MALATTIE NEURODEGENERATIVE

•MALATTIA DI PARKINSON•MALATTIA DI PARKINSON

•MALATTIA DI ALZHEIMER•MALATTIA DI ALZHEIMER

•COREA DI HUNTINGTON•COREA DI HUNTINGTON

•SCLEROSI AMIOTROFICA LATERALE (SLA)•SCLEROSI AMIOTROFICA LATERALE (SLA)

“Misfolding” proteine

aminoacidiidrofobici

ubiquitinazione

insolubilii e

Vulnerabiltà selettiva

Specificità del processo patologico per particolari tipi di neuroni:

PARKINSON: degenerazione dei neuroni dopaminergici della sostanza nerasosta a e a

ALZHEIMER: degenerazione neuronale del nucleo basale di Maynert, dell’ippocampo e della corteccia (perdite neuronali non uniformi)

HUNTINGTON: degenerazione dei neuroni del neostriato

SLA: degenerazione dei motoneuroni

Malattia di Alzheimer

Alois Alzheimer Birth: Jun. 14,

1864Death: Dec. 19,

1915

Mrs. Auguste Deter

Malattia di Alzheimer

- Accumulo di aggregati di proteine “errate” all’interno e all’esterno dei neuroni

Placche di amiloide (senili) proteina beta amiloide (A beta)- Placche di amiloide (senili), proteina beta amiloide (A-beta) deriva da glicoproteina: beta apolipoproteina (beta-APP); secretasi gene su cromosoma 21secretasi gene su cromosoma 21

- Proteina TAU, legame tra TAU e microtubuli. Gene su cromosoma 17

Malattia di Alzheimer

Patogenesi della malattia di Alzheimerg

Several molecular pathways are

involved

Complexity of AD molecular pathogenesis

2002AD is a synaptic failure

1991synapse loss is the major correlate of

cognitive impairment. 1986 -tau

involved

1906 1987APP

1999BACE ADAM10

1984Aβsequence 1995

PS1 PS2APP gene BACE, ADAM10q PS1-PS2

Alzheimer disease as asynaptopathy

The ups and downs of AβDennis J Selkoe, Nat Med 2006

Acetilcolina e malattia di Alzheimer

SINTOMI

Cognitivi Comportamentali

Perdita della memoriaAssenza di pensieri logiciConfusione

Agitazione/ansietàDelusione, allucinazioniDepressioneConfusione

DisorientamentoDepressioneInsonniaScarsa attenzione

INSORGENZA GRADUALE E CONTINUA PROGRESSIONEINSORGENZA GRADUALE E CONTINUA PROGRESSIONE

Malattia di Alzheimer

TERAPIATERAPIAMancanza di farmaci che portano alla regressione

della malattiadella malattia

Terapia SINTOMATICATerapia SINTOMATICA

•FARMACI SPECIFICI (inibitori dell’AchE)

FARMACI ASPECIFICI•FARMACI ASPECIFICI:-NOOTROPI (Piracetam, Ginko)-ANTIOSSIDANTI (Tocoferolo Selegenina)ANTIOSSIDANTI (Tocoferolo, Selegenina)-ANTIPSICOTICI-ESTROGENI

FARMACI APPROVATINOME COMM. PRINCIPIO

ATTIVOANNO INDICAZIONI MECCANISMO

D’AZIONE

NAMENDA® memantine 2003 Moderate e gravi

Antagonista recet. NMDAg

REMINYL® galantamine 2001 Lievi e moderate

Inibitore AchE

EXELON® rivastigmine 2000 Lievi e moderate

Inibitore AchEmoderate AchE

ARICEPT® donepezil 1996 Lievi e moderate

Inibitore AchEmoderate AchE

COGNEX® tacrine 1993 Lievi e Inibitore 1993moderate AchE

MEMANTINA- ANTAGONISTA non competitivo NMDAANTAGONISTA non competitivo NMDA- Effetti collaterali: capogiri, vomito, aumento pressione sanguigna

TACRINA- Agisce a livello centrale

In associa ione con lecitina ha effetti s lla memoria- In associazione con lecitina ha effetti sulla memoria- Effetti collaterali: crampi addominali, nausea, anoressia, aumento delle transaminasi epatotossicitàaumento delle transaminasi, epatotossicità

DONEZEPIL- INIBITORE SELETTIVO dell’AchE nel SNC- Lunga emivita

Miglioramento dei sintomi cognitivi- Miglioramento dei sintomi cognitivi

RIVASTIGMINA E GALANTAMINARIVASTIGMINA E GALANTAMINA- Hanno effetti simili al donepezil (più breve durata d’azione)

Effetti collaterali degli inibitori dell’acetilcolinesterasi (AchE)( )

ALTRI FARMACI

DIIDROERGOTAMINA- Vasodilatatore cerebrale

PIRACETAM, ANIRACETAM( )- Nootropi (migliorano memoria) aumentano liberazione

glutammato (poco efficaci in AD)

?? FARMACI FUTURI ??

Inibitori delle β e γ secretasi? Tarenflurbil (Flurizan), inibitore delle gamma secretasi Bl di til ( ti di t i TAU)?Blu di metilene (aggregati di proteinea TAU)? FANS (ibuprofene, indometacina) ?NGF ?NGF ?Cliochinolo (Zn) ?

MALATTIA DI HUNTINGTON

•PATOLOGIA EREDITARIA (autosomica dominante)INCOORDINAZIONE MOTORIA•INCOORDINAZIONE MOTORIA

•DECLINO COGNITIVO IN ETA’ MEDIA

SINTOMI•movimenti intermittenti degli arti, tronco, viso e collo (corea)

bi ti di lità•cambiamenti di personalità•compromissione memoria

ESITO: nel corso dei 15-30 anni incapacità di comunicazione; morte per immobilizzazione

Organizzazione del sistema piramidaleg

CARATTERISTICHE MALATTIA•grave perdita neuronale nel caudato/putamen (post-ant)•grave perdita neuronale nel caudato/putamen (post-ant)•Esordio della malattia : 35-45 anni•Alterazione genetica sul cromosoma 4g•Mutazione genetica del IT15, che codifica per la huntingtina•Mutazione del gene IT15 potrebbe portare ad alterazioni

t b li h CAG ( l t i t t d 11 34 lt )metaboliche. CAG (normalmente ripetuta da 11 a 34 volte)+ residui di glutamina espressi nella proteina

TERAPIA SINTOMATICA•FLUOXETINA (irritabilità)( )•CARBAMAZEPINA (depressione)•CLOZAPINA, RISPERIDONE (psicosi, allucinazioni)CLONAZEPAM E A VALPROICO ( l i i i l i h )•CLONAZEPAM E A. VALPROICO (convulsioni miocloniche)BACLOFEN (agonista GABA) •RESERPINA TETRABENAZINA (movimento)RESERPINA, TETRABENAZINA (movimento)•Fabbisogno calorico

sequenza trinucleotidica ripetitiva CAG braccio corto di cromosoma 4in posizione 16.3 (4p16.3) p ( p )

- Malattia trasmessa con modalità autosomica dominante a penetranza completa.- 50% di probabilità di sviluppare la malattia- Il gene normale presenta una sequenza trinucleotidica ripetitiva CAG g p q pripetuta da 11 a 34 volte, la malattia è tanto più precoce quanto maggiore è il numero delle ripetizioni. - Gene sul braccio corto di cromosoma 4 in posizione 16 3 (4p16 3)Gene sul braccio corto di cromosoma 4 in posizione 16.3 (4p16.3) "huntingtina" (Htt) -Htt importtante nel meccanismo di trasporto vescicolare assonico

Il composto proteico maggiormente incisivo sulla neurodegenerazione è il- Il composto proteico maggiormente incisivo sulla neurodegenerazione è il BDNF (Brain Derived Neuronic Factor) che mantiene in vita i neuroni evitandone l'apoptosi. Il suo trasferimento dalla corteccia allo striato

i t it il t t iavviene tramite il trasporto assonico.- La huntingtina interagisce con proteine regolatrici quali le caspasi (importanti per neurodegenerazione). La proteina mutata va incontro a misfolding

Apolipoproteina (APP) metabolism: a mutually exclusive dance between alpha- and beta-secretasedance between alpha and beta secretase

ADAM10BACE

www.biochemsoctrans.org Biochem. Soc. Trans. (2007) 35, 416www.biochemsoctrans.org Biochem. Soc. Trans. (2007) 35, 416--420 420