity onset diabetes of

the young. BMJ. 2011;343:d6044:1-9.

5. Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ. Joslin’s

Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins: Boston. 2005. P.

464-74.

22

6. McPhee SJ, Ganong WF. Patofisiologi penyakit: pengantar menuju kedokteran klinis. Edisi

ke-5. Jakarta: EGC, 2010. h.566-84.

7. Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia. Buku Ajar ilmu penyakit dalam

jilid 3. Edisi ke-5. Jakarta: Interna Publishing, 2009. h.1873-95.

8. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM. Diabetes mellitus - a fundamental and clinical text. 3rd

ed. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia. 2004. P. 1029-38.

9. Davey P. At a glance medicine. Edisi ke-8. Jakarta: Erlangga, 2005. h.266-9.

10. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM. Diabetes mellitus - a fundamental and clinical text. 3rd

ed. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia. 2004. P. 1029-38.

11. Harrison. Harrison prinsip – prinsip ilmu penyakit dalam. Vol 5. 13th ed. Jakarta: EGC;

2012.p. 2200.

12. Thanabalasingham G, Owen KR. Diagnosis and management of maturity onset diabetes of

the young. BMJ. 2011;343:d6044:1-9.

13. Greenspan FS, Baxter JD. Endokrinologi dasar dan klinik. 4th ed. Penerbit Buku

Kedokteran ECG: Jakarta. H. 761

14. Dr Poonam Sachdev.What is Maturity Onset Diabetes of the Young?. 2012 Jan 03.

15. Diunduh dari http://www.onlymyhealth.com/what-maturity-onset-diabetes-young, 2012

Nov 11.

23