MALATTIE NEUROLOGICHE:

DAL SINTOMO ALLA TERAPIA

LA FATICAFlavia Pauri

Dipartimento di Scienze e Biotecnologie medico-chirurgiche. Sapienza- Università di Roma

ROME REHABILITATION 2012 CORSO TEORICO PRATICO DI TERAPIA DEL DOLORE (S.I.C.D. – FEDERDOLORE)

Rappresentazione schematica dell’affaticamento muscolare

Forza

Stimolo massimale costanteelettrico o volontario

TempoA riposo:

Metab.

ac. grassi

1-10 min 10-30 min 30-40 min >40 min

glicogeno

glucosio

glucosio

+

acidi grassi

ac. grassi -accumulo H3PO4

-riduzione di fosfocreatina-diminuz.frequenza dei PUM

Rappresentazione schematica

della fatica fisiologica

Force

maximal voluntary force

Timerest:

Metab.

Fatty ac.

1-10 min 10-30 min 30-40 min >40 min

glycogen

glucose

glucose

+

fatty ac.

fatty ac.-H3PO4 accumulation-phosphocreatine decrease-MUP decline

fmax

FI % =Sft

= 100 - x100

fmax t

L’indice di fatica, FI, cioè la diminuzione della forza massima durante l’esercizio muscolare, calcolato come rapporto tra l’area osservata sotto la curva Fatica/forza (AUC) e un’ipotetica AUC che indica la massima forza mantenuta senza fatica durante tutta l’attivazione muscolare

sftFI (%) = 100 - ---------- x 100

fmax t

Dove t è il tempo, sft èl’integrale della curva forza/tempo e fmax la massima forza generata dal soggetto.

Rappresentazione della percezione dell’affaticamento e della fatica

Tempo

Tempo

Stimolo massimaleForza

Forza

Stimolo massimale

E’ presente prima

dello sforzoDura per molto tempo

dopo lo sforzo

PERCEZIONE DELL’AFFATICAMENTO

FATICA

Fatica a riposo

Fatica dopo esercizio

Fatica durante esercizio

“ Perdita della capacità di un muscolo o di gruppi muscolari nel mantenere una determinata forza, richiesta o prevista.” (*)

• Affaticamento: perdita della capacità di produrre forza nel muscolo

• Fatica: previsione di incapacità a mantenere la prestazione richiesta

- Fatica periferica:

♦incapacità a sostenere unaprolungata contrazione muscolare

- Fatica centrale:

♦incapacità a sostenere una prolungata stimolazione dei motoneuroni spinali (o altre funzionicentrali)

(*) Da:

Bigland-Ritchie B., Jones D.A., Husking G.P.: Central and peripheral fatigue in sustained maximum voluntary contraction of human quadriceps muscle. Clin. Sci. Mol. Med., 54; 609-614; 1978.

• Senso di sproporzione tra sforzo ed azione richiesta– Non solo motoria; anche visiva, mentale, etc.

• Precede la prestazione– Senso schiacciante di stanchezza, di perdita di energia, di

consapevolezza di esaurimento nelle prestazioni

• Non migliora (o migliora molto lentamente) con il riposo

• Induce riduzione di attività fisica

• Confusa con: – ipostenia

– depressione

– affaticamento

• E’ maggiore nella seconda parte del giorno e peggiora con lo stress o con la mancanza di sonno

Da: Krupp L.B., Pollina D.A.: Measurement and management of fatigue in progressive neurological disorders. Curr. Opin Neurol.; 9, 456-460,1996

• La percezione della fatica è soggettiva: la definizione non èsemplice per la sovrapposizione tra la sensazione di stanchezza e la rilevanza del sintomo fatica

• Fatica non è debolezza muscolare, depressione, o affaticabilitàmuscolare (miastenia); non è neanche necessariamente inevitabile sintomo di malattia cronica,

• Fisiologicamente possiamo descrivere la “fatica” come un’inabilità a iniziare o mantenere i normali livelli di rendimento dovuta ad una maggiore percezione dello sforzo.( Gandevia et al, 1995; Hagberg, 1981; Hawley et al., 1997)

• Se l’attività è legata ad una ricompensa – vincere una gara- allora la fatica può essere “piacevole” (Abhijit Chaudhuri, Peter O Behan Lancet 2004)

Meccanismi regolatori della fatica

Inibizione e facilitazione

hanno un ruolo primario

nel modulare il comando

motorio al SNP.

Le afferenze sensitive dal

SNP al SNC attivano il

sistema inibitorio per

limitare l’output motorio;

mentre una spinta

motivazionale attiva il

sistema facilitatorio per

aumentare l’attività

motoria

Supraspinal regulation of physical fatigue

Facilitation system (solid arrows) increases the motor output from M1 in order to overcomesupraspinal fatigue. A re-entrant neural circuit that interconnects the limbic system, basal ganglia(BG), TH, orbitofrontal cortex (OFC), prefrontal cortex (PFC), ACC,PM, SMA, and M1, constitutes thefacilitation system and a motivational input to this facilitation system enhances SMA and then M1 toincrease the motor output to the peripheral system. The motor output from M1 is primarily regulatedfrom the balance between the inhibition and facilitation systems.

Masaaki Tanakaa, Yasuyoshi Watanabe.Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 2012

During physical fatigue, the sensory input from the peripheral system to the primary motor cortex (M1) decreases the motor output (supraspinal fatigue), and a neural pathway that interconnects the spinal cord (SC), thalamus (TH), secondary somatosensory cortex (S2), medial insular cortex (IC), posterior cingulate cortex (PCC), anterior cingulate cortex (ACC), premotor area (PM), supplementary motor area (SMA), and M1 constitutes the inhibition system (dotted arrows).

Riduzione attività fisica

Minore capacità aerobica

Debolezza muscoli respiratori = + energia per captare O2

FARMACI

• ANALGESICI

• ANTIDEPRESSIVI

• β-BLOCCANTI

• ALCOOL

• ANTISTAMINICI

• ANSIOLITICI

FATTORI CONTRIBUENTI

DOLORE

ANSIA/ DEPRESSIONE

DISTURBI DEL SONNO

MALNUTRIZIONE

ANEMIA

DISTURBI ELETTROLITI

DIMINUZIONE ATTIVITÀ’

FISICA

COMORBIDITA’

INFEZIONI

CUORE

POLMONE

RENE

FEGATO

SISTEMA

ENDOCRINO

Valutazione unidimensionale fatica

10

0-10 rating scale

•�0-3 lieve•�4-6 moderata•�7-10 severa

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

SIX MINUTE WALKING TEST

Valuta:•� La distanza percorsa dal paziente in 6 min

•� Fc

•� Sat O2

•� Dispnea/fatica

1994

1993

1994

1989

1995

1993

1993

1999

1989

1992

1996

1994

FATIGUE SEVERITY SCALE (FSS) 1989

Score 1 2 3 4 5 6 7

La mia motivazione si riduce quando sono affaticato

L’esercizio mi affatica

Mi stanco facilmente

L’affaticamento interferisce con la mia attività

L’affaticamento mi causa frequentemente problemi

L’affaticamento mi impedisce attività fisica

sostenuta

L’affaticamento non mi consente di svolgere doveri e responsabilità che mi sono affidati

L’affaticamento è tra i 3 sintomi che mi causano maggiore invalidità

L’affaticamento interferisce col mio lavoro, vita

familiare o rapporti sociali

Scala da 9 (meno grave) a 63 (più grave)

Because of my fatigue during the past 4 weeks…Never Rarely Sometimes Often Almost always

1. I have been less alert 0 1 2 3 4

2. I have had difficulty paying attention for long periods of time. 0 1 2 3 4

3. I have been unable to think clearly. 0 1 2 3 4

4. I have been clumsy and uncoordinated. 0 1 2 3 4

5. I have been forgetful. 0 1 2 3 4

6. I have had to pace myself in my physical activities. 0 1 2 3 4

7. I have been less motivated to do anything that requires physical effort. 0 1 2 3 4

8. I have been less motivated to participate in social activities. 0 1 2 3 4

9. I have been limited in my ability to do things away from home. 0 1 2 3 4

10. I have had trouble maintaining physical effort for long periods. 0 1 2 3 4

11. I have had difficulty making decisions. 0 1 2 3 4

12. I have been less motivated to do anything that requires thinking. 0 1 2 3 4

13. My muscles have felt weak. 0 1 2 3 4

14. I have been physically uncomfortable. 0 1 2 3 4

15. I have had trouble finishing tasks that require thinking. 0 1 2 3 4

16. I have had difficulty organizing my thoughts when doing things at home or at work.

0 1 2 3 4 17. I have been less able to complete tasks

0 1 2 3 418. My thinking has been slowed down.

0 1 2 3 4 19. I have had trouble concentrating.

0 1 2 3 4 20. I have limited my physical activities.

0 1 2 3 4 21. I have needed to rest more often or for longer periods.

0 1 2 3 4

Central Fatigue

LA FATICA NELLE PATOLOGIE NEUROLOGICHE

Fatica fisica: attività motorie. improvvisa e opprimente

sensazione di spossatezza, persistente, indipendente dallo

sforzo, presente anche a riposo. Circolo vizioso:Sensazione di esaurimento della forza-Perdita di energia

Fatica mentale: attività cognitive: difficoltà a sostenere a

lungo attività mentali quali attenzione, concentrazione, apprendimento, memoria, lettura.

Sensazione di fatica all’idea di svolgere un’attività motoria

Fatica: non correlata con carico lesionale o gravità di

malattia

Fatica: non correlata con la durata di malattia o con l’età

della persona

PD pazienti hanno un aumento della fatica sia fisica che mentale : la fatica fisica e

mentale sono sintomi indipendenti che devono essere valutati e trattati in maniera indipendente l’uno dall’altro

NO correlation

Fatica Post-Stroke

Naess (2012) 67,9 HADSD, FSS 40% none depression, leucoaraiosis, myocardial

infarction, diabetes mellitus, pain, and

sleeping disturbances

Fatica Post-Stroke

Lesioni cerebrali e sito delle lesioni: questa relazione rimane controversa• neither the location of the stroke nor the motor handicap was associated with the level of fatigue

(Choi-Kwon S: Cerebrovasc Dis 2005, Carlsson GE: Cerebrovasc Dis 2003)

• Right hemispheric stroke has been reported to be associated with fatigue or lack of energy (Sisson RA:Rehabil Nurs 1998; Sisson RA: J Neurosci Nurs 1995), and it has been suggested that feelings of fatigue may result from a disconnection between the right insula and the frontal lobe/anterior cingulate cortex (Manes F:J Nerv Ment Dis 1999)

• basal ganglia lesions were more closely associated with PoSF than brainstem/cerebellar lesions (Naess H: J Neurol 2010)

Alterazioni di neurotrasmettitori• dopaminergic dysfunction in the basal ganglia may play a role in development of fatigue (Glader:

EL:Cerebrovasc.Dis 2002)

• preferential involvement of the brainstem and other posterior circulation territories suggests a

possible role of disruption of serotonergic pathways (Staub F:Cerebrovasc Dis 2001)

Fatica Post-Stroke

Infiammazione e cambiamenti immunologici• Importanza dell’infiammazione durante l’evento ischemico, variazioni

infiammatorie/immunologiche possono essere correlata alla fatica PS

• Deficit di perfusione cerebrale

• Deficit di perfusione o alterata compensazione vasomotoria possono produrre un rallentamento cognitivo e fatica centrale (J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; J Am Geriatr Soc 2003)

Comorbidità• Comorbidità mediche e farmaci assunti

• Disturbi del sonno

• Difficoltà ad alimentarsi e malnutrizione

• Sindromi dolorose post-stroke

Fattori psico-cognitivi

Deficits neurologici

Pazienti con minor stroke riferivano un significativo + alto livello di fatica rispetto a quelli con TIA , 6 mesi dopo l’evento. Questa differenza era indipendente da fattori quali ansia , depressione e altri eventi della vita che potevano contribuire alla fatica.

Stroke, 2009

LA FATICA NELLA SCLEROSI MULTIPLA

• Presente in oltre il 90% dei pazienti

• Sintomo rilevante (principale causa riferita di disabilità) in non meno del 30% - oltre 50% dei pazienti

• Interferenza con la vita lavorativa, sociale e familiare

• E’ aggravata dall’incremento di temperatura

• E’ aggravata dallo stress

• E’ aggravata dall’inattività

Fatica e SM: Patofisiologia

multifattoriale (1)

• Ridotta efficienza di utilizzazione dell’energia

nel muscolo

• Debolezza muscolare e spasticità

• Riduzione di fattori di sicurezza della

conduzione dovute alla demielinizzazione

• Cattiva qualità del sonno

• Depressione

• Mediatori dell’infiammazione

(2))

- Riduzione della resintesi della fosfocreatina alla spettroscopia RM

- Riduzione della forza muscolare durante una stimolazione elettrica ripetitiva

- Riduzione della forza massima volontaria, durante esercizio

(3)

Meccanismi centrali: vie motorie.

- Alterata conduzione dovuta alla perdita di mielina e alla perdita assonale; ridotto reclutamento di unità motorie spinali

- Coinvolgimento delle vie piramidali

Meccanismi centrali : circuiti corticali

- I tempi di reazione nelle prove cognitive (PASAT) sono + alti nei pazienti SM che hanno fatica

- Alterazione del circuito motivazionale (facilitante) alla via motoria per la presenza di lesioni demielinizzanti

Pellicano et al

Relazione tra circuito striato-talamo-corteccia parietale posteriore, deficit di attenzione e fatica mentale nella SM

“A significant atrophy of striatum, thalamus, superior frontal gyrus and inferior parietal gyrus was

observed in fatigued patients compared with non-fatigued patients.

The cognitive domain of Modified Fatigue Impact Scale significantly correlated with the volume of

the striatum and with the cortical thickness of the posterior parietal cortex and middle frontal

gyrus (R¼0.51–0.61), while the physical domain of Modified Fatigue Impact Scale significantly

correlated with striatum volume and superior frontal gyrus cortical thickness (R¼0.50–0.54).”

Calabrese2010

Non ci sono differenze nella prevalenza e severità della fatica tra pazienti non trattati,

pazienti trattati con terapie immuno-modulante e agenti immunosoppressivi. La fatica

sembra meno grave in pazienti che prendono aziatropina , sia rispetto a pz non trattati che

a quelli che assumono immunomodulatori.

L’azatioprina induce una riduzione di TNF, Tumor necrosis factor . Dal momento che il TNF

è stato trovato elevato nei pazienti con fatica, ipoteticamente si può speculare che la sua

riduzione porta alla diminuzione della fatica.

Interleukina-6 (IL-6), dovrebbe essere considerato un mediatore della fatica nella SM, la sua concentrazione aumenta specialmente nei periodi di recidiva, quando la fatica di solito peggiora. B- interferon aumenta la concentrazione di IL-6, che si associa con la comparsa di effetti collaterali (fatica, febbre, brividi, cefalea)

Il trattamento con immunomodulatori migliora la fatica nei pazienti con SM. Lo studio non è randomizzato e

non può stabilire diferenze tra GA e B-interferon.

La sensazione di fatica diminuiva notevolmente tra I pazienti s che passavano da IFN-β a GA in confronto a colorou che

facevano il passaggio opposto. Un aumento delle citochine

proinfiammatorie può contribuire allo sviluppo di fatica nella

SM.GA indurrebbe una riduzione della concentrazione di queste citochine con riduzione della fatica.

NTZ migliora le prove cognitive. L’andamento del miglioramento delle funzioni cognitive e della fatica

sembrano suggerire che queste alterazioni siano dovute

più all’infiammazione che non a meccanismi

degenerativi, almeno nei pazienti meno conpromessi.

MFIS scale and subscale

Cross-sectional caso-controllo: la prevalenza della fatica durante NTZ è ridotta rispetto ai soggetti in

IFN/GA

Shungua et alNMR biomed, 2012

FATICA CRONICA

Fatica periferica

• La fatica protegge i muscoli dal danno dovuto “sotto-regolazione dell’attività fisica“

• La fatica origina sicuramente dall’azione di fattori locali sulla funzione muscolare (fatica periferica) , ma non si

può escludere l’azione SNC causato del feedback sullo

stato patologica del SNP

• Nelle miopatie mitocondriali o altri disordini metabolici i

pazienti possono lamentare una scarsa tolleranza all’esercizio che può non essere presente al momento

dell’esame neurologico

de Vries, Cell. Mol. Life Sci. 2010

Fatica Periferica

Fatica periferica

de Vries, Cell. Mol. Life Sci. 2010

Myastenia Gravis

I pazienti con MG lamentano fatigabilità muscolare

dopo esercizio prolungato o nel corso della giornata:

il riposo e il sonno migliorano i sintomi. La fatigabilità

può essere evocata facendo ripetere lo stesso

esercizio più volte nel corso dell’esame del paziente.

Test di Desmet: dimunizione dell’ampiezza del

CMAP maggiore10% alla stimolazione ripetitiva del

nervo tra 2 e 5 Hz.

Lambert-Eaton

Myasthenic Syndrome

I pazienti lamentano

astenia generalizzata,

fatigabilità dei muscoli

prossimali, soprattutto agli

arti inferiori,e fenomeni

disautonomici quali

secchezza delle fauci,

impotenza, costipazione,

ipotensione ortostatica,

LEMS, malattia della giunzione neuromuscolare: di

origine idiopatica o paraneoplastica (oat-cell lung

carcinoma)

Patofisiologia dovuta ad anticorpi cross-diretti verso i canali del calcio voltaggio-dipendenti tipo P/Q che costituiscono una componente essenziale

nel meccanismo di rilascio del neurotrasmettitore. Gli anticorpi alterano il

rilascio del calcio a livello della giunzione neuromuscolare , riducendo i’entrata

di calcio nelle terminazioni presinaptiche e quindi il rilascio di ACh

Alla stimolazione ripetitiva a 20 Hz o protratta per più di 10 sec, l’ampiezza del CMAP aumenta del 100%.

I mitocondri non riesco a rimuovere rapidamente l’accumulo di Ca++ all’interno delle terminazioni nervose

Fatigue in

Guillain–Barre´ syndrome (GBS)

La presenza di fatica nella GBS sembra indipendente dalla severità dei defict neurologici (residui) e la sensazione di fatica può persistere anche dopo la completa risoluzione dei sintomi

Post-infectious fatigue - Dysautonomia - Psycho-sociological consequences

?de Vries, Cell. Mol. Life Sci. 2010

Asse ipotalamo-ipofisario

TERAPIA: INTERVENTI NON FARMACOLOGICI

Stahl SM (2002) J Clin Psychiatry

Calm wakefulness

Azione di modafinil e metylfenidato Metylphenidato (Ritalin)induce un

incremento a livello sinaptico della

concentrazione di dopamina e

noradrenaline bloccando la ricaptazione.

Stimulated vigilance

Modafinil (Provigil) azione non chiara:

mediazione indiretta sull’attività

recettoriale di ACh e/o sul recettore

Adrenergico alpha –1 .

Azione a livello ipotalamico su orexina e

istamina , modesto effetto sul trasporto

della dopamina.

3-4 diaminopiridina, fampridina

a(Fampyr) bloccante dei canali del

potassio : incrementa la conduzione nelle

fibre demielinizzate e probabilmente ha

anche una azione a livello sinaptico.

Atomoxetina (Strattera) inibitore della

ricaptazione di serotonina e

noradrenalina (SNRI).

Fluoxetina (Prozac) inibisce la

ricaptazione di serotonina (SSRI) .

fluoxetina, atomoxetina

“Statistical analysis showed significant effects of ALCAR compared with amantadine for the Fatigue Severity Scale (p=0.039)”

Tomassini V et al. Comparison of the effects of acetyl l-carnitine and amantadine for the treatment of fatigue in multiple sclerosis: results of a pilot, randomised, double-blind, crossover trial Journal of the Neurological Sciences 2004

Amantadina (Mantadan) favorisce il

rilascio di dopamina e norepinefrina dalle

terminazioni nervose. E’ anche un blando

antagonista dei recettori NMDA e un

anticolinergico.

Carnitina è un composto quaternario

dell’ammonio attivo nel trasporto degli acidi

grassi dal cytosol ai mitocondri.

Carnitine esiste in 2 stereoisomeri: la forma

attiva è la L-carnitine, mentre il suo

enantomero D-carnitine, è biologicamente

inactivo

Azione di carnitina e amantidina

Modafinil: three-months pilot study

Neurol Sci 2008

2009

2007

2011

Beneficio di una terapia di supporto . In A e B relazione tra addestramento, fitness,

attività e fattori psico-sociali in un modello di lavoro. A = prima del trattamento, e B

= alla fine dello studio.

Bussmann JB, J Rehabil Med 2007

Grazie dell’attenzione

ROME REHABILITATION 2012 CORSO TEORICO PRATICO DI TERAPIA DEL DOLORE (S.I.C.D. – FEDERDOLORE)