•Malattie poligeniche / multifattoriali

fattori di rischio

genetici+ambientali

fattori di protezione

genetici + ambientali

FATTORI DI RISCHIO

MALATTIE COMPLESSE

(Poligeniche)

MULTIFATTORIALI

GENI

AMBIENTE

Malattie complesse - Geni e ambiente

Le malattie complesse sono controllate da diversi fattori genetici e ambientali, predisponenti e protettivi

Quando il numero dei fattori o il tipo di interazione (additiva, moltiplicativa ) raggiunge la soglia critica, la malattia si manifesta

Ogni fattore coinvolto ha un basso effetto fenotipico

Numero di Fattori di Rischio

Fre

quen

za i

ndiv

idui soglia

Diminuzione del rischio con il diminuire del grado di parentela con il probando per una malattia multifattoriale

Grado di parentela con il probando

Frequenza (%)

Aumento di rischio

Frequenza di labioschisi in parenti di affetti

Estraneo Fratelli Figli Zii Nipoti Cugini I

0.1 4 4 0.7 0.7 0.3

40x 40x 7x 7x 3x

Ereditarietà nelle malattie complesse

• famiglie in cui la malattia è più frequente,

ma non secondo proporzioni fisse

• valutazione del rischio empirico di

ricorrenza

• il rischio si riduce per parenti con grado di

parentela > del 1°

prevalenza della malattia nei fratelli di malati prevalenza della malattia nella popolazione

Es. diabete di tipo 1

AGGREGAZIONE FAMILIARE

s =

0.06

0.004

= 15s =

Malattia FrequenzaPopolazione

%

FrequenzaFratelli

%

s

Diabete tipo 1 0.4 6 15

Malattia Celiaca 0.3 11 33

Sclerosi Multipla 0.1 2 20

Spondilite Anchilosante 0.13 7 54

Morbo di Chron 0.06 1.2 20

Lupus 0.1 2 20

Schizofrenia 0.8 8 10

Epilessia 0.5 5 10

Labioschisi 0.1 4 40

Palatoschisi 0.04 4 100

Lussazione dell’anca 0.1 4 40

Malattia di Alzheimer 1-6 3-14 2-3

Fibrosi Cistica 0.05 25 500

AGGREGAZIONE FAMILIARE

ANALISI DIASSOCIAZIONE

CASO-CONTROLLO

IDENTIFICAZIONE DEI GENI PREDISPONENTI

MALATI (casi) SANI (controlli)

STUDIO DI ASSOCIAZIONE CASO- CONTROLLO

Confronto frequenza alleli nei pazienti e controlli

Polimorfismo Genetico

Pazienti (%) Controlli (%) p RR

72 39 <0.001 3.9

ASSOCIAZIONE HLA-DR3 E DIABETE DI TIPO 1

Frequenze fenotipiche

COINVOLGIMENTO GENI HLA IN

MALATTIE AUTOIMMUNI

MALATTIA ALLELE ASSOCIATO RR

Spondilite Anchilosante

B27 90

Artropatia reattiva (es.Sindrome di Reiter)

B27 37

Psoriasi Cw6 13

Malattia di Behcet B51 3.8

Morbo Celiaco DQ2 48

Artrite reumatoide DR4 4.2

Diabete di tipo 1 DR3 3.3

  DR4 6.4

Lupus Eritematoso Sistemico

DR3 3

Malattia di Graves DR3 3.7

Miastenia Gravis DR3 2.5

Sclerosi Multipla DRB1*1501 3

Penfigo Volgare DR4 14

Associazione di alleli HLA con alcune malattie autoimmuni

E una volta trovati i geni di una malattia multifattoriale ?

Rilevanza del contributo di ciascun gene in termini di RISCHIO GENETICO ?

Utile come test predittivo / screening ?

UTILITA’ PRATICA DEI MARCATORI GENETICI IDENTIFICATI

HLA-DR3 o DR4 HLA-DR3 /DR4

RR: 15 RR: 21

Controlli Pazienti Controlli Pazienti

0.55

0.95

0.02

0.30

DIABETE DI TIPO 1: ASSOCIAZIONE CON HLA-DR

CATEGORIA RISCHIO (%)

FRATELLO 6

Fratello HLA identico 15-20Fratello HLA aploidentico 5

Fratello HLA diverso 1

VALORE PREDITTIVO DEI MARCATORI GENETICI DEL DIABETE DI TIPO 1 NELLE FAMIGLIE 

POPOLAZIONE 0.4

HLA-DQ2

Controlli Pazienti

0.30

0.90

ASSOCIAZIONE DELLA CELIACHIA CON HLA DQ2

CATEGORIA RISCHIO (%)

FRATELLO/FIGLIO 10

HLA + ~20

HLA - 0

VALORE PREDITTIVO DELLA TIPIZZAZIONE HLA NELLE FAMIGLIE 

POPOLAZIONE 0.5

ASSOCIAZIONE DI APOE con MORBO DI ALZHEIMER

APOE Allele Frequencies in Controls and Individuals with AD

APOE Allele

Normal Controls (n=304)

All Individuals with AD (n=233)

Individuals with AD and Positive Family History of Dementia  1 (n=85)

e2 9.0% 3.9% 5.9%

e3 76.5% 60.5% 48.2%

e4 13.7% 35.6% 45.9%

APOE Genotypes in Controls and Individuals with AD

Modified from Jarvik et al (1996)

APOEGenotyp

e

Normal Controls (n=304)

All Individuals with AD (n=233)

Individuals with AD and Positive Family History of Dementia  1 (n=85)

e2/e2 1.3% 0% 0%

e2/e3 12.5% 3.4% 3.5%

e2/e4 4.9% 4.3% 8.2%

e3/e3 59.9% 38.2% 23.5%

e3/e4 20.7% 41.2% 45.9%

e4/e4 0.7% 12.9% 18.8%

705 persone con Alzheimer con >60 anni

In presenza di E4 si abbassa l’età di insorgenza

Mayeux et al., NEJM 1998

Mayeux et al., NEJM 1998

GENOTIPO SENSIBILITA’ SPECIFICITA’

E4/E4 14% 95%

Mayeux et al., NEJM 1998