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Maladie de Parkinson:
Problèmes thérapeutiquesVina del Mar, 15 mars 2008
Pierre CesaroPôle neurolocomoteurINSERM U 841 NPI
GHU Chenevier MondorCréteil (France)
U.421 IM3
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Lésions progressives et diffuses
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Des traitements adaptés au stade de la maladie
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SYMPTOMESPARKINSONIENS
MOTEURS VEGETATIFSCOGNITIFS etPSYCHIQUES
Dopadépendants
AXIAUX
Cardiovasculairesdigestifs
Génito urinaires
Dépressionanxiété
hallucinationsdélire
Détériorationdémence
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STADES EVOLUTIFS: test à la LévoDOPA
LES 3 STADES DE LA MALADIE
0
20
40
60
80
100
TEMPS (mn)
UP
DR
S Début
Fluctuations
on/off
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PREMIER TRAITEMENT: Lequel?
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Délai d’apparition de Dyskinésies: intérêt d’un traitement plus”continu” ou moins “pulsatile”
P < 0.001
Therapy Levodopa (N=146) Pergolide (N=147)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Time (Months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Surv
ival
Dis
trib
utio
n Fu
nctio
n
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TROUBLES MOTEURS: 3 CATEGORIES
AKINESIE
• de fin de dose, du matin, de la nuit, de l'après-midi• paradoxale , résistante• ON-OFF
DYSKINESIES ET DYSTONIES
• horaire: milieu, début et fin de dose, dystonie matinale• sémiologie : choréique, athétosique, ballique, dystonique
TROUBLES MOTEURS TARDIFS
• troubles de déglutition et de la parole• dystonie et déformations articulaires• freezing, • troubles posturaux
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Premières fluctuations: association
• Le patient est sous L-DOPA: risque élevé de présenter des dyskinésies; un essai a récemment confirmé l’avantage d’un agoniste retard (ropinirole);
• Le patient sous monothérapie agoniste: intérêt d’adjoindre immédiatement de l’entacapone?
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0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
5000
0 90 180 270 360 450 540 630 720
sans entacapone
plus entacapone
Phase “On”
Phase “Off”
(levodopa réduite de 30%)
Temps (min)
Lev
od
op
a P
lasm
atiq
ue
(ng
/ml)
**
Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127. Warren Olanow . Neurology 2000 ; 55 (Suppl 4) : S72-S77-S77-S77
Lisse les taux plasmatiques de lévodopa ; Prolonge action antiparkinsonienne
Lévodopa avant et après Entacapone - Doses répétéesPatients parkinsoniens fluctuants
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Nocturne : • prise vespérale – agoniste retard
Du matin : • prise matinale – L-Dopa dispersible• prise vespérale – agoniste retard
De l'après-midi :• régime alimentaire (hypoprotidique); • ICOMT penser à la tolcapone; • augmenter les agonistes
AKINESIE MODEREE
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AKINESIE SEVERE
OFF brutal: • lévodopa « dispersible »; • apomorphine; • agonistes oro dispersibles: à venir
Akinésie résistante:• apomorphine à la pompe; • neurochirurgie de stimulation du STN• jéjunostomie (Duodopa): exceptionnellement
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DYSKINESIES
• Amantadine : bénéfice modeste, transitoire• ICOMT et réduction de posologie de L-Dopa• Pompes à apomorphine: lourdeur+++ et prix,
mais tolérance bonne.• Bêta-bloqueurs• Alpha-bloqueurs• neuroleptiques atypiques: clozapine seule• anti-5HT...• neurochirurgie de stimulation du STN
Attention aux antidépresseurs “sérotoninergiques”
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Quelques exemples de traitements « continus »
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PERFUSION CONTINUE D ’AGONISTE
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Lancet neurol, 2007 Ropinitrole pbo rotigotine
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Ropinitrole pbo rotigotine
ITT Per protocole
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Coupe coronale
Stimulation thalamique
Stimulation sous thalamique
Stimulation Pallidale
Grenoble Pr. A.Benabid 1993
Stimulation cérébrale profonde
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TROUBLES MOTEURS TARDIFS 1
FREEZING• Réduction des posologies rarement efficace; • Canne adaptée et autres stimulus: visuel ; injonction
verbale ; changement de mouvement
CHUTES ET TROUBLES POSTURAUX• Rééducation: précautions lors du demi-tour; lutte contre la
rétropulsion• Assistance: canne tripode ; appuis manuels• Protection : fauteuil roulant
ESSAIS DE NEUROSTIMULATION• STN basse fréquence, PPN, Cortex
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TROUBLES MOTEURS TARDIFS 2
DYSTONIES:
• physiothérapie
• toxine botulinique
• orthopédie (camptocormie)
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Neuroprotection: essais nombreux…
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Mais décevants…
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Neuroprotection: exemple de la nicotine: effets variables selon le modèle animal
Quik et coll, 2007
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Nicotine: pas tous les agonistes nicotiniques, relation effet-dose Visanji et coll, 2006
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Nicotine: des résultats préliminaires chez l’homme
• 1990-2005: Des essais discordants
• Effet de la dose (> 40mg/j)
• Un essai pilote prospectif
• Un essai contrôlé en cours
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THERAPIE GENIQUE
• Neurotrophines: GDNF, Neurturine
• Parkine: neuroprotection
• Traitement symptomatique continu: GABA: un essai publié; Enzymes de synthèse de la Dopamine un essai en cours;
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Thérapie génique: essai PROSAVIN
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Thérapie génique: essai PROSAVIN
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Thérapie génique: essai PROSAVIN
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Gracias por su atencion