Olivier CHAZOUILLERES

Service d’Hépatologie

Centre de référence des

maladies inflammatoires des

voies biliaires

Paris – Saint Antoine

Filière des maladies

hépatiques rares de l’adulte et

de l’enfant (FILFOIE)

Maladie à IgG4: Physiopathologie

Tanger, Décembre 2016

Pancréato-cholangite sclérosante ou autoimmune,

Cholangite sclérosante associée à une pancréatite autoimmune,

Cholangite sclérosante autoimmune …

IgG4-related (sclerosing) cholangitis (IgG4-SC)

IgG4 cholangiopathy

(Hepatology 2007)

IAC

Atteinte biliaire de

l’IgG4-related (systemic) disease (IgG4-RD)

IgG4-RD (1)

Affection fibro-inflammatoire caractérisée par:

Tuméfaction(s)

Infiltrat lympho-plasmocytaire riche en plasmocytes

IgG4+

« storiform fibrosis »

Augmentation fréquente mais inconstante des IgG4

sériques

Maladie fibro-inflammatoire pouvant intéresser

pratiquement tous les organes (≈ sarcoïdose):

pancréas, glandes salivaires, reins, poumons, aorte,

ganglions, prostate…

(Stone et al, N Engl J Med 2012)

IgG4-RD (2)

IgG4-RD (3)

(Stone et al, N Engl J Med 2012)

IgG4-RD (4)

(Stone et al, N Engl J Med 2012)

IgG4-RD (5)

Nombre variable d’organes atteints (synchrone ou métachrone)

Caractéristiques communes:

IgG4 sériques (70%, parfois décalée)

Histologie:

• Inflammation lympho (T- B) - plasmocytaire (+ eosino)

• Phlébite oblitérante

• « Storiform fibrosis »

• Plasmocytes IgG4 +

[> 10 (30?) cells/HPF avec IgG4/IgG > 50%]

Sensibilité aux corticoïdes (moindre si fibrose évoluée)(Stone et al, N Engl J Med 2012)

Inflammation Lympho – Plasmocytaire (IgG4+)

(+ eosino)

(Stone et al, N Engl J Med 2012)

Phlébite Oblitérante

(Stone et al, N Engl J Med 2012)

« Storiform Fibrosis »

(Graham et al, Hum Pathol 2014)

IgG4 RD: Critères Diagnostiques Généraux

(Pieringer et al, Orphanet Journal of Rare Diseases 2014)

IgG4

< 5% IgG totales

Grandes variations physiologiques: 0,01 à 1,4 g/L

Production sous le contrôle des Th2

Action pro ou anti-inflammatoire ?

Faibles activateurs de la voie du complément

Faible capacité à former des complexes auto-immuns de

grande taille (instabilité des ponts di-sulfure entre les

chaines lourdes → molécules IgG4 fonctionnellement

monovalentes)

Plutôt production réactionnelle à visée anti-inflammatoire ?

(Yun et al,

Asia Pac Allergy

2014)

1258 dosages

dans un labo

Universitaire:

> 1,60 g/L:

80 (15%)

IgG4-RD - Pathogénie

(Stone et al,

N Engl

J Med 2012)

Stimulation

antigénique chronique ?

« blue collar work»

(Maillette et al,

Hepatology 2014)

Prolifération

de clones de

LB IgG4+(Maillette et al,

Hepatology 2013)

IgG4-RD – Pathogénie (2)

Génétique: résultats variables

HLA : DRB1*0405 et DQB1*0401 (Japon)

Non-HLA: CTLA-4, TNF-α, FcR-3

Infection bactérienne et mimétisme moléculaire: H.pylori ?

Auto-immunité:

Auto-antigènes ?

Activation Treg inhabituelle dans maladie auto-immune

IgG4-RD – Pathogénie (3):

Rôle des Cellules B

Prolifération clonale des LB IgG4+

Expansions de sous-populations B:

Plasmablastes

Breg

Effet bénéfique du Rituximab

(Maillette et al,

Hepatology 2013)

NGS, sang - papille

Conclusions

Maladie à IgG4: maladie fibro-inflammatoire systémique

Pathogénie encore très mal connue:

IgG4: rôle pathogénique très incertain

Probablement pas auto-immune

Prolifération cellules B ++