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Maladies neuromusculaires: classification, prise en charge

C O U R S D E S D E M P R , S É M I N AI R E N E R F S E T

M U S C L E S , M AR S 2 0 1 2

D R V I N C E N T T I F F R E AU , M C U - P H , L I L L E

Classification topographique

• Maladies du

neurone moteurs

– SLA

– SMA (amyotrophie

spinale

– polio


• Nerf périphérique

– NP héréditaires

(CMT)

– NP acquises:

• Toxiques, métabol.

• Dysimmunitaires

• …


• JNM

– Myasthénie

• Auto-immune

• Congénitale

– Lambert-Eaton


• Myopathies

epidémiologie

• De la maladie fréquente

– NP diabétique

– NP alcoolo-carentielle

• A la maladie rare (< 1/2000)

– Duchenne/Becker

– Steinert 1/25 000 Europe de l’Ouest

– FSH 5-10/100 000 Europe

étiologie

• Génétique AD, AR, lié à X, mitochondriale

• Inflammatoire, immunitaire (myosites,

PRN chronique, myasthénie)

• Métabolique

• Dégénérative,SLA

Tableaux Clinique • D’asymptomatique (HyperCK isolée) à

gravissime

• Age d’apparition : congénital /infantile /adulte

• Evolution: – Aigue: paralysie périodique des canalopathies, SGB

– Subaiguë: PRNc

– Rapide: SLA

– Chronique

– Par poussée • du fait de l’histoire naturelle: myasthénie, PRNc

• du fait de facteurs de décompensation: infections, rhabdomyolyse

• du fait des traitements: neuropathies dysimmunitaires, myasthénie

Symptomes Musculaire • Déficit moteur: quasiment toutes les MNM (sauf

SNP sensitive pure) – Amyotrophie: NP, myopathies /hypertrophie

musculaire (Becker) – Fatigabilité à l’effort: syndrome myasthénique – Myalgies d’effort – Conséquences orthopédiques:

• pieds creux: CMT, HSP • Scoliose • Rétractions tendineuses

– Bulbaires: dysphagie, dysarthrie, dysphonie – Ophtalmologiques – respiratoires

• Neurosensoriels

– Visuel: Steinert, FSH, mitochondrie

– Auditif: FSH, mitochondrie

• Cognitif: DM1, mitochondrie

• Extra-neurologiques:

– Respiratoire

– Cardiaque (myocardiopathie, troubles du

rythmes et de conduction)

– Orthopédique

– Endocrinien

– Rénal

– Gastro-entérologique

– Asthénie,somnolence diurne excessive

Problèmes spécifiques

• Multidisciplinarité: – Neurologue et électrophysiologiste, neuropédiatre

– MPR

– Anatomopathologiste

– Maladies métaboliques

– Interniste

– Généticien

– Pneumologue, réanimateur

– Cardiologue

– kiné, ergo

– Nutritionniste

– Psychologues

– Coordination

Examens utiles au diagnostic

• ENMG – Détection

– Stimulodétecti

on (vitesses

de conduction,

blocs)

– décrément

• Biologie : CPK, lactates à l’effort,

recherches d’AC spécifiques

• Imagerie musculaire (topographie de

l’atteinte)

La biopsie musculaire • Sous AL • Sur un muscle atteint (mais pas trop)

– Répartition types de fibres

– Dystrophie musculaire

– Inclusions/accumulations

– Cellules de l’inflammation

– Fibrose endomysiale

– Mitochondries

– Immunohistochimie (ac spécifiques)

– Western Blot

– enzymologie

– Structure myofibrillaire au ME

Fibrose Régénération

Nécrose

Explorations respitatoires

• EFR

– CV assis , couché, CVF

– VEMS

– Pressions : PImax, PEmax, SNIF

• Gaz du Sang : (hypercapnie)

• Polysomnographie

– Hypoventilation : hypercapnie

– apnées

Exploration cardiaques

• Echocardiographie : FEVG

• Ventriculographie isotopique (FEVG) et IRM

• ECG, HOLTER

• Electrophysiologie intracardiaque (intervalle HV)

(DM1)

Critères entrant dans la

classification

• Ages d’apparitions; ex: Myopathies congénitales/Dystrophies musculaires congénitales

• Topographie musculaire: myopathies distales, oculopharyngée, FSH

• Mécanisme physiopathologique (inflammatoire : polymyosites)

• Morphologiques (dystrophies musculaires, myopathies myofibrillaires)

• Neurophysiologique : myotonies, canalopathies, CMT


• Maladies du

neurone moteurs

– SLA

– SMA (amyotrophie

spinale

– polio

L A S L A

L A P O L I O

L’ AM Y O T R O P H I E S P I N AL E

Les pathologies du neurone moteur

Amyotrophies spinales

• Génétique : AR, délétion exon 7 du gène SMN

• 1/6000 naissance (fréquence des

hétérozygotes)

– Types I début dans les 3 premiers mois

– Ibis, n’a pas tenu assis

– II a tenu assis mais n’a pas marché

– III a marché (Kukelberg Welander)

– IV = III forme adulte

• Déficience musculaire progressive proximale

• Atteinte respiratoire

M YAS T H É N I E AU T O - I M M U N E

AU T R E S

Les pathologies de la jonction neuro-musculaire


• JNM

– Myasthénie

• Auto-immune

• Congénitale

– Lambert-Eaton

MG: physio-pathologie 1971-1973: microscopie électronique (Engel)

Moins de RAch

Fente

inter-syn

élargie

Replis

post-syn

éffacés

MG: physio-pathologie

• Anti-RAch:

IgG se fixant près du site liaison Ach (MIR sur partie extra-C de α) des RAch nicotiniques

* Perte de RAch fonctionnels par 3 méca:

- Blocage sites liaison Ach

- Down-regulation (accélération dégradation)

- Lyse mbne post-syn via complément

* Moins de RAch fonctionnels, fatigabilité

MG: clinique

• S’observe à tout âge

• 2 pics chez F: 15-30 ans et > 60 ans

1 pic chez H: > 60 ans

Nette prédo féminine avant 40 ans puis

moindre

• 5-10 % < 15 ans

≠ myasthénie néonatale et ≠ congénitales

MG: clinique

• F. classique (QS):

ROT normaux, ML normal (pupille+++

≠ botulisme)

Pas de systématisation tronc/radicul

prédominance céphalique

50 % début oculaire

Fluctuation+++ en intensité et topographie

MG: paraclinique (EMG)

Myasthénie: décrément > 10 % (A5/A1 ou A4/A1)

Cupule typique, sans retour à 100 % ( vs électrode qui roule)

Baisse relative d’A est maxi entre 1 et 2

A la + basse vers 4

MG: paraclinique (Ac)

• Anti-RAch

Très spécifiques mais

MG séronégatives

= 50 % des MG oculaires

15 % des MG généralisées

NB: refaire à M6-M12 si anti-RAch- au début


• MG « séronégatives »

prudence pour dg+

Groupe hétérogène (clinique et

physiopatho)

Origine auto-immune mais Ag ≠ RAch


• 20-50 % anti-MuSK+ (Muscle specific

kinase, rôle assemblage initial RAch)

Prédo oculo-bulbaire

+ sévères

Pas de thymome associé, moins anomalies

thymiques

Thymectomie non ou peu efficace

Syndromes myasthéniques congénitaux (SMC)

SMC: généralités

• = maladies génétiques de la transmission

neuromusculaire

• Prévalence 1/ 500 000 en Europe

• Travaux de Engel depuis 25 ans :

(déficit en Achesterase puis déficit pré et

postsynaptique)

cf revue Engel et al. Muscle & nerve Jan

2003

SMC: généralités

• Nbeuses mutations

≈ récessives, entraînent perte de fonction

-SMC présynaptiques (8%)

-SMC synaptiques (16 %)

-SMC post-synaptiques (76 %)+++

S Y N D R O M E P A R A N É O P L A S I Q U E

A C A N T I H U

B l o c p r é s y n a p t i q u e

A t t e i n t e d u s y s t è m e n e r v e u x a u t o n o m e

Syndrome de Lambert-Eaton

Classification des

myopathies


• Myopathies

Maladies de la fibre musculaire – Dystrophies musculaires

• Dystrophinopathies = DMD, BMD • Dystrophies des ceintures LGMD • FSHD • Dystrophies myotoniques DM1 (Steinert), DM2 • DMC (mérosine, ColVI, FKRP) • Emery Dreifuss et laminopathies • Dystrophie musculaire oculopharyngée

– Collagénopathies (Col VI) Bethlem – Myopathies congénitales (Cores, batonnets, minicores,

myotubulaires) – Canalopathies (paralysie périodiques, myotonies congénitales) – Myopathies distales – Myopathies myofibrillaires – Myopathies métaboliques

• Glycogénose • Anomalies de la béta-oxydation • Cytopathies mitochondriales

– Dermato et polymyosites

Dystrophies musculaires

• Dystrophinopathies = DMD, BMD

• Dystrophies des ceintures (LGMD)

• FSHD = dystrophie facioscapulohumérale

• Dystrophies myotoniques (DM1 =Steinert, DM2)

• DMC = sdystrophies musculaires congénitales

• Emery Dreifuss et laminopathies

• Dystrophie musculaire oculopharyngée (OPMD)

Fibrose Régénération

Nécrose


type Duchenne (DMD)

• Transmission liée à l ’X (1garçon /3500)

• Début première décennie (avant 5 ans)

• Déficit musculaire progressif symétrique, CPK++

• Sélectivité de l ’atteinte musculaire:

– quadriceps, psoas, moyen fessier, jambier ant., biceps et triceps

brachial

– grand fessiers, deltoïdes, avant-bras, triceps suraux

(hypertrophie)

• Cardiomyopathie

• Insuffisance respiratoire

• Déficit cognitif: 1/3 des DMD


type Becker: les particularités

• Expression phénotypique variable: DMD-like ou

formes très modérées

• Formes type intolérance à l ’effort

• Formes cardiaques pures

Les conductrices:

– asymptomatiques

– intolérance à l ’effort

– présentation type “dystrophies des ceintures”

Dystrophies progressives des ceintures

(LGMD)

• Hétérogénéité clinique et génétique +++ • Classification complexe • Progrès considérable depuis la découverte du gène de la

dystrophine (1895) • Le complexe glycoprotéique sarcolemmique (Autosom.

Récessives) – Sarcoglycanes – Dysferline – -dystroglycan

• Les protéines cytoplasmiques (Autosom. Récessives) – Calpaïne

• Les protéines de l’enveloppe nucléaire – Emerine (liée à l ’X) – Lamine A/C (Autosom. Dominant)

Myopathie facio-scapulo-

humérale (FSH)

• Décrite en 1885 par Landouzy et Déjerine

• Prévalence: 1/20 000

• Transmission autosomique dominante

• Age de début: très variable de 4 à 30 ans

• Signes cliniques: déficit et amyotrophie

– ASYMETRIQUE

– des muscles faciaux

– des fixateurs de l’épaule

– des muscles pectoraux

– des extenseurs et des releveurs des orteils

FSH: autres signes cliniques

• Surdité de perception

• Telangiectasies et microanévrysmes rétiniens

• Troubles du rythme supra-ventriculaire

• Insuffisance respiratoire restrictive

– ventilation assistée exceptionnelle

Diagnostic de la FSH

CPK < 5x normale

Biologie moléculaire : liaison avec

une anomalie en 4q35

Région D4Z4 : 12 à 100 répétitions

FSH : moins de 10 répétitions

Infiltrats inflammatoires

périvasculaires

Atteinte dystrophique

Dystrophie myotonique de Steinert

= DM1

Myotonie: lenteur à la décontraction musculaire

D’action et/ou de percussion

Liée à une hyperexcitabilité des fibres

musculaires

Décharge myotonique en EMG:

Non spécifique du Steinert

La DM1 : Une maladie des ARN

• Héréditaire (AD)

• Expansion de triplets (CTG)n dans le gène

DMPK (19q13.3) en région non codante

(n>50)

• Rétension nucléaire des CUGexp-RNAs

(foci)

• Les Focis retiennent des facteurs d’épissages

alternatif MBNL1 et CUG-BP

• Anomalies d’épissage de Pre-mRNA

– CLCN1 (canal Chlore)

– BIN1 (formation des TubulesT)

• Relation (CTG)n, toxicité, sévérité clinique

DM1

DM1 : formes cliniques

• Néonatale

• Infantile

• Adulte

Manifestations cliniques

• Déficience musculaire : distale, faciale et axiale

• Myotonie

• Cardiopathie (TDC)

• Déficience respiratoire

• Troubles digestifs

• Troubles de déglutition

• Cataracte précoce (rétinopathies)

• Troubles endocriniens (diabète, hypofertilité)

• Troubles cognitifs (retard scolaire, troubles perception des émotions, démence)

DM1 infantile

• Sous diagnostiqué

• Atteinte faciale

• Myotonie souvent marquée (mains)

• Dysarthrie

• Pb de scolarisation, QI faible

• Conduction cardiaque

DM1 adulte

• Parfois présentations atypiques:

– Trb du rythme cardiaque

– Insuffisance respiratoire

– Somnolence diurne excessive

– Trb du transit

– Naissance d’un enfant avec DM1 congénital

• Handicap sévère 50-60 ans

Dystrophie myotonique proximale =

PROMM=DM2

• AD, gène ZNF9

• Déficience proximale et axiale

• Douleurs musculaires

• Moins de signes extramusculaires

Maladies de la fibre musculaire

– Dystrophies musculaires • Dystrophinopathies = DMD, BMD • Dystrophies des ceintures LGMD • FSHD • Dystrophies myotoniques DM1 (Steinert), DM2 • DMC (mérosine, ColVI, FKRP) • Emery Dreifuss et laminopathies • Dystrophie musculaire oculopharyngée






• Dystrophinopathies = DMD, BMD • Dystrophies des ceintures LGMD • FSHD • Dystrophies myotoniques DM1 (Steinert), DM2 • DMC (mérosine, ColVI, FKRP) • Emery Dreifuss et laminopathies


myotubulaires) – Canalopathies (paralysie périodiques, myotonies congénitales) – Myopathies distales – Myopathies myofibrillaires – Myopathie oculopharyngée – Myopathies métaboliques



DMC

• Début congénital

• Muscles dystrophiques

• Possibles atteintes du SNC

• Atteinte du tissus de soutien


• Dystrophinopathies = DMD, BMD • Dystrophies des ceintures LGMD • FSHD • Dystrophies myotoniques DM1 (Steinert), DM2 • DMC (mérosine, ColVI, FKRP) • Emery Dreifuss et laminopathies • Myopathie oculopharyngée





Emery Dreifuss

• XR (emerine) + formes AR (lamine A/C)

• Flexums

• Cardiopathie (tdc)


• Dystrophinopathies = DMD, BMD • Dystrophies des ceintures LGMD • FSHD • Dystrophies myotoniques DM1 (Steinert), DM2 • DMC (mérosine, ColVI, FKRP) • Emery Dreifuss et laminopathies • Myopathie oculopharyngée





Dystrophie musculaire

oculopharyngée

• AD

• Répétition de triplets (gene PABP)

• Atteinte bulbaire et ptosis


• Dystrophinopathies = DMD, BMD

• Dystrophies des ceintures LGMD

• FSHD

• Dystrophies myotoniques DM1 (Steinert), DM2

• DMC (mérosine, ColVI, FKRP)

• Emery Dreifuss et laminopathies

– Collagénopathies (Col VI) Bethlem

– Myopathies congénitales (Cores, batonnets, minicores, myotubulaires)

– Canalopathies (paralysie périodiques, myotonies congénitales)

– Myopathies distales

– Myopathies myofibrillaires

– Myopathies métaboliques • Glycogénose

• Anomalies de la béta-oxydation

• Cytopathies mitochondriales


Bethlem (Collagénopathies =

Col IV))




myotubulaires) – Canalopathies (paralysie périodiques, myotonies congénitales) – Myopathies distales – Myopathies myofibrillaires – Myopathie oculopharyngée – Myopathies métaboliques



MYOPATHIES

CONGENITALES

- atteinte primitive de la fibre musculaire

- hétérogénéïté clinique et génétique

- début précoce (0 - 1 an)

- peu ou pas évolutive (histologiquement...) ; CPK normales

- identification précise par microscopie électronique

Clinique commune :

• hypotonie précoce ;

• tr. succion-déglutition ; mb graciles ; visage atone

• déficit proximal

Epidémiologie des myopathies

congénitales Maladies très rares, d’origine génétique

250 enfants souffrant d’hypotonie néonatale, < 2 ans : 14%

180 cas

bâtonnets : 20 % (Acta1,NEB, MYH7, TPM3…)

cores centraux : 16% (Ryr1…)

centronucléaire : 14% (dyn2…)

multiminicore : 10% (sepn1…)

disproportion de fibres / de taille : 21 % (TPM3)

autres (6) : 19%

Transmission : AD, AR, RX

M. congénitale: multiminicores




myotubulaires) – Canalopathies (paralysie périodiques, myotonies

congénitales) – Myopathies distales – Myopathies myofibrillaires – Myopathies métaboliques



Canalopathies

• Myotonies congénitales

• Paramyotonies congénitales

• Paralysie périodique hypokaliémiante

• Paralysie périodique hyperkaliémiante

• Mutations des canaux SCN, CACN,

CLCN, KCN

Myopathies distales

Glycogénoses • Déficit enzymatique touchant la glycolyse

ou la glycogénolyse

– Maladie de Mc Ardle ou Glycogénose de type

V • Intolérance à l’effort

• Élévation des CPK

• Urines foncées

• Douleurs musculaires d’effort, second souffle

• Epreuve d’effort : pas d’élévation des lactates

• Diagnostic en biopsie : surcharge en glycogène, absence de

Myophosphorylase

• Maladies génétique : mutation du gène de la phosphorylase

Glycogénoses

– Glycogénose de type VIII déficit en

Phosphorylase kinase

• Mêmes symptômes

• Possible élévation des lactates d’effort

• Pas de surcharge en glycogène

• Déficit enzymatique sur la biopsie

– Déficit de la glycolyse

• Maladie de Tarui : glycogénose de type VII,

df »ficite en Phosphofructokinase

• Déficit en PGK, PGM, LDH

Lipidoses

• Déficit en CPTII – La plus fréquente après la maladie de Mc Ardle

– Pas d’intolérance à l’effort mais Rhabdomyolyse en cas de syndrome infectieux, effort soutenu, jeune

– CPK normales au repos

– La CPT fait entrer les AG dans la mitochondrie

– EE normale

– Biopsie Normale ou surcharge lipidique

– Diagnostic par dosage de l’enzyme sur lymphocyte ou fibroblaste

– AR, 4 mutations connues

– TT régime riche en AG à chaine moyenne

Lipidoses

• Déficit de la Béta Oxydation

– Déficit en Acyl dédhydrogénase à très longue chaine

(VLCAD)

– Rhabdomyolyses d’effort

– Diagnostique :

• chromatographie des acides organiques urinaires

• Spectroscopie de masse des acylcarnitines sanguins

• Etude de l’oxydation des acides gras sur fibroblastes

• Déficit en MAD

– Lactates normaux, hyperammoniémie

– Pathologique?

Cytopathies mitochondriales

• Associé à d’autres atteintes (neuropathie, atteinte centrale, ophtalmo)

• Déficit enzymatique dans la Chaine respiratoire mitochondriale

• Déficit en complexe I, III , IV, coQ

• Étude enzymologique de la chaine respiratoire mitochondriale

• Biopsie : RRF

• Mutations de l’ADN mitochondrial

• Epreuve d’effort : hyperlactatémie

• Traitement : CoQ, riboflavine (vit B12)

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