malattie muscolari
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Malattie muscolari. Prof. Gabriele Siciliano Corso Integrato di Scienze Neurologiche Università di Pisa. Malattie neuromuscolari: definizione. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Malattie muscolari Prof. Gabriele Siciliano Corso Integrato di Scienze Neurologiche Universit di Pisa
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Malattie neuromuscolari: definizioneSi definiscono malattie neuromuscolari quelle condizioni patologiche caratterizzate da sintomi e segni attribuibili ad alterazioni biochimiche, elettrofisiologiche o anatomo-patologiche dei costituenti dellunit motoria:motoneurone inferioreplacca neuromuscolare fibre muscolari (o dei relativi tessuti interstiziali)
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Malattie muscolari: classificazioneEreditarie e/o congeniteDistrofie muscolariMiopatie congeniteCanalopatie e miotonieMiopatie metabolicheMiopatie mitocondriali
AcquisiteMiopatie infiammatorieMiopatie associate a malattie sistemicheMiopatie tossiche
Miopatie di incerta classificazione Miosite ossificanteSindrome delluomo rigidoNeuromiotomie
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Prevalence rates (P) x 100,000 inhabitants of DMD in the provinces of N-W TuscanyP x 100.000 inhabitants 2000 1984
Grafico1
1.472.1
2.31.1
1.42
3.11.6
2.11.6
Foglio1
LI1.472.1
LU2.31.1
MS1.42
PI3.11.6
Tuscany2.11.6
Foglio1
Foglio2
Foglio3
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Malattie muscolari: diagnosi1. Valutazione clinica:
deficit di forza; fatica muscolare; variazione della massa muscolareipo-atrofia pseudoipertrofia;dolori muscolari;contratture muscolari;crampi muscolari
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Malattie muscolari: diagnosi1. Valutazione clinica:
Anamnesi: familiarit, farmaci assunti, malattie sistemiche, eccdeficit di forza; fatica muscolare, intolleranza allesercizio; variazione della massa muscolareipo-atrofia Pseudoipertrofia (distrofinopatie);mialgie;contratture muscolari (persistensti attive contrazioni muscolari elettricamente silenti-durano pi a lungo dei crampi. In genere insorgono dopo esercizio e sono tipiche delle miopatie da deficit enzimatici della via glicolitica);crampi muscolari (contrazioni muscolari involontarie, dolorose, improvvise, di breve durata, visibili ed apprezzabili alla palpazione. Possono verificarsi anche a riposo. LEMG mostra scariche di attivit di unit motoria ad elevata frequenza, simili alla contrazione volontaria massimale)Irrigidimento (stiffness): tensione muscolare dolorosa con resistenza allo stiramento passivo e difficolt al rilascio normale (ad es. nella sindrome delluomo rigido);
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Malattie muscolari: diagnosi3. Indagini elettrodiagnostiche Elettromiografia Velocit di conduzione
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Malattie muscolari: diagnosi2. Indagini di laboratorio:valutazione enzimatica CPKLDHAldolasi dosaggio dellacido latticoischemicoaerobico
Grafico2
0.671.12.471.57
0.671.12.471.57
1.9545.814.39
1.852.85.524.17
0.671.22.471.57
curve di riferimento
curva paziente
curve di riferimento
media
minuti
mmol/L
Foglio1
AZIENDA OSPEDALIERA PISANA UNIVERSITA DI PISA
CLINICA NEUROLOGICA (Dir. Prof. L. Murri)
LABORATORIO DI NEUROBIOLOGIA CLINICA E NEUROCHIMICA
Diagnostica Liquorale, Metabolica, Molecolare
Tel. 050993191 Tel./FAX 050992748 Tel. 050993046 FAX 050554808
NOME:APICE TERESANomeAPICE TERESA
Data5/10/05
PROVENIENZA:CL. NEUROL. AMBUL.Lattato11.1
21.1
Accettato:4/6/0534
Refertato:5/10/0542.8
51.2
ANALISI:Test da sforzo all'avambraccio per la valutazione dell'acido lattico:
1 minuto di contrazione volontaria massimale (cvm) intermittente ischemica.
Prelievi:1,2: basali rispettivamente1.101.10mmol/L (v.n.: 0.67 - 2.47 mmol/L)
3, 4, 5: 1', 3', 10' dalla fine dello sforzo.curve di riferimentocurva pazientecurve di riferimentomedia
00.671.102.471.57
0.50.671.102.471.57
31.954.005.814.39
51.852.805.524.17
120.671.202.471.57
di acido lattico.
Il Responsabile
Prof. Gabriele Siciliano
Foglio1
curve di riferimento
curva paziente
curve di riferimento
media
minuti
mmol/L
Foglio2
Foglio3
MBD0009CAFD.doc
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Malattie muscolari: diagnosi4. Biopsia muscolare:
indagine istologica
istochimica (ATPasi acida, ATPasi basica x distinguere fibre di tipo I e fibre di tipo II)
immunoistochimica
ultrastrutturale (microscopia elettronica)Principali colorazioni:Ematossilina/eosinaTricromica di GomoriOil Red O (x i lipidi)PAS (x il glicogeno)Reazione antigene-anticorpo + sistema di rilevazione x evidenziare la presenza di una proteina in situ (es. distrofina)
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colorazione della distrofina sul contorno delle fibre muscolari di soggetto sanoDistrofia di Duchenne: assenza di distrofinaWestern blot:File 1-2: distrofia di BeckerFila 3: normale espressione di distrofinaFile 4-5: distrofia di DuchenneDistrofia di Becker: ridotta colorazione delle fibreIMMUNOISTOCHIMICA
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Malattie muscolari: diagnosi5. Diagnosi molecolare: distrofie muscolari
Malattia Trasmissione e localizzazioneProdotto genicoDuchenne/Becker XRXp21.2DistrofinaEmery-Dreifuss XRXq28EmerinaFacio-scapolo-omerale AD4q35Cingoli, dominante AD5qCingoli, recessiva AR15q15.1-q21.1Calpaina 3DM grave dell'infanzia autosomica recessiva AR13q12Gamma-sarcoglicanoCingoli, recessivaAR17q12-q21.33Adalina o Alfa-sarcoglicanoCingoli, recessivaAR4q12Beta-sarcoglicanoCingoli, recessivaAR5q33-q34Delta-sarcoglicanoDistrofia miotonica (m. di Steinert)AD19q13p2Miotonina (DMPK)Miopatia distale autosomica dominante AD14Miopatia distale autosomica recessiva AR2p12-14DM oculofaringea AD14q11.2-q13
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Distrofie MuscolariDefinizione: miopatie geneticamente determinate, caratterizzate da progressivo deficit di forza e trofismo muscolare sulla base di un processo degenerativo primario del tessuto muscolare scheletrico
Distrofinopatie (distrofia di Duchenne, Becker)Distrofia muscolare di Emery-DreifussDistrofia muscolare facio-scapolo-omeraleDistrofie dei cingoliDistrofie muscolari congeniteDistrofia muscolare oculo-faringeaDistrofie distali
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Distrofia Muscolare di Duchenne: albero genealogicoLa trasmissione legata alla X, recessiva, per cui i maschi si ammalano mentre le femmine eterozigoti sono normali o solo lievemente affette (anche se portatrici)
- Distrofia Muscolare di DuchenneMuscoloFibra muscolareUbicazione della distrofinaProteinaMembrana cellulareBiopsia muscolare nella DM di DuchenneClinica: difficolt a deambulare frequenti cadute andatura anserina precoce perdita della deambulazione(10-12 anni)Costante interessamento cardiaco (disturbo di conduzione, fibrosi VS, insuff. cardiaca)Deficit intellettivo (QI medio
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Miopatie congeniteMiopatie con alterazioni di struttura intrinseche del sarcomero
Miopatia con corpi inclusi
Miopatia con alterazioni della posizione del nucleo
Miopatie con alterazioni istochimiche in assenza di anomalie strutturali
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Miopatie con alterazioni di struttura intrinseche del sarcomero Central Core diseaseDimensioni variabili, aumento del tessuto connettivo, nuclei interni" Central core: ridotta attivit degli enzimi ossidativi; riduzione dei mitocondri
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Canalopatie e miotonieCanalopatie cloricheCanalopatie sodicheCanalopatie calcicheCanalopatie potassicheDistrofie miotoniche
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Distrofia Miotonica di Steinert
Clinica:Debolezza muscolareFenomeno miotonicoIpotrofia mm. faccialiDisturbi di conduzione cardiacaCatarattaDiabeteCalvizie frontale
Analisi molecolare:Trasmissione autosomica dominanteEspansione della tripletta CTG crom. 19q13.2
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Distrofia Miotonica di SteinertFenomeno miotonico
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Miopatie metabolicheMiopatie da alterazione del metabolismo lipidicoMiopatie da alterazione del metabolismo dei carboidratiMiopatie da alterazione del metabolismo purinico
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TricromicaEmatossilina-eosinaLipidosi
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Glicogenosi tipo V (Mc Ardle)Patologia autosomica recessiva legata al cromosoma 11q12Deficit di miofosforilasi Esordio < 15 anniPredominante nei maschi
ClinicaIntolleranza allesercizio Crampi Contratture muscolari Fenomeno del second wind (dolore e crampi possono attenuarsi dopo un po di tempo dallinizio dellesercizio)Mioglobinuria dopo esercizio
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Ematossilina-eosinaNADH blebs
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Maltasi acidaEmatossilina-eosinaNadh
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Miopatie mitocondrialiCPEOSindrome di Kearns-SayreMELASMERRFNARPNeuropatia ottica ereditaria di LeberSindrome da deplezione del DNA mitocondrialeSindrome di Leigh
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DNA mitocondriale (mtDNA).poliplasmia
.ereditariet matrilineare
.elevato tasso di mutazione
.eteroplasmia
.effetto soglia
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Mitocondrio
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Ematossilina-eosina: CPEOMERFFRagged Red Fibers (tricromica)
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CPEO (oftalmoplegia esterna progressiva)Definizione: forma pi comune di malattia mitocondriale, caratterizzata da ptosi (asimmetrica), oftalmoplegia esterna progressiva, disfagia, disartria e deficit di forza degli artiEziopatogenesi: AD a trasmissione materna sporadiche per delezioni singole del mt-DNA (ragged red fibers alla biopsia muscolare)
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S. di Kearns-Sayre (KSS)
una grave malattia ad insorgenza sporadica caratterizzata dalla triade: Oftalmoplegia Esterna Progressiva (PEO) con ptosi (abbassamento) palpebrale bilaterale; 2) Retinopatia Pigmentaria; 3) insorgenza prima dei 20 anni.
Segni aggiuntivi frequenti sono lincoordinazione motoria (atassia) di origine cerebellare, il deterioramento mentale, la sordit, e alterazioni del ritmo cardiaco. Vi spesso ritardo della crescita.
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MELAS (Encefalomiopatia Mitocondriale con Acidosi Lattica ed episodi) definita dalla presenza delle seguenti manifestazioni: episodi di tipo ictale (stroke-like) causati da lesioni cerebrali focali spesso localizzate nelle aree parieto-occipitali; 2) acidosi lattica o comunque livelli anormali di lattato nel sangue (e liquor); 3) fibre ragged-red nella biopsia muscolare. Altri segni di coinvolgimento del sistema nervoso centrale comprendono il deterioramento mentale, la cefalea ricorrente con vomito cerebrale, epilessia focale o generalizzata, e sordit neurosensoriale. La malattia trasmessa per via materna e lesordio variabile, dalla primissima infanzia allet giovanile-adulta.La sindrome MELAS tipicamente associata alla mutazione A3243G, nel gene codificante il tRNA per la Leucina (codone UUR). Sono state in seguito riportate altre mutazioni puntiformi associate a MELAS, anche se si tratta di casi pi rari.
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Neuropatia ottica ereditaria di Leber
Esordio in et giovanile e netta prevalenza nel sesso maschile; caratterizzata dalla perdita acuta o subacuta della visione centrale con esito in atrofia ottica. Il deficit visivo, che a parte rari casi permanente, costituisce in genere l'unica manifestazione della malattia che per raramente comprende anche alterazioni del ritmo cardiaco (sindrome di pre-eccitazione ventricolare). La biopsia muscolare non evidenzia la presenza di fibre ragged-red, ed in effetti la biopsia non in questo caso necessaria per la diagnosi. La malattia stata associata a mutazioni nelle posizioni nucleotidiche 3460, 11778 e 14484, che interessano rispettivamente le subunit ND1, ND4 e ND6 del complesso I della catena respiratoria.
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Sindrome di Leigh
Si tratta della malattia pi nota e frequente del gruppo dei disordini nucleari dei mitocondri. I bambini affetti presentano, dopo un iniziale sviluppo normale nei primi mesi di vita, un progressivo ritardo dello sviluppo psicomotorio, accompagnato da incoordinazione dei movimenti oculari, vomito ricorrente, epilessia, anomalie del ritmo del respiro, e marcata acidosi lattica. In pratica sono soprattutto colpite le funzioni neurologiche che fanno capo ai sistemi che attraversano o sono localizzati nel tronco cerebrale e nel cervelletto. Unalterazione del metabolismo energetico mitocondriale suggerita dal frequente aumento dei livelli di acido lattico nel siero e nel liquor.
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polimiositi (PM): colpiscono solo il muscolo; dermatomiositi (DM): interessano cute e muscolo;
miositi a corpi inclusi (IBM, da inclusion body myositis): hanno una particolare caratteristica istologica, con deposito di proteine degradate nelle fibre muscolari. MIOPATIE INFIAMMATORIEEritema
Papule di Gottron
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MIOPATIE TOSSICHE
SOSTANZE RESPONSABILI:
Azatioprina Corticosteroidi, etanolo, eroina, cocaina, Toluene, statine, ciclosporina, Litio, Aloperidolo, fenotiazine, Tetano, stricnina, anfetamine, organofosforici, D-penicillamina Procainamide; IdralazinaTaxolo