Malattie metaboliche rare

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Tipo di mutazioni meccanismo frequenza per divisione

Mutazione puntiforme

1. errore in DNA replicazione2. DNA danno da mutageni chimici o da radiazioni ed errori di riparazione

~10-

10/basepair~10-5/gene~0.5/cell

delezioni od inserzioni submicroscopiche

1. crossing over diseguale 2. Errore di allineamento durante la replicazione delDNA3. inserzione di un elemento mobile 4. Danno al DNA da mutageni chimici o radiazioni e errori di riparazione

Inclusi nei dati sopra

Delezioni visibili al microscopio,inversioni o traslocazioni

1. crossing over diseguale 2. Danno al DNA da mutageni chimici (o da radiazioni) e misrepair

6 x 10-4

Perdita di un intero cromosoma Errore alla mitosi 1 in 100

Test di screening

• Un saggio o «test» di screening è quello che viene applicato a popolazioni apparentemente sane soggetti ad una probabilità («rischio») più o meno elevata di presentare la malattia considerata.

• In questo modo, tutti gli individui della popolazione (oppure un campione) vengono sottoposti al controllo diagnostico.

• In genere, i test di screening sono procedure poco costose e di rapido e semplice impiego.

Screening =/= diagnosi 1. nel procedimento diagnostico l’ impiego di un «test»

viene attuato su ammalati, cioè soggetti con sintomi clinici che indirizzano verso la presenza di quella malattia;

2. lo screening, anche se applicato in popolazioni nelle quali la malattia è presumibilmente presente, prevedono l'applicazione del test su tutti gli individui della popolazione, indipendentemente dal loro stato di salute;

3. poichè il valore predittivo di un test dipende dalla prevalenza della malattia, la performance del test saràmeno soddisfacente in caso di screening rispetto al caso in cui lo stesso test venga utilizzato a scopo diagnostico. Infatti, la prevalenza della malattia fra gli individui che mostrano segni clinici sarà superiore alla prevalenza considerata nella popolazione nel suo complesso.

CLASSIFICAZIONE DEGLI SCREENING GENETICI

gli screening genetici sono classificati in 4 gruppi, a seconda del momento in cui viene effettuato il test:

1- Prenatali (durante la gravidanza; es.: sindrome di Down, emoglobinopatie, ecc.);

2- Neonatali (es.: fenilchetonuria);

3- In adolescenti (es.: negli Stati Uniti ed in Canada, portatori di malattia di Tay-Sachs);

4- In adulti (es.: in Sardegna,prima del matrimonio o della gravidanza, di portatori della talassemia)

.

Test genetici e screening

Per test genetici si intendono comunemente

" le analisi di specifici geni,

del loro prodotto o della loro funzione,

nonché ogni altro tipo di indagine del DNA o dei cromosomi,

finalizzate ad individuare o a escludere modificazioni (del DNA) verosimilmente associate a patologie genetiche".

Possono venire schematicamente classificati in almeno sei tipi principali:

A)TEST DIAGNOSTICI ( SINTOMATICI)

A) finalizzati alla conferma di una diagnosi clinica o alla caratterizzazione di un quadro patologico sospettato, ma non definitivamente inquadrato dalla obiettività clinica.

Alcuni di questi test vengono utilizzati per identificare gli eterozigoti (portatori sani) per mutazioni comuni, che presentano un aumento del rischio riproduttivo, qualora anche il loro partner sia eterozigote per lo stesso gene mutato.

A)TEST DIAGNOSTICI ( SINTOMATICI)

B)TEST PRESINTOMATICI O PRECLINICI

C)TEST PROGNOSTICI

D)TEST PREDITTIVI DI SUSCETTIBILITÀGENETICA

E)TEST PER L'IDENTIFICAZIONE DEGLI ETEROZIGOTI

F)INDAGINI MEDICO-LEGALI.

B) TEST PRESINTOMATICI O PRECLINICI

• identificano una mutazione che inevitabilmente porta alla comparsa di una malattia nel corso della vita. Per definizione, sono presintomatici i test applicati nella diagnosi prenatale e quelli che, all'interno delle famiglie a rischio, identificano i portatori di geni associati a malattie ad esordio tardivo (ad es.: corea di Huntington).

C) TEST PROGNOSTICI

• La caratterizzazione delle varie mutazioni e la successiva correlazione fenotipo-genotipo consentono spesso di attribuire a determinati genotipi quadri clinici con caratteristiche di gravità clinica e di decorso prognostico diversi.

• La conoscenza dei risultati di questi test, associata alla sintomatologia clinica, consente al medico di programmare terapie meno aggressive e modulate, ed èdi aiuto al paziente ed ai suoi familiari.

D) TEST PREDITTIVI DI SUSCETTIBILITÀ GENETICA

• consentono l'individuazione di genotipi che –

• in seguito all'esposizione a fattori ambientali favorenti,

• oppure in seguito ad altri fattori genetici scatenanti –

• comportano un rischio più grande di sviluppare una determinata patologia

E) TEST PER L'IDENTIFICAZIONE DEGLI ETEROZIGOTI.

Nel caso di alcune malattie genetiche particolarmente frequenti,

come ad esempio la talassemia, la fibrosi cistica, alcune mucopolisaccaridosi,

è possibile identificare i portatori eterozigoti a livello della popolazione.

Queste attività, quando effettuate in maniera ottimale e soprattutto quando associate ad una larga diffusione dell'informazione,

hanno il risultato di ridurre l'incidenza della patologia in esame.

F) INDAGINI MEDICO-LEGALI.

La disponibilità di un gran numero di marcatori polimorfici, evidenziabili con tecniche relativamente semplici ed anche su tessuti in cattivo stato di conservazione,

consente l'accertamento di paternità o l'attribuzione di tracce biologiche a determinati individui,

con un grado di probabilità molto elevato.

INDAGINI GENETICHE PREDITTIVE IN AMBITO ONCOLOGICO

Esse sono da raccomandare:

a) per un paziente affetto,quando la diagnosi genetica modifica il trattamento e/o consente correlazioni che predicono l'andamento della malattia, compresa la diagnosi;

b) per i familiari asintomatici di un paziente,al fine di inserirli in programmi di follow-up per la diagnosi

precoce di neoplasie attese, e/o al fine di valutare l'eventuale accesso a misure di chirurgia profilattica;

c) per un individuo asintomaticoquando la diagnosi genetica può indurre a un cambiamento opportuno nello stile di vita e nelle abitudini alimentari, o a proteggerlo da fattori di rischio anche occupazionali(radioattività, prodotti chimici, ecc.), o comunque a permettere di adottare tempestive misure di prevenzione.

TEST GENETICI ONCOLOGICI SU MINORI:

1. Un test genetico sui bambini e sugli adolescenti è giustificato solo se implica un beneficio medico certo e tempestivo. (ogni tipo di misura preventiva o terapeutica o di informazione diagnostica )

2. Nel caso di adolescenti in grado di giudicare le informazioni che gli vengono fornite, un test genetico potrebbe essere giustificato anche da benefici a livello psicosociale.

3. Se i benefici medici non maturano fino all'età adulta il test dovrebbe essere generalmente rinviato.

4. Se il bilancio tra danni e benefici risulta incerto, prevale il principio di autonomia, e dovrebbe essere rispettata la decisione degli adolescenti in grado di intendere e di volere

5. se i danni di un test genetico vengono ritenuti superiori ai benefici, il test genetico dovrebbe essere scoraggiato.

Principali Malattie Metaboliche Ereditarie

Iperfenilalaninemie ( PKU)LeucinosiSindromi IperTirosinemicheOmocistinuriaDifetti del Ciclo Dell'UreaDifetti dell'Ossidazione degli Acidi GrassiMalattie lisosomialiAcidosi LatticheMorbo di WilsonMorbo di GaucherGlicogenosiMucopolisaccaridosiDeficit di Glicina N-metiltransferasi

VIA METABOLICA INTERESSATA O TESSUTO COLPITO

MALATTIA

Metabolismo dei carboidrati Diabete mellito, pentosuria, fruttosemia ,galattosemia, disordini del glicogeno (sindromi di VonGierke, Forbes, ecc.), iperossalemia primaria e ossalosi.

Metabolismo degli amminoacidi Gozzo familiare, fenilchetonuria, tirosinosi, alcaptonuria, albinismo, iperglicinuria, maple syrup urine

disease, istidemia, cistationuria,idrossiprolinemia, omocistinuria.

Metabolismo dei lipidi Iperlipoproteinemia familiare, Tangier, abetalipoproteinemia, sindrome di Tay-Sachs, di Fabryleucodistrofia metacromatica, morbo di Gaucher, di Nieman-Pick

Metabolismo degli steroidi Iperplasia surrenalica

Metabolismo delle purine e delle pirimidine

Gotta, xantinuria, oroticoaciduria, sindrome di Lesch e Nyhan.

Metabolismo dei metalli Morbo di Wilson, emocromatosi.

Metabolismo delle porfirine Porfiria, iperbilirubinemiaessenziale.

Tessuto connettivo, muscolare e osseo

Paralisi periodica, distrofia muscolare, central core disease, morbo di Hurler, amiloidosi sistemiche, ipofosfatasia, pseudoipoparatiroidismo, pseudopseudoparatiroidismo.

VIA METABOLICA O TESSUTO COLPITO MALATTIA

Sangue Sferocitosi ereditarie, deficienze enzimatiche (glucosio-6-fosfatodeidrogenasi, ecc.), matemoglobinemie ereditarie, emoglobinopatie, talassemie.

Malattie dovute a disturbi di trasporto di tessuti epiteliali

Rachitismo resistente alla vitamina D, sindrome di Fanconi, glicosuria renale, acidosi renale tubulare, diabete insipido, cistinuria.

Variazioni degli enzimi e delle proteine circolanti

Acatalasia, deficienza della pseudocolinesterasi.

MALATTIAVIA METABOLICA O TESSUTO COLPITO

MITOCONDRIALI CARATTERISTICHEAlzheimer Perdita progressiva delle capacità cognitive.

Neuropatia ottica di Leber (NOEL)

Cecità permanente o temporanea, provocata da danni al nervo ottico.

Epilessia mioclonica

Attacchi epilettici associati a miopatia mitocondriale, perdita dell’udito e demenza.

Deterioramento della muscolatura,debolezza e intolleranza al movimento; fibre rosse

sfilacciate, mitocondri anormali, che diventano rossi quando sono in presenza di

un particolare colorante.

Sindrome di Pearson

Disfunzione infantile del midollo osseo (e insufficienza pancreatica; spesso sono colpiti

da sindrome di Kearns-Sayre

Miopatia mitocondriale

Malattia di Tay-Sachs o deficit di esosaminidasi A

autosomico recessiva,predilige alcune comunità: gli ebrei Ashkénazi, i Canadesi francesi, i Cajuns della Louisiana. Tra queste popolazioni si ritrova un portatore del gene ogni 27 individui, contro una frequenza di 1/ 250.C’è quindi un rischio 10 volte superiore.Il gène mutato si trova sul 5q31.3-q33.1.

La colorazione col Luxol fast blue evidenzia i neuroni ingrossati e ripieni di materiale di accumulo nella malattia di Tay-Sachs

La mancanza dell’enzima lisosomale esosaminidasi Aimpedisce la degradazione del lipide ganglioside (GM-2) nelle cellule cerebrali con deterioramento e morte cellulare.Disordini genetici di questo genere vengono chiamati MALATTIE DA ACCUMULO in cui le cellule diventano rigonfiate e vacuolate

Il GM2 Ganglioside –si accumula nel cuore,milza,fegato e cervello(neuroni). In queste cellule si notano vacuoli citoplasmatici ognuno dei quali è un lisosomariempito di gangliosidi.

•La Mutazione è in una subunità della Esosaminidasi A che non viene fosforilatae non può andare dal Reticolo Endoteliale al Golgi per entrare nei lisosomi. L’assenza di questo enzima impedisce la digestione del glicosphingolipide, il Ganglioside GM2Quindi la Tay Sachs èuna malattia da accumulo del Glycosphingolipide(GSL)•E’ anche una malattia da accumulo lisosomiale in quanto la hexosaminidase A non viene accumulata nei lisosomi.

Il processo distruttivo inizia durante la gravidanza ma la malattia diventa evidente dopo molti mesi. Anche con trattamenti accurati TUTTI i malati muoiono prima dei 5 anni di età.Alla nascita i bambini TS sembrano normali anche se il loro sviluppo è lento. Si ha perdita della visione periferica, con anomalie nella risposta agli stimoli.A due anni iniziano le convulsioni , si ha una regressione mentale con perdita una ad una delle acquisizioni ,incapacità a deglutire e a respirare.Diventa cieco,paralizzato e non risponde agli stimoli. Il LABORATORIO può distinguere un portatore TS da un soggetto non portatore.I campioni di sangue possono essere analizzati sia per l’enzima carente che per il DNA

Cherry red spot (macchia rosso ciliegia) nella retina dei pazienti TS

Occorrono tre strutture per il metabolismo del GM2:

una unità α, una β e un attivatore.

Nella Tay-Sachs non funziona la sub unità A

Si lega all’attivatore

Viene metabolizzato

Libera l’attivatore

MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE

DIAGNOSI MOLECOLARE DI 142 MALATTIE (ITALIA 1996).

numero globale di patologie diagnosticate a livello molecolare nello stesso periodo in Europa (354) nei 280 laboratori diagnostici (compresi quelli italiani), censito dall'EuropeanDirectory of DNA Laboratories (EDDNAL).

Le malattie per cui è stato richiesto il numero più alto di diagnosi sono quelle che presentano una più elevata frequenza nella popolazione, come le talassemie e le emoglobinopatie (5.135 diagnosi nel 1996),la fibrosi cistica (4.742 diagnosi nel 1996),

il ritardo mentale legato al cromosoma X (2.790 diagnosi nel 1996), la distrofia muscolare di Duchenne e Becker (1689 diagnosi nel 1996).

•Nel caso di un gene letale completamente recessivo come quello descritto, un portatore eterozigote può non avere sintomi del disordine, ma i livelli ematici dell’enzima affetto può dimostrare la condizione di eterozigosi. (Molti di questi errori ereditari possono essere identificati via test ematici.) Quando un singolo allele dominante fornisce sufficiente enzima per prevenire i sintomi del disordine, la malattia si può dire che mostri una APLO-SUFFICIENZA.

Cromatografia degli aminoacidi

Gli AA possono essere gluco o chetogentici o entrambi.

Sono glucogenetici quelli che producono piruvatointermedi dell’acido citrico.

Sono chetogenetici quelli che danno acetacetato od acetil CoA

cistinosi• La cistinosi è una malattia autosomica recessiva causata da

difetti nel trasporto della cistina al di fuori dai lisosomi, che producono un accumulo di questo aminoacido in vari organi.

• Il gene-malattia è CTNS (cystine transport nephroticsyndrome), localizzato sul cromosoma 17, che codifica per una proteina di membrana dei lisosomi: la cistinosina.

• Il primo segno della malattia compare dopo il terzo mese di vita, con una sindrome da poliuria-polidipsia e con ritardo della crescita; in seguito la malattia si estende ai tubuli prossimali, con conseguenti gravi alterazioni dell'equilibrio elettrolitico.

cistinosi• La malattia evolve progressivamente verso l'insufficienza

renale, dopo i sei anni di vita. • I depositi di cistina nella cornea e nella congiuntiva causano

lacrimazione e fotofobia. • Sono interessati anche altri organi, con ipotiroidismo, diabete

insulino-dipendente, epatosplenomegala con ipertensione portale, coinvolgimento muscolare e cerebrale.

• La diagnosi viene posta attraverso il dosaggio dell'aminoacido nei leucociti.

• E' possibile anche la diagnosi prenatale, mediante analisi genetiche o dosaggio della cistina sulle cellule del trofoblasto o sul liquido amniotico.

• Il trattamento consiste nella somministrazione di acqua, elettroliti e vitamine, nell'uso di farmaci, come l'indometacina, che migliora lo stato generale del paziente e la crescita;

•Una mutazione comune nella fibrosi cistica: Delezione della fenilalanina da una proteina di menbrana che comporta alterazione della funzione del canale del cloro: lo squilibrio tra ioni sodio e cloro provoca disidratazione del muco con una moltitudine di problemi fisici , dalla sterilità ad alterazioni respiratorie

MAXAMAID XP1alimento privo di Fenilananina formulato per le esigenze del lattante con Fenilchetonuria,integrato convitamine e sali minerali.

Trattamento dalla nascita

MAXAMAID XP2Miscela di aminoacidi,priva di Fenilalanina, formulata per le esigenze alimentari specifiche del bambino con Fenilchetonuria

Trattamento dal Primo anno di vita

MAXAMAID XP3alimento dietetico privo di Fenilalanina , formulato per le esigenze alimentari specifiche del bambino con Fenilchetonuria- integrato con maltodestrine, vitamine , sali minerali ed aroma naturale di arancia

Trattamento dal secondo anno di vita

MAXAMUM XP alimento dietetico , privo di Fenilalanina, integrato con oligoelementi e vitamine.

Trattamento oltre l'ottavo anno di vita e nella Fenilchetonuria materna

AVALINmiscela di aminoacidi,priva di Valina,Leucina,Isoleucina formulata per le esigenze alimentari specifiche del bambino affetto a Leucinosi(malattia con urine a sciroppo d'acero)

AMETIONINmiscela di aminoacidi,priva di Metionina formulata per le esigenze alimentari del bambino affetto da omocistinuria

ASTIDINmiscela di aminoacidi,priva di Istidina,formulata per le esigenze alimentari del bambino affetto da istidinemia

ACISTINmiscela di aminoacidi,priva di Cistina,formulata per le esigenze alimentari del bambino affetto da Cistinosi

ATIROSINmiscela di aminoacidi,priva di Fenilalanina e Tirosina,formulata per le esigenze alimentari del bambino affetto da Ipertirosinemia

DUOCAL integratore dietetico ad elevato valore calorico privo di proteine ed a basso contenuto in elettroliti

-privo di lattosio -bassissimo residuo -bassissima osmolalità

DUOBAR Tavolette ad alto valore energetico, priva di proteine ed a basso contenuto di elettroliti.

Malattie del metabolismo degli acidi organicimetilmalonico, propionico, isovalerico, glutaríco acidemia

Malattie del metabolismo dei carboidratiGlicogenosi, galattosemia, intolleranza al fruttosio, piruvato carbossilasi e deidrogenasi.Malattie del matabolismo dei lipidiipercolesterolemia familiare

altre distipidemie

Malattie del metabolismo delle purine e pirimidine(malattia di LeschNyhan).

Malattie del metabolismo dei metalli(emocromatosi, malattia di Wilson, malattia di Menkes).

Malattie mitocondriali(difetti della catena respiratoria e dell'ossidazione di acidi grassi).

Mucopolisaccaridosi,malattie di Niemann-Pick, Tay-Sachs,).

Malattie perossisomiali(adrenoleucodistrofia,malattia di Zellweger).

Malattie del metabolismo dei neurotrasmettitori(malattia di Canavan, difetto di tirosina idrossilasi).

Le malattie lisosomiali (ML) sono gravi malattie genetiche causate da un difetto enzimatico di degradazione delle molecole all'interno della cellula,causa un accumulo di prodotti all'interno dei lisosomi, con gravi danni alla cellula stessa.Sono rare in generale, però, nel loro insieme colpiscono 1 su 1.500 nati. colpiscono fin dal primo periodo di vita con un decorso progressivo , deterioramento delle funzioni vitali ed esito letale.

Le malattie lisosomiali (ad eccezione della malattia di Hunter e di Fabry, X-linked) hanno modalità di trasmissione autosomica recessiva. Queste malattie (fino ad ora se ne conoscono più di 40 diverse) sono numerose in quanto esistono più enzimi lisosomiali diversi per degradare prodotti specifici.

A seconda dell'enzima che manca, si possono classificare in:

• 1) Mucopolisaccaridosi (MPS), in cui esiste un difetto di degradazione dei mucopolisaccaridi glicosoaminoglicani (lunghe molecole di carboidrati presenti in molti tessuti).

• 2) Sfingolipidosi (o glicolipidosi), in cui esiste un difetto di degradazione delle sfingomieline, dei cerebrositi e dei gangliosidi(componenti importanti delle cellule nervose). A questo gruppo appartengono anche la leucodistrofia metacromatica e la leucodistrofia di Krabbe.

3) Oligosaccaridosi, in cui esiste un difetto nella degradazione degli zuccheri (oligosaccaridi) e delle proteine legate agli zuccheri (glicoproteine).

4) Malattie da trasporto lisosomiale alterato,in cui alcune sostanze non vengono trasportate correttamente nei lisosomi per la degradazione.

5) Malattie da mancato trasporto degli enzimi lisosomiali,in cui alcuni enzimi non vengono trasportate correttamente nei lisosomi, non assolvendo quindi alla loro funzione.

6) Altre malattie lisosomiali(tra cui, la Ceroidolipofuscinosi)

MELAS (mitochondrial encephalopathy,lactic acidosis,stroke)

I pazienti con MELAS presentano eventi simil ictus acuti all’inizio,spesso transitori,associati ad episodi febbrili.

I distretti cerebrali delle lesioni focali sono quelli tipici dell’ictus.

MELAS è una malattia genetica mitocondriale.

almeno 10 differenti mutazioni puntiformi ed una microdelezione sono state descritte. Il difetto più comune, presente in 80% dei pazienti,è una pointmutation sul nucleotide in posizione 3243 nel transfer RNA per la leucina.

Trials con coenzima Q10, idebenone, dicloroacetato, citocromo c, L-carnitine, e varie vitamine B.

A-betalipoproteinemiaL'abetalipoproteinemia è una malattia autosomica recessiva nella quale i genitori portatori sono completamente asintomatici.

La malattia è causata dal deficit di MTP (Microsomal triglyceride Transfer Protein ) che è responsabile della mancata secrezione intestinale e epatica delle Lipoproteine contenenti l'apo B nel plasma.

Questo spiega la profonda ipocolesterolemia e l'assenza nel plasma ditutte le lipoproteine ricche di apo B.

Il difetto di assorbimento dei grassi giustifica il malassorbimentointestinale grave e la deformazione dei globuli rossi,definita acantocitosi.

Il difetto di assorbimento delle vit liposolubili (A, E,K) condiziona la gravità della malattia, a causa delle complicazioni neurologiche,(retinitepigmentosa), quando la carenza non è compensata.

MALATTIE DA CARENZA DI ALCUNE VITAMINE

Carenza di vitamine liposolubili:

VitaminaA

- Emerolalopia: cecità notturna e alterazione della visione dei colori. - Xeroftalmia: danno irreversibile dell'epitelio corneale per secchezza e ulcerazione. - Crescita ridotta, pelle rugosa, maggiore suscettibilità alle infezioni e ad alcune malattie tumorali.

Vitamina D- Rachitismo: si manifesta nei bambini con deformazione delle ossa e ritardo della crescita. - Osteomalacia: si manifesta negli adulti con fragilità e dolori ossei.

Vitamina E- Danni ai globuli rossi del sangue e predisposizione verso alcunemalattie degenerative.

Vitamina K - Emorragie, specialmente nei neonati.

Carenza di vitamine idrosolubili:

Vit C- Scorbuto: malattia caratterizzata da sanguinamento delle gengive, emorragie, pelle ruvida e secca, perdita dei denti, deperimento generale. Lo scorbuto era diffuso in passato tra gli equipaggi marini che non potevano consumare vegetali freschi. Oggi si possono verificare carenze marginali di vitamina C, responsabile di stress, mal di testa, debolezza e scarsa resistenza alle infezioni.

B1- Beri-beri: malattia diffusa tra le popolazioni asiatiche che si nutrono quasi esclusivamente di riso brillato. Il beri-beri è caratterizzato da paralisi progressiva degli arti inferiori, confusione mentale, debolezza muscolare e danni al miocardio.

PP

- Pellagra: malattia diffusa alla fine del secolo scorso tra le popolazioni del Nord-Italia che si nutrivano quasi esclusivamente di polenta. Pellagra significa "pelle-agra" ed èanche detta malattia delle "3 d" in quanto risulta caratterizzata da: dermatite, diarrea, demenza.

B12

- Anemia perniciosa: questa malattia detta anche anemia macrocitica è assai diffusa in tutto il mondo ed è caratterizzata da una alterazione dei globuli rossi nel sangue. Risulta più frequente nei casi di diete vegetariane strette ed in mancanza del fattore intrinseco che ne favorisce l'assorbimento a livello dello stomaco.

Sospensione dell’apporto proteico Terapia antiedemia cerebrale (no nel neonato): mannitolo, evitare cortisonici

Blocco del catabolismo: soluzione glucosata e.v. (# 70 cal/kg)

Se non sono state escluse acidurieorganiche: idrossicobalamina 1 mg, biotina 10 mg, tiamina 300 mg, carnitina 100-300 mg/kg

Arginina e.v. 250 mg/kg in 2 ore; mantenimento 250-500 mg/Kg/diein 24 ore

Solo nelle iperammoniemieprimitive: benzoato di sodio e.v. 3% 250 mg/kg in 2 ore; mantenimento 250-500 mg/kg in 24 ore

cibo quantità L-Carnitina (mg)

Bistecca vitello 100 grammi 81Macinato di carne 100 grammi 80maiale 100 grammi 24prosciutto 100 grammi 20

Latte intero 250 grammi 8

pesce 100 grammi 5Petto di pollo 100 grammi 3Ice cream 125 grammi 3

Avocado 1 medio 2

formaggio 30 grammi 1

pane 2 fette 0.2

Asparagi 200 grammi 0.2

Lo sviluppo dei test genetici attraversa in generale tre stadi di ricerca:

1- identificazione della correlazione tra una determinata alterazione genetica ed una data patologia. In questo stadio non vi e' alcun utilizzo clinico del test ed i risultati ottenuti non vengono comunicati ai pazienti

2- verifica dell'accuratezza del test nell'evidenziare l'alterazione genetica (validita' analitica) e la malattia (validitàclinica)

3- valutazione dell‘ utilita' clinica per l'individuo e per la sua famiglia

Tappe nello sviluppo di un test genetico

Tappe nello sviluppo di un test genetico

Le persone coinvolte nella sperimentazione devono essere informate che partecipano ad un‘ attività di ricerca e devono rilasciare un consenso scritto, nel quale vengono esplicitate lemodalita' con cui si intende condurre la ricerca e le opzioni disponibili al soggetto nell'ambito del protocollo di ricerca (es. comunicazione o meno dei risultati del test)

L'utilizzazione del test nella pratica clinica e' successiva al completamento di questi stadi di ricerca.

Un principio che deve in ogni caso essere sempre considerato sovrano nella decisione di introdurre un test genetico nella pratica clinica, e' la sua effettiva utilita' per l'utenza.

Obiettivi eticamente rilevanti dei test e degli screening genetici :

A- Contribuire al miglioramento della salute delle persone affette da una patologia genetica;

B- Permettere ai portatori di un gene che si esprime o si esprimerà in una malattia, di effettuare scelte riproduttivesulla base delle informazioni il più possibile esaurienti, al fine di assicurare loro pari opportunità al momento di tali scelte

C- Contribuire ad alleviare ansie di famiglie o comunità, di fronte alla prospettiva di essere affette da gravi malattie genetiche

Utilità dei test genetici• I test genetici possono predire i rischi di future patologie;

molto raramente però tali rischi costituiscono certezza.• - La conferma della predizione di un test genetico non sempre

può essere avvalorata da altri segni clinici o strumentali.• In tal caso la predizione sarà confermata solo dalla comparsa

della malattia.

• - I risultati spesso pongono la coppia di fronte ad opzioni che comportano scelte riproduttive e includono la diagnosi prenatale, l'inseminazione eterologa, l'interruzione della gravidanza, l'adozione.

• Tali opzioni possono essere in contrasto con i principi etici o la fede religiosa della coppia-

• I risultati del test possono fornire informazioni genetiche riguardanti il futuro stato di salute di parenti prossimi di chi si sottopone al test, indipendentemente dal loro stato di salute attuale.

Utilità dei test genetici

Per molte malattie genetiche non vi sono terapie efficaci e risolutive, ma solo cure palliative o di contenimento, in grado di alleviare alcune complicanze.

- I soggetti che, senza esserne affetti, vengono identificati come a rischio per determinate malattie, possono andare incontro a:

- stress psicologici,- subire discriminazioni, - incontrare difficoltà nella vita di relazione,- nell'accesso al sistema sanitario,- al sistema assicurativo,- al lavoro.

Differenzazione sessuale : Iperplasia surrenalica congenita

La più comune forma di iperplasia congenita surrenalica (ICS) è il deficit di 21 idrossilasi.

I pazienti con questo disordine non possono sintetizzare il cortisolo in quantità normali, vi è un incremento compensatorio in ACTH, con conseguente iperplasia della ghiandola surrenale.

L’eccesso di ACTH guida la produzione di steroidi fino al punto del blocco enzimatico con risultante incremento in 17-OH-progesterone e testosterone con virilizzazione dei neonati femmina.

Questa malattia può essere letale nel periodo neonatale per deplezione di sodio, iperkalemia, e disidratazione.

Femmine con genitali ambigui e maschi con disidratazione possonoessere sospettati per la ICS immediatamente e trattati (corticosteroidi, mineralocorticoidi, e sodio cloruro) se si sospetta la forma con perdita di Sali.

Iperplasia surrenalica congenita

Una terza forma di deficit di 21 idrossilasi è definita “non classica" o “tardiva" e provoca virilizzazione nei bambini o adolescenti con successivo irsutismo acne ed infertilità nelle femmine .

Molti di questi soggetti non dimostrano iperattivazione dell’asse ipotalamo-ipofisario; la terapia con Glucocorticoidi sopprime l’iperattività dell’asse HPO . Nelle forme severe la terapia con mineralocorticoidi risulta necessaria.

La ICS si stima che abbia una incidenza di 1/14,000 nati e risulta molto più elevata tra gli ebrei Ashknazic e la popolazione Eskimese.

L’altro deficit enzimatico che può provocare virilizazione in utero delle femmine è il deficit di 11 beta idrossilasi ed il deficit di 3 beta idrossisteroide deidrogenasi.

Raccomandazioni1- Dal punto di vista etico, non è corretto proporre

screening sui quali la comunità scientifica internazionale non abbia espresso pareri di attendibilitàsufficientemente ampi e convergenti;

2- Devono essere fornite indicazioni sui criteri adottati per selezionare le popolazioni a rischio che si intendono coinvolgere, e sul grado di attendibilità dello screening, con la percentuale dei falsi positivi e dei falsi negativi (specificità e sensibilità del test);

3- Deve essere predisposto un modello di comunicazione con le persone che garantisca una informazione corretta e permetta l'espressione di un consenso informato;

4. Devono essere valutati i costi e i benefici dello screening, e di altri interventi che il finanziamento dello screening stesso potrebbe rendere non più realizzabili;

5. Dopo la valutazione dei risultati dello screening, devono essere possibili ulteriori attività di approfondimento diagnostico e di approccio terapeutico;

6. Le informazioni genetiche sulle singole persone devono rimanere riservate;

7. Devono essere adottate tutte le misure che possano impedire di utilizzare i risultati come strumento di discriminazione;

8. Il consenso a effettuare lo screening deve essere libero e indipendente dalle scelte che l'individuo vorrà e potrà fare, dopo aver conosciuto il risultato;

Raccomandazioni

Raccomandazioni9. Le tecniche di diagnosi prenatale particolarmente

complesse devono essere applicate in centri di riconosciuta esperienza.

È auspicabile una raccolta centralizzata delle informazioni sui casi patologici, mediante strutture idonee anche a rilevare e a comunicare conoscenze epidemiologiche con potenziali ricadute positive per la collettività;

10. In caso di diagnosi prenatale invasiva, la scelta del modo di prelievo non può prescindere da altre valutazioni: in particolare, si deve prospettare e procedere a un attento bilanciamento tra il rischio di esiti abortivi, o comunque di danno all'embrione o feto, e il rischio genetico che sollecita a effettuare la diagnosi.

Esistono essenzialmente due approcci in terapia genica:

1.Terapia genica "diretta". Consiste nell’alterazione di una sequenza di DNA, responsabile della trasformazione maligna o del suo mantenimento.

Esempi di terapia genica "diretta" sono:•Asportazione di oncogeni. •Aggiunta di geni oncosoppressori (perché assenti o mutati).

2.Terapia genica "indiretta. Consiste nel controllo della crescita tumorale e della morte cellulare mediante inserimento di sequenze geniche che agiscono come step intermedio.

Esempi di terapia genica "indiretta" sono:•Stimolazione delle risposte immunitarie antitumorali. •Alterazioni dell’angiogenesi tumorale. •Inserimento di enzimi per la trasformazione di "pro-drug" (terapia genica suicida).