MALADIES

MÉTABOLIQUES Danielle TOURNADRE

Sources:

• DIU de pathologie fœtale et placentaire (MP Cordier, Département de génétique HFME, Christine Vianey-Saban, Laboratoire Maladies Héréditaires du Métabolisme CBPE, Raymonde Bouvier Centre de Pathologie Est; Lyon 2011)

• « Pathologie fœtale et placentaire pratique»,Sauramps Médical

•TheFetus.net

•http://fr.wikipedia.org/

Un grand merci à Edith Andrini et à Klaus Dieterich

Introduction

• Métabolisme: ensemble des réactions chimiques de transformation de matière et d’énergie catalysées par des enzymes.

• De plus en plus de MM connues (>500)

• D’abord pathologie pédiatrique, expression néonatale après intervalle libre (aminoacidopathies…)

• Maintenant pathologie fœtale avec expression immédiate voir anténatale

• Importance du diagnostic car grave, et toujours génétiques (DAN)

Quels organites et voies métaboliques?

1. Métabolisme du cholestérol

2. Les lysosomes

3. Les péroxysomes

4. Les mitochondries

5. CDG (Congenital disorder of

glycosylation, Carbohydrate-deficient

glycoproteine syndrome)

6. Glycogénoses

MÉTABOLISME DU

CHOLESTÉROL

Constituant des membranes

Précurseurs des ac. biliaires et stéroïdes

Régulateur des voies enzymatiques

Rôle++ embryogénèse surtout SNC

Sd de Smith-Lemli-Opitz (SLO)

Chondrodysplasies Ponctuées

Syndrome de Smith Lemli Opitz (OMIM

270400) • 1ère description en 1964

• Récessif autosomique

• 1/20 000 à 1/40 000 naissances

• Déficit en 7 déhydrocholestérol réductase (gène DHCR7 en 11q12q13)

• Tableau variable du retard mental/ traits autistiques au Sd polymalformatif: • RCIU++

• Dysmorphie faciale, fente palatine

• Polydactylie/ syndactylies 2-3

• Ambiguïté sexuelle garçon

• Anomalies cérébrales (microcéphalie/ ACC…), cardiaques, rénales, pulmonaires, oculaires…

• Diagnostic: dosage des stérols par chromatographie en phase gazeuse + spectrométrie de masse (LA dès 14 SA, PVC dès 11 SA)

Etiopathogénie SLO:

déficit en 7-déhydrocholestérol réductase

7DHCholestérol

cholestérol

- Nez retroussé, philtrum

long, rétrognathisme

- Polydactylie, syndactylies

- Ambiguïté sexuelle

En pratique: penser au SLO si

RCIU+autres malformations avec KT normal surtout si

XY et ambiguïté sexuelle

Shannah – echo T1: HKN 3.4mm/63mm, pas de MSM, pas de KF

souhaité initialement

– echo T2: PBVE gauche brachymesophalangie 5e doigt main

droite, RCIU 3e-13e, refus d'amniocentèse

– echo T3, 35SA: RCIU, amnio KF N

Césarienne 37 SA: 2080 g PC 31

– hypotonie axiale et périphérique, faible mobilité spontanée,

pas de succion déglutition, aucun reflexe archaïque présent,

pas de suivi oculaire

– Dysmorphie: hypertelorisme, philtrum marqué, narines

antéversées, bouche en carpe, micrognathie, oreilles mal

ourlées avec pointe sur le pavillon, cou court, mains: PPU

bilatéral, pouce bas inséré, pieds: syndactylie 2/3 des orteils,

bilatérale marquée, pbve gauche, mamelons écartés.

Chondrodysplasies ponctuées

• Micromélie asymétrique à prédominance rhizomélique + enfoncement étage moyen de la face (Binder) + Calcifications épiphysaires +/- thorax étroit

• liée à l’X type 2: Sd de Conradi-Hünermann Happle, (OMIM 302960): • Dominante lié à l’X, létal chez le garçon

• Formes variables, RCIU+ hydramnios

• Dysplasie squelettique de Greenberg (OMIM 215140): autosomique récessif

• …

Sd de Conradi-

Hünerman

Dysplasie de Greenberg

cas de Martine Bucourt, Bobigny

LES LYSOSOMES

« Sacs à enzyme » dégradant protéines, glucides, polysaccharides, acides nucléiques, lipides

Maladies de surcharge: ANASARQUE

Signes d’appel: échographie+++

• 1er trimestre: nuque

• 2ème trimestre: ascite précoce

puis anasarque FP

+/- ventriculomégalie

• 14 maladies de surcharge lysosomale M Althuser 18SA

déficit maladies

Alpha-iduronidase MPS I

Galactose -6-sulfatase MPS IV a

Beta-D-glucuronidase MPS VII

Beta-galactosidase Gangliosidose à

GM1

Alpha-D-neuraminidase Sialidose de type 2

Carboxypeptidase (prot protectrice) Galactosialidose

Transporteur de l’acide sialique Surcharge en

acide sialique libre

Beta -glucosidase Maladie de

Gaucher type 2

Protéine de transport intracellulaire du

cholestérol

Maladie de

Niemann-Pick C

Sphingomyélinase Maladie de

Niemann-Pick A

N-acéthylglucosamine-1-

phosphotranférase

Mucolipidose de

type II

Céraminidase Maladie de Farber

Lipase acide Maladie de Wolman

Déficit multiple en

sulfatase

ANASARQUE

Faciès de Binder

Dysostoses multiples (F/H

courts, PBVE, an. vertébrales)

épiphyses ponctuées

Immobilisme

Calcifications

surrénaliennes bilatérales

Dr Droullé, Nancy

22 SA 18 SA

18 SA 22 SA

Images: M Althuser

Images: M Althuser

21 SA

22 SA

24 SA

27 SA

Images: M Althuser

A suspecter d’autant plus si…

• Consanguinité: autosomique récessif • FCS, MFIU • Bilan d’ascite/ anasarque négatif • Prédominance de l’ascite

Diagnostic: • LA: surnageant et amniocytes • Examen foetopathologique:

• Prélèvements tissulaires multiples et liquides • Signe de surcharge placentaire • Radio • Cellules de Gaucher

LES PÉROXYSOMES Rein et foie

Synthèse de lipide constituant des membranes (plasmalogènes)

oxydation des acides gras à très longue chaine (myéline) et production acétyl-CoA

Pathologies de la biogénèse entrainant des déficits généralisés (Zellweger)

ou isolés en certaines protéines ou enzymes péroxysomales (chondrodysplasie ponctuée de type rhizomélique)

Autosomique récessif, gènes PEX

Syndrome de Zellweger

(cérébro-hépato-rénal, OMIM 214100)

• 1ère décrite et la plus sévère

• 1/50 000 N

• Autosomique récessif

• Echo: • Dysmorphie T21

• Hypokinésie

• Reins hyperéchogènes

• Epyphyses ponctuées

• Dilatation ventriculaire, et en IRM: anomalie de la gyration, de la myélinisation et pseudo-kystes péri-ventriculaires

• Diagnostic: ex. foetopathologique (radio rotule) + biochimie: dosage des acides gras à très longue chaine sur sang fœtal, cellules en culture

Chondrodysplasie ponctuée de type

rhizomélique (OMIM 215100) • 1/100 000 N

• Nanisme rhizomélique + calcif.

épiphysaires/ extraépiphysaires (rotule+)

• Dysmorphie avec effacement du nez

• Cataracte+ ichtyose+contractures

articulaires+microcéphalie+retard mental

• Évolution sévère

• Diagnostic: étude des plasmalogènes dans

les érythrocytes ou sur tissu congelé

LES MITOCHONDRIES

Rôle primordial: production d’énergie sous forme d’ATP par oxydation des ac.gras et chaine respiratoire

ADN propre mais majorité de protéines codées par des gènes nucléaires

Déficits de l’oxydation des ac gras: muscle, cœur, foie, rein

Anomalies de la chaine respiratoire

Déficits de l’oxydation mitochondriale des ac. gras:

surcharge lipidique et défaut d’énergie

• En anténatal: • Déficit en CPT II (Carnitine Palmityl Transférase II, OMIM 255110)

• MADD (Déficit Multiple en acyl Co A Deshydrogénase ou acidurie glutarique type 2, OMIM 231680)

• MADD: RA, tableau polymalformatif: • Gros reins hyperéchogènes

• Anomalies des OGE

• Dysmorphie (grande fontanelle, micrognatie, oreilles basses)

• Hypoplasie du corps calleux, dilatation ventriculaire

• A la naissance: odeur de pieds en sueur, défaillance myocardique, HMG, hypoglycémie, hyperammoniémie, décès rapide

• Diagnostic biochimique sur surnageant de LA/tissus/ sang fœtal

Déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à

chaîne longue (LCHAD): Stéatose aiguë gravidique

• RA

• Atteinte maternelle (hétérozygote) lorsque le fœtus est

homozygote:

• HELLP Sd et stéatose aiguë gravidique vers 30 SA

• RCIU

• Nouveau né: insuffisance hépatique, hypoglycémie sans cétose

• Principale mutation connue à rechercher (gène HADHA)

• Peut se voir également dans d’autres déficits: CPT1,

MCAD (déficit en acyl-CoA déshydrogénase des chaîne

moyenne), et déficit en MTP (protéine trifonctionelle).

Anomalies de la chaine respiratoire

• Tableaux cliniques multiples

• Atteinte multisystémique ou tissu-spécifique dûe

à un déficit en phosphorylation oxydative, anté ou

post natale, d’intensité variable

• Tissus consommateurs ++ d’énergie: muscle,

cœur, SNC, rein, foie.

• CHARGE , VACTERL, RCIU, cardiomégalie,

anasarque par anémie, Hémochromatose péri-

natale ...

PATHOLOGIES DE LA

GLYCOSYLATION DES

PROTÉINES: CDG (CONGENITAL

DISORDER OF GLYCOSYLATION) SYNDROME

Majorité des protéines N- ou O- glycosylation (protéines +lipides) : attachement d’un oligosaccharide faisant intervenir enzymes et transporteurs

Déficit = hypoglycosylation

Dysfonctionnement protéique

Déficits de la N- et O- glycosylation

Déficit N-glycosylation

• Symptomatologie polymorphe

• Surtout Ia:

• Anasarque

• Cardiomyopathie obstructive

• Reins hyperéchogènes

• Hypoplasie olivo-ponto-cérébelleuse

• Fibrose hépatique, MFIU

• Dysmorphie: grand front, racine du nez plate et large

• Répartition anormale des graisses et mamelons

inversés

Déficit en O-glycosylation

= Lissencéphalies de type 2: alpha-

dystroglycanopathies:

• Syndrome de Walker-Warburg (POMT1,

POMT2)

• Dystrophie musculaire congénitale de

Fukuyama (FCMD, FKRP)

• Muscle-Eye-Brain Disease (POMGnT1)

• Hydrocéphalie sévère + anomalies vermiennes

+ anomalies de fermeture du TN avec

lissencéphalie , PBVE, anomalies OGE,

dysmorphie faciale

GLYCOGÉNOSES Déficit en enzyme impliquées dans la dégradation ou la synthèse du glycogène

Surcharge en glycogène hépatique et/ou musculaire

Glycogénose type IV • RA

• Seule glycogénose à manifestation anténatale

• Déficit en enzyme branchant : accumulation intra-cellulaire d’amylopectine

• Grande variabilité clinique, formes fœtales les plus sévères: • Akinésie voir ptérygium multiples

• Anasarque, FCS

• Diagnostic par mise en évidence de la surcharge : muscle strié, cœur, foie, placenta.

Glycogénose type II

• Maladie de Pompe

• Déficit en maltase acide lysosomale

• Cardiomégalie et hypotonie majeure à la N

• Pas de DAN sans cas index décrit

• Surcharge en maltase acide généralisé (cœur, foie,

muscle strié et lisse

Autres maladies métaboliques….

• Calcifications infantiles généralisées(OMIM 208000): • RA, DC<6 mois par HTA et IDM

• En prénatal: insuffisance cardiaque avec anasarque et MFIU

• Calcifications aorte et grosses branches à la radio

• Hypophosphatasie • RA ou DA, gène ALPL

• Expressivité variable ++

• Os transparents, courts, angulés, spiculés

• Développement +++ de la zone de cartilage hypertrophiée formant de larges bandes pénétrant profondément la diaphyse.

• Phénylcétonurie maternelle: hyperphénylalaninémie maternelle RCIU, microcéphalie, dysmorphie (SAF), cardiopathie

EN CONCLUSION

Signes polymorphes et non spécifiques

Anasarques

Akinésie

Dysmorphie (Binder)

Chondrodysplasies ponctuées

Sd polymalformatif à KT normal

MFIU

Consanguinité ou récidive dans la fratrie

Diagnostic difficile in utero: examen foetoplacentaire et explorations biochimiques