makrolidi - jelena-suran.comjelena-suran.com/predavanja/makrolidi.pdf · toksičnost, nuspojave,...

MAKROLIDIi linkozamidi

Prof.dr.sc. Darko SakarZavod za farmakologiju i toksikologiju

Veterinarski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Predavanje – Makrolidi i linkozamidi

Makrolidni antibiotici

MAKROLID - INN ZAŠTIĆENO IME NAPOMENA

Eritromicin generici perad

Spiramicin Suanovil® goveda, svinje, perad

Tilozin i tilvalozin npr. Tylan®, Aivlosin ® goveda, svinje, perad

Tilmikozin Pulmotil® goveda, svinje, perad

Klaritromicin (H) npr. Klacid® ‘mala praksa’npr. gmazovi

Azitromicin (H) Sumamed® ‘mala praksa’

Tulatromicin Draxxin® goveda, svinje


Makrolidni antibiotici - struktura

• Makrocikličkilaktonski prsten (14-16 C) –pridružene 2 molekule šećera

• Eritromicin prvi otkriven

Eritromicin – kemijska formulaA – makrociklički prsten

B – dezozamin (šećer)

C – kladinoza (šećer)


Osnovna svojstva

• Makrolidi su proizvodi vrste Streptomyces• Makrolidni antibiotici su složene mješavine

vrlo sličnih antibiotika, koje se razlikuju po skupinama što su supstituirane na ugljikoveatome u osnovnoj strukturi.

• Eritromicin je uglavnom eritromicin A, iako pripravci sadrže i B, C, D i E oblike tog antibiotika.


Makrolidi nove generacije

Azitromicin - azalid Tulatromicin - triamilid

Tulatromicin• 15-člani makrolidni prsten• 3 nitro/amino skupine (1 N u prstenu; 2 N u šećerima)


Mehanizam djelovanja

• Makrolidi selektivno djeluju na bakterijske ribosome vezanjem za podjedinice 50S.

• U bakterijskom protoplastu koče sintezu bjelančevina time što se upliću u translokaciju peptidil tRNK na ribosomu(produženje peptida).

• Učinkoviti su na mikroorganizme u fazi dijeljenja.

• Makrolidi djeluju bakteriostatski i baktericidno (ovisno o koncentraciji).



• Makrolidi se reverzibilno vežu na 50S podjedinicubakterijskog ribosoma. Koče sintezu proteina inhibirajući aktivnost enzima peptidil-transferaze koji stvara peptidne veze između aminokiselina.



The macrolides bind reversibly to the 50S subunit. They appear to inhibit elongation of the protein by preventing the enzyme peptidyltransferase from forming peptide bonds between the amino acids. They may also prevent the transfer of the peptidyl tRNA from the A-site to the P-site as shown here.



• Tulatromicin - tribazična struktura – olakšano prodire u gram (–) bakterije

• Tulatromicin -molekularni oblik (veoma polariziran) pospješuje izlazak Mg iona iz LPS molekula, prolazi kroz peptidoglikanski sloj, postaje neutralan (0) i kao takav prodire kroz citoplazminumembranu


Mehanizam djelovanja remećenje integriteta lipopolisaharida (LPS)

Magnezij stabiliziraLPS strukturu

Triamilid 2+ i 3+ molekuleporemete Mg-LPS strukturu -

LPS barijera oslabi

Normalna LPS struktura

Tulatromicin remeti integritet LPS-a


Antimikrobni spektar

• djeluju na većinu aerobnih i anaerobnih gram-pozitivnih bakterija (pneumokoki, streptokoki, korinebakterije, listerije, Clostridium sp.), a vrlo slabo na gram-negativne bakterije, osim Pasteurellamultocida, Mannheimia haemolytica, Actinobacillus pleuropneumoniae, Actinomycessp., Hemophilus sp.

• iznimka je tilmikozin čiji je spektar djelovanja širok.• učinkoviti su i protiv atipičnih mikobakterija

(Mycoplasma, Chlamydia i Rickettsia sp.), ali ne i protiv gljivica i protozoa.


Rezistencija

• razvija se relativno sporo.• većina gram-negativnih bakterija prirodno je

otporna na makrolide (teško prodiru kroz njihovu stjenku) – izuzetak tulatromicin.

• među makrolidima postoji potpuna ili djelomična križna rezistencija.

Rezistentni mikroorganizmi:• umanjuju ulazak makrolida u stanicu; • izazivaju promjene na ribosomima pod utjecajem

enzima metilaze, koje sprječavaju vezanje lijeka; • enterobakterije hidroliziraju makrolide esterazma.


Farmakokinetika- resorpcija -

• p.o. se primjenjuju u obliku stabilnih soli ili estera;• najopsežnije se resorbiraju iz tankog crijeva, najviše

koncentracije postižu u serumu za 1-2 sata u većini slučajeva, ovisno o prisutnosti hrane u crijevima ili obliku lijeka koji je primijenjen;

• nakon i.m. primjene (eritromicin, tilozin) i s.c. (tilmikozin) resorpcija je brza, a mjesto aplikacije najčešće je bolno i otečeno;

• poluvrijeme makrolida u plazmi vrlo je različito: za tilozin je vrlo kratko (pas 0.75, govedo 2.14, ovca 2.05 sati), za spiramicin razmjerno dugo (govedo 10 sati), azitromicin 40-70 sati (čovjek), tulatromicin 90 sati (govedo, svinja).


Farmakokinetika- raspodjela -

• više od 75% doze veže se za proteine plazme (α1-kisele proteine);

• u tkiva se brzo i dobro raspodjeljuju, koncentracije u jetri, slezeni, bubrezima i plućima 2 sata nakon primjene znatno su više nego u serumu;

• nakupljaju se u mnogim stanicama, uključujući i makrofage(20 x viša konc. od plazmine), što uvjetuje dugi dozniinterval (tilmikozin);

• u plućima je razina makrolida 3-5 puta viša od one u plazmi, zbog čega se infekcije dišnih prohoda mogu liječiti dozama ispod MIK u serumu.

• koncentriraju se u žuči i u mlijeku: 5 x (tilozin) do 8 x (eritromicin) više konc. od onih u krvi.

• makrolidi prelaze u pleuralnu i peritonealnu tekućinu, a kroz krvno-moždanu barijeru samo u tijeku upale (2-13%). Prolaze i kroz posteljicu pa se mogu dokazati u krvotoku ploda.


Farmakokinetičke/farmakodinamičkepretpostavke djelotvornosti makrolida

• Koncentracija tulatromicina (makrolida) u plazmi ne odražava njegovu in vivoaktivnost

• Tulatromicin se brzo raspodjeljuje iz plazme u tkiva (za 4 - 7.5 sati razine u plućima su > MIC90) gdje dugotrajno održava djelotvorne koncentracije

• Nije poznata količina slobodnog tulatromicina koja iskazuje antimikrobni učinak na mjestu infekcije


Koncentracija tulatromicina u plućima i plazmi nakon jednokratne aplikacije doze od 2.5 mg/kg

• Visoke koncentracije tulatromicina u plućnome tkivu


Farmakokinetički pokazatelji GOVEDO - 2.5 mg/kg s.c.

Farmakokinetički pokazatelj PLAZMA PLUĆA

Tmax (sati) 1 24

Cmax (µg/mL) 0.5 4.1 (8.2 x)

t1/2ß (sati) 90 (3.8 d) 184 (7.6 d)

AUC0-∞ (ng·h/mL) 16.700 1.230.000

AUC pluća/AUC plazma - 73.7

F (%) 87.7 -

VSS (L/kg) 11 -


Farmakokinetički pokazatelji SVINJA - 2.5 mg/kg i.m.

Farmakokinetički parametar PLAZMA PLUĆA

Tmax (sati) 0.92 24

Cmax (µg/mL) 0.58 3.47 (6 x)

t1/2ß (sati) 91 (3.8 d) 142 (5.9 d)

AUC0-∞ (ng·h/mL) 12.200 749.000

AUC pluća/AUC plazma - 61.4

F (%) > 80 -

VSS (L/kg) 10 -


Farmakokinetika- biotransformacija i eliminacija -

• biotransformiraju se uglavnom opsežno u jetri.• nakon p.o. primjene 80% doze eritromicina

podliježe metaboličkoj inaktivaciji, dok se tilozin pretežno izlučuje u aktivnom obliku .

• makrolidni antibiotici i njihovi metaboliti se većinom izlučuju putem žuči (više od 60%) i često podliježu enterohepatičnom kruženju; mokraćom se izlučuje manje od 10%.

• izlučuju se opsežno mlijekom.


Toksičnost i nuspojave

• makrolidi su razmjerno netoksični antibiotici, a štetna nuzdjelovanja nisu česta.

• i.m. injekcije - bolne, oteklina, crvenilo i svrbež kože. Histološki: serozna infiltracija, oštećenja mišićnih stanica, tvorba vezivnog tkiva i dr. Pojedini pripravci za paranteralnu primjenu (eritromicin) sadrže lokalni anestetik. Eritromicin apliciran u mliječnu žlijezdu također lokalno draži – porast broja somatskih stanica.

• velike doze makrolida - probavni poremećaji (povraćanje, proljev). Posebno su osjetljivi konji (kolitis, čak i uginuća – linkomicin, azitromicin). U svinja liječenih tilozinom utvrđeni su proljev, edem sluznice rektuma i okoline anusa, blaga izvala crijeva.


Toksičnost, nuspojave, interakcije

• reakcije preosjetljivosti zamijećene su pri lokalnoj i sustavnoj primjeni, a poznata su i toksična oštećenja jetre (koleostatska žutica-eritromicin).

• toksičniji su za mladunčad (manja aktivnost jetrenih enzima), a tilozin se ne smije primjenjivati u tek rođenih životinja.

• tilmikozin je kardiotoksičan (tahikardija i smanjena kontraktibilnost) – opasnost samoinjiciranja (smrtni slučajevi kod ljudi)

• makrolide ne davati istovremeno sa linkozamidima i fenikolima


Farmaceutski oblici

• prašak za peroralnu otopinu

• premiks za ljekovitu krmnu smjesu

• tablete (psi i mačke)

• injekcijska otopina


Primjena makrolida

• infekcije gram-pozitivnih bakterija: upale pluća (tilmikozin, tulatromicin…)

• parenteralna terapija mastitisa

• dizenterija svinja (tilozin, tilmikozin, tilvalozin)

• CRD - mikoplazme (perad), enzootskabronhopneumonija (svinje, junad)

• spiramicin + metronidazol – stomatitisi (pas)


Linkozamidi

linkomicin klindamicin

Metabolički proizvod bakterije Streptomyces lincolensis


Linkozamidi

• linkozamidi stabilni u obliku soli (hidrokloridi i fosfati)

• antimikrobni spektar, farmakodinamika, farmakokinetika i rezistencija vrlo slični makrolidima

• učinak bakteriostatski ili baktericidni


Toksičnost i nuspojave linkozamida

• za vrijeme liječenja linkomicinom utvrđene su promjene na probavnim organima (žućkasto-pastozan izmet), ali ne i oštećenja drugih organskih sustava (svinje).

• linkozamide se ne smije davati konjima i glodavcima (kunići) zbog disbakterioze i teškog kolitisa (letalni ishod).

• ne daju se p.o. preživačima. • vrlo rijetko pojavljuju se reakcije preosjetljivosti. • primjenu linkozamida treba izbjegavati u mladunčadi,

zbog znatno manjeg biotransformacijskog kapaciteta.• aplicirani i.m. lokalno draže.


Primjena linkozamida

• linkozamide primjenjujemo za liječenje infekcija uzrokovanih gram-pozitivnim bakterijama (streptokoki, stafilokoki) i anaerobnim bakterijama (Clostridium, Bacteroides, Brachispira, Mycoplasma spp.).

• učinkoviti su u liječenju mastitisa u razdoblju laktacije.• linkomicin + neomicin – i.mam.• kombinacije linkomicina i spektinomicina primjenjuju

se u liječenju crijevnih infekcija svinja (E. coli, Salmonella sp. i dr.) i infekcija dišnih organa. Učinkoviti su protiv nekih sojeva mikoplazama i pasterela. Linkomicin i spektinomicin u kombinacijama najčešće su u omjeru 1:2, iako takav odnos nije optimalan za sve mikroorganizme.

makrolidi - jelena-suran.comjelena-suran.com/predavanja/makrolidi.pdf · toksičnost, nuspojave,...

Documents