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Aus dem

Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin im St. Josef-Hospital Bochum

- Universitätsklinik - der Ruhr-Universität Bochum

Direktor: Prof. Dr. med. O. Köster

Malignitätshinweise bei der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasie des Pankreas in der CT-Diagnostik

Inaugural-Dissertation zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer

Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum

Vorgelegt von Peter Mönnings

aus Kleve 2013

Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla Referent: Prof. Dr. med. Odo Köster Korreferent: Prof. Dr. med. Johannes Kirchner Tag der Mündlichen Prüfung: 04.02.2014

Abstract

Mönnings

Peter

Malignitätshinweise bei der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasie des Pankreas in der CT-Diagnostik

Problem:

Durch vermehrten Einsatz der Schichtbildgebung wurde die Detektionsrate der intraduktalen papillär

muzinösen Neoplasien (IPMN) erhöht. Die Abgrenzbarkeit von IPMN zu anderen zystischen

Pankreastumoren ist eine differentialdiagnostische Herausforderung. Bei bekannter Adenom-Karzinom-

Sequenz der IPMN und somit malignem Potential der Erkrankung ist eine präoperative

Dignitätsbeurteilung wünschenswert.

Methode:

47 Patienten, die zwischen 2006 und Januar 2013 an einer histopathologisch gesicherten IPMN operiert

wurden und eine präoperative Bildgebung mit CT erhielten, wurden retrospektiv daraufhin untersucht, ob

sich bildmorphologisch Malignitätshinweise erkennen ließen. Hierzu wurde das Patientenkollektiv mit den

in der aktuellen Literatur beschriebenen Malignitätszeichen verglichen und anhand der

histopathologischen Beurteilung der Gruppe maligner oder benigner IPMN zugeordnet. Die Auswertung

der CT umfasste die Messung der Weite und den Nachweis der Beteiligung des Pankreashauptgangs, die

Größe des zystischen Tumors, den Durchmesser von Pankreaskorpus und -schwanz, die

Gallengangsweite und das Vorhandensein oder Fehlen von a) soliden Tumoranteilen oder muralen Noduli,

b) kontrastmittelanreichernden Zystenwänden, c) abrupten Schwankungen der Pankreasgangweite und d)

tumoralen Verkalkungen. Es wurden Messungen der CT-Werte (Hounsfield-Einheiten) im zystischen

Tumoranteil und im angrenzenden Pankreasparenchym bei mehrphasigen Abdomen-CT durchgeführt. Die

präoperativen Serumkonzentrationen von CA 19-9, Bilirubin, Pankreas-Amylase, Lipase, alkalischer

Phosphatase und Gamma-GT wurden erfasst. Das Vorhandensein eines therapiebedürftigen Diabetes

mellitus und/oder einer exokrinen Pankreasinsuffizienz wurde dokumentiert.

Ergebnis:

Bei IPMN mit Beteiligung des Pankreashauptgangs ("Hauptgangtyp") fanden sich signifikant häufiger

maligne Befunde (p = 0,0027). Es ließ sich nachweisen, dass eine Erweiterung des Pankreashauptgangs,

besonders von mehr als 10 mm, signifikant häufiger bei malignen IPMN auftrat (p < 0,0001). Der Nachweis

einer Gallengansobstruktion (p = 0,0076), von kontrastmittelanreichernden Zystenwänden

(p = 0,0086), soliden Tumoranteilen (p = 0,0076), abrupten Schwankungen der Pankreasgangweite

(p = 0,0008), peripankreatisch vergrößerten Lymphknoten von mehr als 10 mm (p = 0,0076) und eine

erhöhte Serumkonzentration von CA 19-9 (p = 0,013) fand sich signifikant häufiger bei malignen IPMN.

Die Messungen der CT-Dichte erbrachten signifikante Unterschiede lediglich bei Messungen im zystischen

Tumoranteil in der nativen Phase (p = 0,0063) und bei Messung im Pankreasparenchym in portalvenöser

Phase (p = 0,014). Die Größe des zystischen Tumoranteils konnte nicht sicher als signifikanter Hinweis für

das Vorliegen einer malignen Entartung bestätigt werden. Auch der Nachweis von tumoralen

Verkalkungen war nicht statistisch signifikant (p = 0,060).

Diskussion:

Computertomographische Veränderungen bei IPMN des Pankreas können hinweisgebend für das

Vorhandensein von Malignität sein. Wenn zudem der Laborparameter CA 19-9 mit in die Beurteilung

eingebunden wird, kann eine präoperative Einschätzung der Dignität der IPMN gelingen. Um dies zu

vereinfachen, wurden die statistisch signifikant differierenden Parameter und die Zystengröße in ein

Punktesystem integriert und je nach Wertigkeit mit einem Punktwert versehen. Der so erstellte Score zur

Einschätzung der Dignität sollte an größeren Patientenkollektiven validiert werden.

Meinen Eltern

1

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung 13

1.1 Vorbemerkung 13

1.2 Einteilung der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasien

(IPMN) 15

1.2.1 Einteilung nach Gangtyp und Histologie 15

1.2.2 Klinische Gesichtspunkte und Konsequenzen 17

1.3 Erscheinungsbild der intraduktalen papillär muzinösen

Neoplasien (IPMN) 18

1.3.1 Makroskopie 18

1.3.2 Mikroskopie 20

1.3.3 Radiologische Bildgebung 21

1.4 Differentialdiagnosen zystischer Pankreastumoren 22

1.4.1 Seröses Zystadenom, seröse zystische Neoplasie

(SCN) 22

1.4.2 Muzinöses Zystadenom, muzinöse zystische

Neoplasie (MCN) 24

1.4.3 Solid-pseudopapilläre Neoplasie (SPN) 26

1.4.4 Pseudozysten 28

1.4.5 Andere zystische Läsionen des Pankreas 30

1.4.5.1 Dysontogenetische Zysten 30

1.4.5.2 Retentionszyten 31

1.4.5.3 Lymphoepitheliale Zysten 31

1.4.5.4 Sonstige Ursachen zystischer

Pankreasläsionen 31

1.5 Bildgebende Verfahren 33

1.5.1 Computertomographie (CT) 33

1.5.2 Magnetresonanztomographie (MRT) 34

1.5.3 Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatiko-

graphie (ERCP) 37

1.5.4 Ultraschall (US) 38

1.5.5 Endoskopischer Ultraschall (EUS) 38

1.5.6 Positronenemissionstomographie (PET) 40

2

1.6 Bildgebende Verfahren speziell 41

1.6.1 Vergleich spezieller Aspekte von Computertomo-

graphie und Magnetresonanztomographie 41

1.7 Diagnostischer / therapeutischer Algorithmus zystischer

Pankreasläsionen 43

2 Fragestellung 46

3 Material und Methoden 49

3.1 Patientenkollektiv 49

3.1.1 Geschlechterverteilung 49

3.1.2 Altersverteilung 50

3.1.3 Laborparameter 51

3.1.4 Zusätzliche Parameter 51

3.2 Untersuchungsprotokolle der Computertomographie 52

3.3 Kriterien der Auswertung der Computertomographie 53

3.4 Hauptgangtyp versus Seitengangtyp 55

3.5 Pathologische Begutachtung 56

3.6 Statistische Auswertung 56

4 Ergebnisse 58

4.1 Allgemein 58

4.2 Maximaler Durchmesser des Pankreashauptgangs 58

4.3 Maximaler Durchmesser der Zyste 60

4.4 Nachweis einer Gallengangsobstruktion 60

4.5 Nachweis von kontrastmittelanreichernden soliden

Tumoranteilen und/oder muralen Noduli 62


4.7 Nachweis KM-anreichernder Zystenwände 65

4.8 Nachweis einer distalen Pankreasatrophie 66

4.9 Nachweis einer begleitenden Lymphadenopathie 67

4.10 Nachweis abrupter Schwankungen der Weite des

Pankreashauptgangs 68

4.11 Nachweis tumoraler Verkalkungen 69

3

4.12 Messung der computertomographischen Dichte

(CT-Werte) in Hounsfield-Einheiten (HE) 69

4.12.1 Native Serie, Messung im zystischen Tumor-

anteil 70

4.12.2 Native Serie, Messung im angrenzenden

Parenchym 71

4.12.3 Arterielle Serie, Messung im zystischen Tumor-

anteil 72

4.12.4 Arterielle Serie, Messung im angrenzenden

Parenchym 73

4.12.5 Portalvenöse Serie, Messung im zystischen Tumor-

anteil 74

4.12.6 Portalvenöse Serie, Messung im angrenzenden

Parenchym 75

4.13 Laborparameter CA 19-9 im Serum 76

4.14 Laborparameter - übrige erfasste Werte 77

4.15 Zusätzliche Parameter 79

4.16 Vorschlag für ein Punktesystem zur Einschätzung der

Dignität bei IPMN 80

5 Diskussion 87

5.1 Maximaler Durchmesser des Pankreashauptgangs 87

5.2 Maximaler Durchmesser der Zyste 88

5.3 Nachweis einer Gallengangsobstruktion 90

5.4 Nachweis von kontrastmittelanreichernden soliden

Tumoranteilen und/oder muralen Noduli 91


5.6 Nachweis KM-anreichernder Zystenwände 93

5.7 Nachweis einer distalen Pankreasatrophie und Nachweis

abrupter Schwankungen der Weite des Pankreashaupt-

gangs 93

5.8 Nachweise einer begleitenden Lymphadenopathie 94

5.9 Nachweis tumoraler Verkalkungen 95

4

5.10 Messung der computertomographischen Dichte

(CT-Werte) 96

5.11 Laborparameter CA 19-9 im Serum 97

5.12 Laborparameter - übrige erfasste Werte 98

5.13 Zusätzliche Parameter 98

5.14 Score zur Einschätzung der Dignität bei IPMN 99

5.15 Mögliche Fehlerquellen und Limitationen der Unter-

suchung 103

6 Zusammenfassung 105

7 Literaturverzeichnis 107

5

Abkürzungsverzeichnis

2D zweidimensional

3D dreidimensional

18FDG 18F-Fluordesoxyglucose

A. Arteria

Abb. Abbildung

ADC Apparent Diffusion Coefficient (scheinbarer Diffusionskoeffizient)

ADPKD Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung

AP Alkalische Phosphatase

art. arteriell

B-Bild Brightness-Bild der Sonographie

bzw. beziehungsweise

CA 19-9 Carbohydrate-Antigen 19-9

CEA Carcinoembryonales Antigen

cm Zentimeter

CT Computertomographie

DSA Digitale Subtraktionsangiographie

ERCP Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie

et al. und andere

EUS Endoskopischer Ultraschall

FDG Fluordesoxyglucose

FNA Feinnadel-Aspirationsbiopsie

FSE Fast Spin Echo

GGT Gamma-Glutamyl-Transferase

HASTE Half Fourier Acquisition Single Shot Turbo Spin Echo

6

HE Hounsfield-Einheiten

HE-Färbung Hämatoxylin-Eosin-Färbung

IPMN Intraduktale papillär muzinöse Neoplasie

i.S. im Serum

ITPN Intraduktale tubulopapilläre Neoplasie

Kap. Kapitel

KM Kontrastmittel

kV Kilovolt

l Liter

m männlich

max. maximal

MCN Mucinous Cystic Neoplasm (muzinöse zystische Neoplasie)

Min. Minuten

MIP Maximum Intensity Projection (maximale Intensitätsprojektion)

ml Milliliter

mm Millimeter

MPD Main Pancreatic Duct (Pankreashauptgang)

MPR Multiplanare Rekonstruktion

MRCP Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie

MRT Magnetresonanztomographie

Muc Muzin

NPV Negative Predictive Value (negativer Vorhersagewert)

Nr. Nummer

o.g. oben genannt

PET Positronenemissionstomographie

PPV Positive Predictive Value (positiver Vorhersagewert)

7

RARE Rapid Aqcuisition with Relaxation Enhancement

ROI Region of Interest

s Sekunde(n)

s. siehe

S. Seite

SCN Serous Cystic Neoplasm (seröse zystische Neoplasie)

SD Standardabweichung

SEM Standardfehler des arithmetischen Mittels

SPN Solid-pseudopapilläre Neoplasie

T1 Spin-Gitter-Relaxation (longitudinale Relaxationszeit T1)

T2 Spin-Spin-Relaxation (transversale Relaxationszeit T2)

Tab. Tabelle

TRUFI True Fast Imaging With Steady Precession

U Unit(s)

US Ultraschall

vgl. vergleiche

w weiblich

WHO World Health Organization

z.B. zum Beispiel

> Größer als

>> Deutlich größer als

< Kleiner als

≥ Größer gleich

≤ Kleiner gleich

± Plus / Minus

8

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Häufigkeiten exokriner Pankreastumoren 13

Tabelle 2: IPMN-Subtypen 16

Tabelle 3: Immunhistochemische Profile der IPMN-Subtypen 16

Tabelle 4: Charakteristika zystischer Pankreasläsionen 32

Tabelle 5: CT/MRT-Charakteristika zystischer Pankreasläsionen 43

Tabelle 6: Geschlechterverteilung der Gruppen des Patienten-

kollektivs 50

Tabelle 7: CT-Untersuchungsprotokoll 53

Tabelle 8: Übersicht Patientencharakteristika 57

Tabelle 9: Kenngrößen für Messwerte zwischen 5 und 10 mm

Pankreasgangweite für den Nachweis eines

IPMN-Karzinoms 59

Tabelle 10: Kenngrößen für Messwerte > 10 mm Pankreasgangweite

für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 59

Tabelle 11: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis einer Gallen-

gangsobstruktion" für den Nachweis eines

IPMN-Karzinoms 61

Tabelle 12: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis solider

Tumoranteile" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 63

Tabelle 13: Kenngrößen für den Parameter "Beteiligung des

Pankreashauptgangs" für den Nachweis eines

IPMN-Karzinoms 64

Tabelle 14: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis KM-

anreichernder Zystenwände" für den Nachweis eines

IPMN-Karzinoms 65

Tabelle 15: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis einer Lymph-

adenopathie" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 67

Tabelle 16: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis einer abrupten

Schwankung der Pankreasgangweite" für den Nachweis

eines IPMN-Karzinoms 68

9

Tabelle 17: Kenngrößen für den Parameter "Messung der

CT-Werte im zystischen Tumoranteil" für den Nachweis

eines IPMN-Karzinoms 71

Tabelle 18: Kenngrößen für den Parameter „Messung der CT-Werte

im angrenzenden Parenchym in der portalvenösen Serie“

für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms 76

Tabelle 19: Kenngrößen für den Laborparameter CA 19-9 für den

Nachweis eines IPMN-Karzinoms 77

Tabelle 20: Score zur Einschätzung der Dignität von IPMN 82

Tabelle 21: Kenngrößen für einen Score von < 3 Punkten für den

Nachweis eines IPMN-Adenoms 83

Tabelle 22: Kenngrößen für einen Score von < 3 Punkten für den


Tabelle 23: Kenngrößen für einen Score von ≥ 2 Punkten für den










Tabelle 28: Verteilung der untersuchten Patienten nach analog

Tab. 20 ermitteltem Score 86

10

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Foto eines Resektats bei IPMN-Adenom 19

Abbildung 2: Foto eines Operationspräparats bei IPMN-Karzinom 19

Abbildung 3: Histologisches Präparat eines IPMN-Adenoms 20

Abbildung 4: Histologisches Präparat eines IPMN-Karzinoms 20

Abbildung 5: Bildgebung eines IPMN-Adenoms 21

Abbildung 6: Bildgebung eines IPMN-Karzinoms 22

Abbildung 7: Bildgebung eines serösen Zystadenoms 23

Abbildung 8: Foto eines Operationspräparats eines serösen

Zystadenoms 23

Abbildung 9: Bildgebung eines muzinösen Zystadenoms 25

Abbildung 10: Foto eines Operationspräparats eines muzinösen

Zystadenoms 25

Abbildung 11: Foto des Operationspräparats aus Abb. 10 mit

eröffneter Zyste 26

Abbildung 12: Bildgebung einer solid-pseudopapillären Neoplasie 27

Abbildung 13: Foto eines Operationspräparats einer solid-pseudo-

papillären Neoplasie 28

Abbildung 14: Bildgebung einer Pankreaspseudozyste 30

Abbildung 15: Geschlechterverteilung des Patientenkollektivs 50

Abbildung 16: Streudiagramm zum Vergleich der Gangweiten des

Pankreashauptgangs bei malignen und benignen IPMN 59

Abbildung 17: Streudiagramm zum Vergleich der Zystengröße bei

malignen und benignen IPMN 60

Abbildung 18: Vergleich des Auftretens einer Gallengangsobstruktion

bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 61

Abbildung 19: Vergleich des Auftretens von soliden Tumoranteilen bei

Patienten mit maligner und benigner IPMN 62

Abbildung 20: Vergleich des Auftretens einer Beteiligung des Pankreas-

hauptgangs bei Patienten mit maligner und

benigner IPMN 64

Abbildung 21: Vergleich des Auftretens von KM-anreichernden Zysten-

wänden bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 65

11

Abbildung 22: Vergleich des Auftretens einer distalen Pankreasatrophie

bei Patienten mit maligner und benigner IPMN 66

Abbildung 23: Vergleich des Auftretens einer Lymphadenopathie bei


Abbildung 24: Vergleich des Auftretens einer abrupten Schwankung der

Pankreasgangweite bei Patienten mit maligner und

benigner IPMN 68

Abbildung 25: Vergleich des Auftretens von tumoralen Verkalkungen bei


Abbildung 26: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der

CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der nativen Serie 70


CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der nativen Serie

unter Weglassen eines Ausreißerwertes in der

Karzinomgruppe 71


CT-Werte im angrenzenden Parenchym in der nativen

Serie 72


CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der arteriellen

Serie 73


CT-Werte im angrenzenden Parenchym in der arteriellen

Serie 74


CT-Werte im zystischen Tumoranteil in der

portalvenösen Serie 75


CT-Werte im angrenzenden Parenchym in der

portalvenösen Serie 76

Abbildung 33: Streudiagramm zum Vergleich des Laborparameters

CA 19-9 im Serum bei malignen und benignen IPMN 77

Abbildung 34: Streudiagramme zum Vergleich der übrigen erhobenen

Laborparameter bei malignen und benignen IPMN 78

12

Abbildung 35: Vergleich des Auftretens eines behandlungsbedürftigen

Diabetes mellitus bei Entlassung bei Patienten mit

maligner und benigner IPMN 79

Abbildung 36: Vergleich des Auftretens einer behandlungsbedürftigen

exokrinen Pankreasinsuffizienz bei Entlassung bei


Abbildung 37: Verteilung der Patienten aus den untersuchten Studien-

gruppen auf die erreichten Scorewerte 85

Abbildung 38: Vergleich der Verteilung der Patienten mit malignen und

benignen IPMN auf die Spannen der Scores von < 3

und ≥ 3 Punkte 86

Abbildung 39: Streudiagramm zum Vergleich der Zystengröße bei

malignen und benignen IPMN unter Weglassen der

Ausreißerwerte für Adenom 89

13

1 Einleitung

1.1 Vorbemerkung

Tumoren des Pankreas können phänotypisch anhand ihrer Zelllinie eingeteilt

werden. Man unterscheidet duktale, azinäre und endokrine Neoplasien. Mit

Abstand am häufigsten findet sich das duktale Adenokarzinom. Weit weniger

häufig sind zystische Tumoren anzutreffen. Die intraduktale papillär muzinöse

Neoplasie (IPMN) macht nur etwa 2 % aller Tumoren des Pankreas aus

(Klöppel and Lüttges, 2004).

Tab. 1: Häufigkeiten exokriner Pankreastumoren Tumor Häufigkeit

Benigne

Seröses Zystadenom 1 %

Maligne

Duktales Adenokarzinom 92 %

IPMN 2 %

Muzinöse zystische Neoplasie (muzinöses

Zystadenokarzinom)

1 %

Azinuszellkarzinom 1 %

Andere 3 %

nach: Klöppel et al., 2004

Trotzdem haben zystische Tumoren in den letzten Jahren besondere

Bedeutung erlangt, da gerade bei diesen Krankheitsbildern ein komplexes

klinisches Management erforderlich ist. Die zunehmende Verbreitung von

schichtbildgebenden Verfahren, insbesondere der CT, hat den oft zufälligen

Nachweis zystischer Pankreasläsionen erhöht. In etwa 1,2 % aller CT-

Untersuchungen des Abdomens finden sich als Zufallsbefunde zystische

Läsionen des Pankreas (Spinelli et al., 2004).

In einer Studie zur Detektion von Zufallsbefunden zystischer Pankreasläsionen

mittels der MRT fanden sich 2011 ebensolche bei 66 der 2803 (2,4 %)

untersuchten Patienten, wobei sich eine Zunahme der Inzidenz mit dem Alter

aufzeigen ließ (Jong et al., 2010). Die weitaus häufigsten dieser Veränderungen

14

sind gutartiger Natur, hier bilden insbesondere Pankreaspseudozysten den

Großteil.

Die diagnostische Herausforderung besteht darin, die Patienten mit potentiell

malignen Erkrankungen im Frühstadium zu identifizieren und somit rechtzeitig

kurativ operativ behandeln zu können.

Die intraduktalen papillär muzinösen Neoplasien (IPMN) wurden 1996

erstmalig als eigene Entität in die WHO-Klassifikation aufgenommen (Klöppel et

al., 1996). Seitdem wird auch zwischen den muzinösen zystischen Neoplasien

(MCN), auf die unter 1.4.2 „Differentialdiagnosen der IPMN“ in dieser Arbeit

näher eingegangen wird, und den IPMN unterschieden.

Die IPMN werden zunehmend, auch aufgrund verbreiteter Verwendung

schichtbildgebender Verfahren, diagnostiziert (Belyaev et al., 2008) und stellen

eine besondere Herausforderung an die klinische Diagnostik, das Management

und das Follow-up bei nicht operierten Patienten, die diese Diagnose häufig

und zunehmend als zufällige Nebendiagnose erhalten, dar (Baiocchi et al.,

2013). Mittlerweile zählen IPMN mit einer Frequenz von 20 - 25 % der

zystischen Pankreasläsionen zu den häufigsten zystischen Pankreastumoren.

Sie sind meist im Pankreaskopf lokalisiert (70 - 80 %) und betreffen beide

Geschlechter etwa gleich häufig (Schlitter und Esposito, 2012).

Der klinische Verlauf kann oft lange asymptomatisch bleiben. Auffällig werden

die Patienten z.B. durch akute oder auch chronisch-rezidivierende

Pankreatitiden. Andere Auffälligkeiten können eine Erhöhung der Amylase im

Serum, Steatorrhoe, Entwicklung eines Diabetes mellitus oder Gewichtsverlust

sein.

IPMN sind Tumoren, die vom duktalen Epithel ausgehen. Es finden sich

neoplastische, muzinproduzierende Zellen in einem papillären Muster. Analog

zur Adenom-Karzinom-Sequenz bei kolorektalen Tumoren zeigt sich auch hier

eine Progression des Dysplasiegrades, beginnend vom IPMN-Adenom über

das Borderline-IPMN mit Dysplasien, das Carcinoma in situ bis hin zum IPMN-

Karzinom.

Sohn und Mitarbeiter fanden in ihren Untersuchungen eine Zeitspanne

zwischen der Diagnose eines IPMN-Adenoms bis zum invasiven IPMN-

Karzinom von etwa fünf Jahren (Sohn et al., 2004).

15

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zeigen sich histologische Zeichen der

Malignität bereits bei 61,6 % und Invasivität bei 43,1 %; die 5-Jahres-

Überlebensrate beträgt bei malignen IPMN 31 - 54 % (Tanaka et al., 2012).

Nach der aktuellen WHO-Klassifikation von 2010 werden IPMN eingeteilt nach

gering-, mäßig- und hochgradiger Dysplasie sowie nach Assoziation mit einem

invasiven Karzinom. Neu aufgenommen wurde zudem eine Variante des IPMN,

die intraduktale tubulopapilläre Neoplasie (ITPN), die sich durch ihr tubuläres

Wachstumsmuster von den übrigen IPMN unterscheidet (Lüttges, 2011).

1.2 Einteilung IPMN

1.2.1 Einteilung nach Gangtyp und Histologie

IPMN vom Hauptgangtyp („main duct type“) sind Neoplasien, die im Ductus

pancreaticus auftreten. Man findet sie häufiger im Pankreaskopf. Sie zeigen

eine kräftige Muzinproduktion, die zur Verlegung und konsekutivem Aufstau des

Pankreasgangs und dadurch bedingt akuter oder chronisch-rezidivierender

Pankreatitis führen kann.

Sie sind im Vergleich zum weiter unten beschriebenen Seitengangtyp mit

höherer Wahrscheinlichkeit maligne und zeigen mit einer Frequenz von etwa 48

- 64 % das Vorhandensein eines invasiven Karzinoms.

Die IPMN vom Hauptgangtyp kann histologisch und immunhistochemisch in

drei Subtypen eingeteilt werden: den intestinalen, den pankreatobiliären und

den onkozytären Typ. Von klinischer Bedeutung ist dies, da sich die Häufigkeit

assoziierter Karzinome unterscheidet, wobei hier der pankreatobiliäre Subtyp

die höchste Assoziation zu malignen Tumoren hat. Dies spiegelt sich auch in

der nach Subtyp differenzierten 5-Jahres-Überlebensrate wider – siehe Tab. 2:

IPMN-Subtypen.

16

Tab. 2: IPMN-Subtypen IPMN-Lokalisation Histologischer Subtyp Assoziierte

Karzinome

5-Jahres-

Überleben

Seitengang Gastrischer Typ 6,4 % 94 %

Hauptgang Intestinaler Typ 34 % 88 %

Onkozytärer Typ 25 % 84 %

Pankreatobiliärer Typ 58 % 52 %

nach: Furukawa et al., 2011

Diese Subtypen werden histomorphologisch nach dem Muster der Papillen und

immunhistochemisch nach der Expression der Muzine Muc1, Muc2 und

Muc5AC sowie des intestinalen Transkriptionsmarkers Cdx2 unterschieden –

siehe Tab. 3.: Immunhistochemische Profile der IPMN-Subtypen (Schlitter und

Esposito, 2012).

Tab. 3: Immunhistochemische Profile der IPMN-Subtypen IPMN-

Lokalisation

Histologischer

Subtyp

Muc1 Muc2 Muc5AC Weitere

Marker

Seitengang Gastrischer Typ - - +

Hauptgang Intestinaler Typ - + + Cdx2 +

Pankreatobiliärer

Typ

+ - +

Onkozytärer Typ + Nur in

Becherzellen

Nur in

Becherzellen

Muc6 +

nach: Schlitter und Esposito, 2012

Die IPMN vom Seitengangtyp („branch duct type“) ist mit etwa 40 - 48 % der

häufigste Subtyp (Crippa et al., 2010). Sie geht von kleineren sekundären

Gängen aus und tritt eher in der Peripherie des Pankreaskopfes (Processus

uncinatus) auf. Im Vergleich zum Hauptgangtyp kommt es seltener zur

Dilatation des Ductus pancreaticus und somit auch seltener zu assoziierten

Pankreatitiden. IPMN vom Seitengangtyp können in bis zu 30 - 40 % multifokal

vorkommen, dies gehäuft bei Patienten mit familiärer

Pankreaskarzinombelastung. Histologisch werden sie als IPMN vom

gastrischen Typ klassifiziert. Im Vergleich zu den Hauptgang-IPMN weisen sie

17

eine geringere Assoziation zu Karzinomen auf, diese wird mit etwa 10 - 20 %

angegeben (Schlitter und Esposito, 2012).

Wenn sowohl der Hauptgang als auch Nebenäste erweitert sind, ist davon

auszugehen, dass es sich hierbei um eine primäre IPMN des Hauptgangs

handelt, die sich in Nebenäste ausbreiten kann. Der sogenannte Mischtyp muss

somit dem Hauptgangtyp zugeordnet werden (Brambs und Juchems, 2012;

Mayerle et al., 2012).

1.2.2 Klinische Gesichtspunkte und Konsequenzen

Die entscheidende Frage nach der Diagnose einer IPMN-verdächtigen

Pankreasläsion im klinischen Alltag ist, ob, wann und wie behandelt werden

muss oder ob ein beobachtendes Vorgehen angezeigt ist.

Dies ist von umso größerer Bedeutung, als dass die Differentialdiagnose

zystischer Pankreasveränderungen anhand klinisch praktikabler und nicht-

invasiver diagnostischer Maßnahmen schwierig ist.

2006 wurden von Tanaka und Mitarbeitern für die International Association of

Pancreatology Konsensus-Richtlinien zum Management von IPMN und MCN

des Pankreas herausgegeben, in der englischsprachigen Literatur bekannt

unter dem Namen „Sendai Consensus Guidelines“ (Tanaka et al., 2006). Die Empfehlungen im Überblick:

- IPMN vom Hauptgangtyp und gemischten Typ sollen aufgrund des

erhöhten Malignitätsrisikos generell reseziert werden.

- Bei IPMN vom Seitengangtyp ist aufgrund des wesentlich weniger

aggressiven Verhaltens eine Beobachtung gerechtfertigt.

- Bei Auftreten klinischer Symptomatik besteht die Indikation zur

Resektion.

- Ob eine primäre Resektion von Seitengang-IPMN ab einer Größe von

> 30 mm oder beim Auftreten muraler Noduli sinnvoll ist, muss anhand

weiterer Studien entschieden werden.

- Aufgrund der zu erwartenden Entwicklung zum malignen Tumor sollen

alle MCN primär reseziert werden.

Diese Empfehlungen wurden 2012 überarbeitet. In der aktuellen Version wird

die Schwelle der möglichen Malignität der Gangdilatation auf 5 mm erniedrigt;

18

zuvor wurde eine Dilatation von > 10 mm als malignitätsverdächtig gewertet.

Zudem werden als hochmalignitätsverdächtige Befunde ("high-risk stigmata")

der Nachweis solider Tumoranteile mit KM-Anreicherung und die Obstruktion

des Gallengangsystems gewertet.

Als sogenannte besorgniserregende Merkmale ("worrisome features") werden

die Zystengröße von > 30 mm, verdickte und anreichernde Zystenwände, nicht

anreichernde murale Noduli, Dilatation des Pankreasgangs von 5 - 9 mm,

distale Pankreasatrophie, Lymphadenopathie oder abrupte Kalibersprünge des

Pankreasgangs genannt.

Die Empfehlung zur Resektion der Hauptgang-IPMN bleibt aufgrund der hohen

Malignitätsrate zum Zeitpunkt der Diagnosestellung und der niedrigen 5-Jahres-

Überlebensrate bei Nachweis von Malignität bestehen.

Die 2006 noch nicht sichere Empfehlung zur Haltung bei Seitengang-IPMN

wurde nun klarer formuliert: beim Vorhandensein von besorgniserregenden

Merkmalen oder hochmalignitätsverdächtigen Zeichen ist die Indikation zur

Resektion gegeben. Eine Seitengang-IPMN ohne diese Veränderungen kann

auch bei einer Größe von > 30 mm zunächst im Verlauf kontrolliert werden

(Tanaka et al., 2012).

1.3 Erscheinungsbild der intraduktalen papillär muzinösen Neoplasie

(IPMN)

1.3.1 Makroskopie

IPMN erscheinen intraoperativ als zystische Formationen und präsentieren

nach Eröffnung eine schleimige muzinöse Masse, deren fehlender Abfluss den

zystischen Tumoranteil mitbedingt, s. Abb. 1 und Abb. 2.

19

Abb. 1: Foto eines Resektats bei IPMN-Adenom (Pfeil Schnittfläche) [Mit

freundlicher Genehmigung von Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital

Bochum]

Abb. 2: Foto eines Operationspräparats bei IPMN-Karzinom (Pfeil) [Mit

freundlicher Genehmigung von Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital

Bochum]

20

1.3.2 Mikroskopie

Abb. 3: Histologisches Präparat eines IPMN-Adenoms (HE-Färbung) [Mit

freundlicher Genehmigung von Prof. Tannapfel, Institut für Pathologie der Ruhr-

Universität Bochum]

Abb. 4: Histologisches Präparat eines IPMN-Karzinoms (HE-Färbung) [Mit

freundlicher Genehmigung von Prof. Tannapfel, Institut für Pathologie der Ruhr-

Universität Bochum]

21

1.3.3 Radiologische Bildgebung

Abb. 5: Bildgebung eines IPMN-Adenoms vom Seitengangtyp der

Pankreascauda (Pfeile) bei einem 61-jährigen Patienten

(A) Axiale, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase

(B) Koronar reformatierte, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase

(C) Axiale, native MRT (T2-HASTE)

(D) Koronare, native MRT (T2-TRUFI)

(E) 3D-Rekonstruktion einer MRCP, MIP-Darstellung

22

Abb. 6: Bildgebung eines IPMN-Karzinoms des Pankreaskorpus (Pfeile) vom

Hauptgangtyp bei einem 61-jährigen Patienten


(B) Koronar reformatierte, kontrastverstärkte CT in portalvenöser Phase

(C) Axiale, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase

(D) 3D-Rekonstruktion einer MRCP, MIP-Darstellung

(E) Koronare, native MRT (T2-TRUFI)

(F) Axiale, native MRT (T2-HASTE)

1.4 Differentialdiagnosen zystischer Pankreastumoren

1.4.1 Seröses Zystadenom, seröse zystische Neoplasie (SCN)

Seröse Zystadenome treten am häufigsten bei älteren Frauen mit einem

Altersmedian von etwa 60 - 70 Jahren auf. Sie können in allen Regionen des

Pankreas auftreten (Jong et al., 2012).

Das typische Erscheinungsbild ist mikrozystisch. Die Größe beträgt bis zu

25 cm, es finden sich multiple kleine Zysten von 1 - 20 mm Durchmesser, die

wabenartig durch Septen voneinander getrennt sind (Balci and Semelka, 2001).

Häufig findet sich eine zentrale, oft sternförmige Narbe, die eine Verkalkung

aufweisen kann. Der Inhalt ist typischerweise klar und wässrig. Eine Verbindung

zum Pankreasgangsystem findet sich nicht (Procacci et al., 1997).

23

Abb. 7: Bildgebung eines serösen Zystadenoms des Pankreas (Pfeile) mit

zentraler Narbe und Verkalkung bei einer 60–jährigen Patienten


(B) Koronar reformatierte, kontrastverstärkte CT in arterieller Phase

(C) DSA mit Injektion in die A. gastroduodenalis

(D) Axiale, native MRT (T2-HASTE)

(E) Koronare, native MRT (T2-TRUFI)

(F) 3D-Rekonstruktion einer MRCP, MIP-Darstellung

Abb. 8: Foto eines Operationspräparats eines serösen Zystadenoms (Pfeil;

Patientin aus Abb. 7) [Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Uhl,

Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum]

24

Seltenere Erscheinungsformen sind oligozystisch, die dann leicht mit

Pseudozysten, makrozystischen muzinösen Zystadenomen oder Seitengang-

IPMN verwechselt werden können (Chatelain et al., 2002).

Es existieren Fallberichte über maligne seröse zystische Neoplasmen

(Matsumoto et al., 2005; King et al., 2009). Dennoch ist gängiger Konsens,

dass das seröse Zystadenom in der Regel nur geringes malignes Potenzial hat.

Seit 1978 gibt es etwa 25 Fallberichte über maligne Entartungen des serösen

Zystadenoms (Mayerle et al., 2012). Daher ist das übliche Vorgehen bei nicht

symptomatischen serösen Zystadenomen konservativ. Ein chirurgisches

Vorgehen kommt bei symptomatischen Patienten infrage, bei dem Verdacht auf

Invasivität oder Metastasen (in den seltenen Fällen des serösen

Zystadenokarzinoms) oder wenn eine sichere diagnostische Abgrenzbarkeit zu

muzinösen Neoplasien nicht gelingt.

1.4.2 Muzinöses Zystadenom, muzinöse zystische Neoplasie (MCN)

Muzinöse zystische Neoplasien (MCN) treten in der weit überwiegenden Anzahl

der Fälle (> 95 %) bei Frauen auf, am häufigsten im einem Lebensalter von

40 - 60 Jahren. Die bevorzugte Lokalisation ist der Pankreaskorpus / -schwanz

(um 95 %). Im Gegensatz zu den SCN ist das typische Erscheinungsbild

makrozystisch. Oft findet sich eine Septierung innerhalb der zystischen

Formationen. In der Peripherie können dünne exzentrische Verkalkungen

vorhanden sein. Eine Verbindung zum Gangsystem des Pankreas findet sich im

Gegensatz zu den IPMN nicht. Charakteristisch ist das Vorhandensein von

zellreichem ovarartigem subepithelialem Stroma. Der Inhalt ist typischerweise

viskös und klar. Das histopathologische Erscheinungsbild reicht von benigne

(muzinöses Zystadenom) über Borderline - muzinöse zystische Neoplasmen

(Carcinoma in situ) bis zum invasiven muzinösen Zystadenokarzinom.

Bei somit bestehendem malignen Potential, wobei der Grad der eventuell zum

Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits vorhanden Malignität individuell nicht

sicher einzuschätzen ist, ist das empfohlene Vorgehen primär chirurgisch

(Sakorafas et al., 2011; Tanaka et al., 2012).

25

Abb. 9: Bildgebung eines muzinösen Zystadenoms des Pankreas (Pfeile) bei

einer 57–jährigen Patientin

(A) Axiale, kontrastverstärkte CT in portalvenöser Phase





Abb. 10: Foto eines Operationspräparats eines muzinöses Zystadenoms (Pfeil;

Pankreaslinksresektat mit Milz; Patientin aus Abb. 9) [Mit freundlicher

Genehmigung von Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum]

26

Abb. 11: Foto des Operationspräparats aus Abb. 10 mit eröffneter Zyste und

Erkennbarkeit des muzinösen Inhalts (Pfeil) [Mit freundlicher Genehmigung von

Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum]

1.4.3 Solid-pseudopapilläre Neoplasie (SPN)

Erstmals wurden solide pseudopapilläre Tumoren 1959 von Frantz bei drei

Patientinnen, die zuvor als nicht funktionstüchtige Inselzell-Tumoren

fehldiagnostiziert worden waren, als neue Entität beschrieben (Frantz, 1959).

Diese Tumoren wurden 1996 von der WHO als exokrine Pankreastumoren

unter dem Namen solid-pseudopapillärer Tumor definiert (Klöppel et al., 1996;

Papavramidis and Papavramidis, 2005). Ältere Synonyme sind „Frantz-Tumor“,

„solid-zystischer Pankreastumor“ oder „papillär-zystischer Tumor“ und andere.

Insgesamt sind sie sehr seltene Pankreasläsionen, die nur für etwa 1 - 2 % aller

Pankreastumoren verantwortlich zu machen sind (Reddy and Wolfgang, 2009).

Hauptsächlich treten sie bei jüngeren Frauen in einem Lebensalter von etwa

20 - 30 Jahren auf. In einer älteren Literaturrecherche von Mao und Mitarbeitern

wurde das mittlere Lebensalter mit 23,9 Jahren angegeben, das Verhältnis von

erkrankten Frauen zu Männern betrug 9,5 : 1. Bei den seltenen

27

Erkrankungsfällen bei Männern oder älteren Patientinnen scheint die

Erkrankung aggressiver zu verlaufen (Mao et al., 1995).

Insgesamt sind jedoch nur wenige Fälle über ein Auftreten bei Kindern (Matos

et al., 2009), Männern und älteren Personen (Seo et al., 2006) beschrieben

worden.

Nur in wenigen Fällen werden die Tumoren symptomatisch, und dann finden

sich lediglich sehr unspezifische abdominelle Beschwerden. Häufig handelt es

sich bei der Diagnose eines partiell zystischen Pankreastumors um eine

Zufallsdiagnose. Die SPN können überall im Pankreasparenchym auftreten und

zeigen keine lokale Bevorzugung.

Aufgrund ihres zwar niedrigen, aber bestehenden malignen Potentials besteht

das empfohlene Vorgehen in einer organsparenden chirurgischen Resektion

und anschließenden Verlaufskontrollen (Chakhachiro and Zaatari, 2009).

Abb. 12: Bildgebung einer solid-pseudopapillären Neoplasie des Pankreas

(Pfeile) bei einer 42–jährigen Patientin






28

Abb. 13: Foto eines Operationspräparats einer solid-pseudopapillären

Neoplasie (Pfeil; Patientin aus Abb. 12) [Mit freundlicher Genehmigung von

Prof. Uhl, Chirurgische Klinik St. Josef-Hospital Bochum]

1.4.4 Pseudozysten

Pseudozysten sind die insgesamt häufigsten zystischen Veränderungen des

Pankreas mit einem Anteil von ca. 75 - 80 %.

Pseudozysten entstehen in aller Regel nach akuter und/oder chronischer

Pankreatitis oder nach Pankreastrauma. Sie sind mit einer reich an Amylase

nachweisbaren und Debris-haltigen Flüssigkeit ausgefüllte Hohlräume, die, im

Gegensatz zu den „echten“ Zysten, nicht mit Epithel ausgekleidet sind. Ihre

„Pseudokapsel“ besteht aus einer bindegewebigen oder granulationsgewebigen

Zone, die sich im Postakutstadium nach etwa 4 - 6 Wochen ausbildet. Eine

Verbindung zum Gangsystem besteht entweder direkt oder über das

Pankreasparenchym. Hervorgerufen werden sie durch Arrosion des

Pankreasgangsystems im Rahmen der Grunderkrankung, z.B. durch Nekrosen.

Hierdurch kommt es zu einer Extravasation von Pankreassekret (Habashi and

Draganov, 2009).

Bildmorphologisch zeigen Pseudozysten im Rahmen einer chronischen

Pankreatitis typische Charakteristika wie das Nebeneinander von

Gangstrikturen und –erweiterungen, grobschollige intraduktale Konkremente

29

und eine Parenchymatrophie. Hierüber und über die Anamnese der

stattgehabten oder chronischen Pankreatitis können Pseudozysten von IPMN

abgegrenzt werden (Brambs und Juchems, 2012).

Pankreaspseudozysten können neben der typischen intra- / peripankreatischen

Lage auch komplett extrapankreatisch lokalisiert sein.

Die Therapieindikation wird durch individuelle Beurteilung gestellt. Als gängige

Therapieindikation gelten Komplikationen wie:

- Kompression größerer Gefäße

- Kompression von Magen oder Duodenum

- Einengung des Ductus hepatocholedochus mit Cholestase

- Vorliegen einer eingebluteten oder infizierten Pseudozyste

- Auftreten einer pankreatikopleuralen Fistel

Auch bei symptomatischen Pseudozysten, etwa evident durch Völlegefühl,

Erbrechen, Übelkeit oder Schmerzen kann eine Behandlungsindikation

gegeben sein.

Eine relative Therapieindikation besteht bei einer unveränderten oder

progredienten Größe von mehr als 4 cm über einen Zeitraum von mehr als

sechs Wochen. Bei chronischer Pankreatitis mit Pankreasganganomalien oder

Pankreasgangsteinen ist ebenfalls eine relative Indikation zur Therapie

gegeben, da hier die Rate an spontanen Rückbildungen nur gering ist.

Therapieoptionen sind die Drainage (intern, z.B. transgastral oder extern, z.B.

perkutan) oder die chirurgische Behandlung mittels (z. B. laparoskopischer)

Operation mit Inzision, Resektion und chirurgischer Zystendrainage, z.B.

Pseudozystojejunostomie (Lerch et al., 2009).

30

Abb. 14: Bildgebung einer histologisch gesicherten Pseudozyste des Pankreas

(Pfeile) bei einer 26–jährigen Patientin

(A) Axiale, kontrastverstärkte CT in portalvenöser Phase


(C) Axiale, native MRT (T2-BLADE)

(D) Koronare, native MRT (T2-HASTE)


1.4.5 Andere zystische Läsionen des Pankreas

1.4.5.1 Dysontogenetische Zysten

Dysontogenetische Zysten sind, im Gegensatz zu Pseudozysten, „echte“ mit

Epithel ausgekleidete Zysten. Sie kommen insgesamt sehr selten vor und treten

als kongenitale Zysten gehäuft in Zusammenhang mit Zystenleber und/oder

Zystennieren oder bei der Hippel-Lindau-Erkrankung auf. Diese Zysten machen

meist unter einer bestimmten Größe keine Symptome und werden

üblicherweise als Zufallsbefund entdeckt. Sie beeinträchtigen das

Pankreasparenchym außer durch Verdrängung nicht und haben keine

Verbindung zum Gangsystem. Ihr Inhalt ist wässrig und weist keine

Pankreasenzyme auf. Eine chirurgische Therapie sollte bei Zysten > 3 cm

erwogen werden, um die Möglichkeit des Größenwachstums und um die

mögliche Differentialdiagnose einer zystischen Neoplasie definitiv

auszuschließen (Carboni et al., 2009).

31

1.4.5.2 Retentionszysten

Retentionszysten sind mit duktalem Epithel ausgekleidet und entstehen durch

eine Gangerweiterung, verursacht durch eine Obstruktion im Pankreashaupt-

oder -seitengang, z.B. auf dem Boden entzündlicher Veränderungen. Sie sind

bildmorphologisch leicht mit IPMN zu verwechseln (Ren et al., 2013).

1.4.5.3 Lymphoepitheliale Zysten

Lymphoepitheliale Zysten sind sehr selten auftretende zystische

Pankreasläsionen. So sind bis 2012 in der englischsprachigen Literatur nur ca.

90 Fälle beschrieben worden.

Vom Erscheinungsbild können sie sowohl Pseudozysten als auch zystische

Neoplasien imitieren. Sie sind mono- oder multilokulär und werden von

subepithelialem nicht-neoplastischem lymphoiden Gewebe umgeben. Ein

malignes Potential besteht nicht (Domen et al., 2012).

1.4.5.4 Sonstige Ursachen zystischer Pankreasläsionen

Diese beinhalten:

- Zystische Fibrose

- Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)

- Pankreatischer Abszess

- Hydatidenzysten

- Duplikationszysten des Magens / Duodenums

- Zystische Varianten von soliden Tumoren:

o Zystisches Teratom

o Zystisches duktales Adenokarzinom

o Zystische neuroendokrine Tumoren

o Zystische Metastasen

(Jani et al., 2011)

32

Tab. 4: Charakteristika zystischer Pankreasläsionen IPMN Seröses

Zystadenom

Muzinöses

Zystadenom

Solid-pseudo-

papillärer

Tumor

Pseudozyste

Ge-

schlechter-

verteilung

w = m w > m w >> m w >> m w = m

Ungefährer

Anteil an

zystischen

Tumoren

20 - 35 % 30 - 40 % 10 - 45 % < 10 % Kein Tumor

(> 70 % aller

zystischen

Pankreas-

läsionen)

Typisches

Alter bei

Diagnose-

stellung

60 - 70 60 - 70 40 - 60 20 - 30 Alters-

unabhängig

Zysten-

inhalt

Viskös, klar Dünnflüssig,

klar

Viskös, klar Dünnflüssig,

blutig

Dünnflüssig,

dunkel

Typische

Loka-

lisation

Pankreaskopf, /

Proc. uncinatus

Hauptgang- /

Seitengangtyp

Keine

typische

Lokalisation

Pankreaskorpus

und -schwanz

Keine typische

Lokalisation

Keine typische

Lokalisation

Symp-

tomatik

Kleine Tumore:

asymptomatisch

Große Tumore:

Klinische

Zeichen der

Pankreatitis

Häufig

asymp-

tomatisch

Schmerzen,

Inappetenz,

Gewichts-

abnahme

Abhängig von

Größe und

Lokalisation

Abhängig von

Größe und

Lokalisation,

meist nach

akuter oder bei

chron.

Pankreatitis

Morpho-

logie

Dilatation des

Pankreasgangs,

mikro- oder

makrozystisch

Mikrozystisch,

seltener

oligozystisch

Makrozystisch,

verdickte Wand,

Septierungen

Gemischt solide

/ flüssig;

Einblutungen

Verdickte

Wand, mikro-

bis

makrozystisch

Bio-

chemische

Marker im

Zysten-

inhalt

CEA: erhöht

Amylase: erhöht

CEA: nicht

erhöht

Amylase:

nicht erhöht

CEA: erhöht

Amylase: nicht

erhöht

CEA: erniedrigt

Amylase:

erhöht

CEA: nicht

erhöht

Amylase: erhöht

Malignes

Potential

Ja In der Regel

nein

Ja Ja Nein

33

1.5 Bildgebende Verfahren

1.5.1 Computertomographie (CT)

Die Computertomographie ist weiterhin die am häufigsten verwendete

bildgebende Modalität zur Beurteilung des Pankreas und seiner Tumoren.

Klinisch etabliert und mittlerweile weit verbreitet ist die Mehrschicht- (Multislice-)

oder Multidetektor-Computertomographie mit Scannern, die in einem

Untersuchungsschritt gleichzeitig viele Schichten auslesen können. Die

Aufnahmezeit wird verkürzt und die Ortsauflösung kann erhöht werden. Zudem

können so isotrope Voxel gewonnen werden, was die Rekonstruktion in jeder

beliebigen Raumrichtung im Rahmen von multiplanaren Rekonstruktionen

(MPR) erlaubt. Auch gekrümmte, z.B. entlang anatomischer Strukturen

orientierte Rekonstruktionen sind möglich (Grenacher und Klauß, 2009).

Die sichere Abgrenzung von IPMN zu anderen zystischen Pankreasläsionen

allein mittels der CT ist bei eindeutigen Befunden möglich, in der alltäglichen

Routine aber oft schwierig, in vielen Fällen sogar unmöglich.

Bereits 2005 wurden CT-morphologisch nachweisbare Veränderungen gesucht,

die zwischen benignen und malignen IPMN differenzieren sollten. Als mit

erhöhter Malignität vergesellschaftete Pathologien wurden gefunden:

- Hauptgangbeteiligung

- „Ausgeprägte“ Erweiterung des Ductus pancreaticus

- Diffuse oder multifokale Beteiligung

- Vorhandensein großer (> 3 mm) muraler Noduli

- Vorhandensein solider Tumormassen

- Größere Ausdehnung des IPMN

- Kalzifizierte intraluminale Strukturen

- Obstruktion des Ductus choledochus

(Kawamoto et al., 2005)

2008 wurden von einer japanischen Arbeitsgruppe retrospektiv bei chirurgisch

behandelten Patienten mit der postoperativ histopathologisch gesicherten

Diagnose IPMN das präoperativ angefertigte Abdomen-CT in Hinblick auf

Veränderungen, die mit der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines invasiven

Karzinoms korrelieren, ausgewertet. Hier ließen sich CT-morphologisch

34

nachweisbare Aspekte erkennen, die mit dem Vorliegen eines invasiven

Karzinoms einhergingen.

Die Punkte:

- Erweiterung des Ductus pancreaticus auf über 6 mm

- Nachweis von muralen Noduli von über 3 mm Durchmesser im Ductus

pancreaticus oder einer assoziierten zystischen Läsion

- Abnorm erhöhte oder erniedrigte KM-Aufnahme im die Läsion

umgebenden Pankreasparenchym

unterstützten signifikant die Diagnose der Malignität der IPMN (Ogawa et al.,

2008).

Ein methodisches Problem der beiden letztgenannten Studien einschließlich der

hier vorgelegten Arbeit ist, dass sie jeweils rückblickend abdominelle

Computertomographien von Patienten mit operativ und histopathologisch

gesicherten IPMN untersuchten. Das differentialdiagnostische Dilemma,

insbesondere kleine IPMN zunächst einmal als solche zu erkennen und von

anderen zystischen Läsionen des Pankreas sicher zu unterscheiden, bleibt vor

allem bei unilokulären Läsionen bestehen.

Für das weitere Vorgehen nach CT-morphologisch dargestellter zystischer

Formation ist zunächst von entscheidender Bedeutung, ob sich eine muzinöse

Neoplasie (also MCN oder IPMN) nachweisen lässt, da diese eine höheres

malignes Potential haben als andere zystische Pankreasläsionen – vgl. Tab. 4:

Charakteristika zystischer Pankreasläsionen.

Wichtig ist die Abgrenzung zu Pseudozysten, da diese nur umschriebene

Operationsindikationen haben und kein malignes Potential aufweisen.

1.5.2 Magnetresonanztomographie (MRT)

Bei der Fragestellung Pankreastumoren beinhaltet die

Magnetresonanztomographie typischerweise dynamisch angefertigte

fettgesättigte T1-Sequenzen während und nach intravenöser

Kontrastmittelgabe. Anhand der sich ergebenden Perfusionskurven

(Signalintensität über Zeit) können sich typische Befunde für das Vorliegen

gering oder hoch differenzierten Adenokarzinomen finden und die

35

Differentialdiagnose der chronischen Pankreatitis besser abgegrenzt werden

(Lauenstein et al., 2010).

Zusätzlich enthalten Pankreas-MRT-Untersuchungsprotokolle fettgesättigte T2-

gewichtete Sequenzen sowie Gradientenechosequenzen (Pamuklar and

Semelka, 2005).

Bei der Differenzierung von zystischen Tumoren und insbesondere bei der

Fragestellung IPMN ist die ergänzende Anfertigung einer Magnetresonanz-

Cholangiopankreatikographie (MRCP) von hoher Bedeutung.

Die MRCP ist ein 1991 erstmalig beschriebenes (Wallner et al., 1991) und seit

etwa 1997 routinemäßig durchgeführtes Verfahren, welches bis heute den rein

diagnostischen Einsatz der ERCP weitgehend in den Hintergrund gestellt hat

(Hintze et al., 1997).

Diese über die letzten zwei Jahrzehnte weiterentwickelte Diagnostik ist nicht

invasiv, es wird nur für die MRCP in aller Regel kein intravenöses Kontrastmittel

benötigt.

Angefertigt werden stark T2-gewichtete Fast-Spin-Echo (FSE)-Puls-Sequenzen,

so dass ein sehr starker Kontrast zwischen stehenden oder sich nur langsam

bewegenden Flüssigkeiten mit langer T2-Relaxationszeit und umgebendem

Weichteilgewebe mit deutlich kürzerer T2-Relaxationszeit entsteht. Mithilfe

verschiedener neu entwickelter Sequenzen (z.B. RARE, HASTE) wurden

Abläufe erarbeitet, die zum Teil mit Atemanhaltetechnik und zum Teil bei frei

atmendem Patienten mit respiratorischem Triggering funktionieren. Gewonnen

werden können so 2D- oder 3D-Datensätze, wobei der Vorteil der 3D-Daten mit

möglichst isotropen Voxeln die dünnere Schichtführung und die bessere

Möglichkeit der Nachbearbeitung, z.B. beim Erstellen von Maximum-Intensity-

Projection (MIP)-Darstellungen, ist.

Patienten sollten etwa vier Stunden vor der Untersuchung nüchtern bleiben. Als

negatives intraluminales Kontrastmittel können manganhaltige Getränke, z.B.

Ananassaft oder Blaubeersaft oder eisenoxidhaltige Kontrastmittel etwa

15 - 20 Min. vor der Untersuchung per os verabreicht werden, um

Signalüberlagerungen durch Flüssigkeit im Magen-Darm-Trakt zu verringern.

Die Abbildungsqualität kann durch intravenöse Gabe von Sekretin, welches die

exokrine Sekretion des Pankreas anregt, erhöht werden.

36

In den so gewonnen Daten können sowohl die Gallengänge als auch das

Pankreasgangsystem sehr gut differenziert werden (Griffin et al., 2012).

Beim IPMN können somit, je nach Typ, direkt die erweiterten Haupt- oder

Seitengangstrukturen erkannt werden. Bei zystischen Tumoren ist zudem die

Einengung der Differentialdiagnosen durch die direkt visualisierbare

Kommunikation der zystischen Läsion mit dem Pankreasgangsystem von

entscheidender Bedeutung.

Zusätzlich können Anlagevarianten (z.B. Pancreas anulare oder Pancreas

divisum) und Erkrankungen des Gallengangsystems (z.B. Cholezysto- oder

Choledocholithiasis, Choledochuszysten) diagnostiziert werden.

In der neueren Entwicklung der MRT-Diagnostik bei Pankreasläsionen wird

verstärkt auf die diffusionsgewichteten Sequenzen eingegangen. Hierdurch

können zusätzliche Informationen gewonnen werden, da in dieser Art der

Bildgebung dargestellt werden kann, inwieweit sich freie Wassermoleküle

innerhalb der sie umgebenden Strukturen bewegen können (Brownsche

Molekularbewegung). So findet man z.B. in einfachen, mit wässriger Flüssigkeit

gefüllten Zysten eine hohe Beweglichkeit freien Wassers und somit einen

hohen sogenannten scheinbaren Diffusionskoeffizienten („apparent diffusion

coefficent“ – ADC). Im Gegensatz dazu finden sich bei Prozessen, die die

zufälligen Molekularbewegung von Wasser behindern können (so z.B.

zellreiche / zelldichte Prozesse wie Tumoren oder extrazelluläre Verdichtungen

wie durch Schleim, Eiter oder Fibrose bedingt), erniedrigte ADC-Werte.

Mit dieser Methode konnte nachgewiesen werden, dass duktale

Adenokarzinome des Pankreas durch erniedrigte ADC-Werte früher detektiert

werden können als in der MRT ohne Diffusionswichtung. Auch Metastasen im

Pankreas können so leichter abzugrenzen sein. Allerdings besteht eine

diagnostische Unsicherheit in der Unterscheidung zwischen raumfordernd

anmutenden Veränderungen im Rahmen einer chronischen Pankreatitis und

einem schlecht differenzierten Adenokarzinom, da diese Entitäten vergleichbare

ADC-Werte zeigen können (Wang et al., 2011).

Bei zystischen Neoplasien ist auch durch die Diffusionswichtung eine

Unterscheidbarkeit zwischen neoplastischen und nicht neoplastischen

zystischen Veränderungen unsicher, da in beiden die Diffusion von

37

Wassermolekülen nicht signifikant behindert wird (Grünberg et al., 2011; Wang

et al., 2011).

Auch neuere Studien mit Geräten höherer Magnetfeldstärke (3 Tesla-MRT)

konnten keine bessere Unterscheidbarkeit zystischer Läsionen des Pankreas

aufzeigen (Mottola et al., 2012).

1.5.3 Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP)

Die früher als Standarduntersuchung bei Pankreaserkrankungen durchgeführte

ERCP hat durch die zunehmende Qualität und Verbreitung von

Schichtbildgebung, MRCP und EUS bei der Diagnostik zystischer

Pankreasläsionen an Bedeutung verloren und wird als rein diagnostisches

Instrument in diesem Zusammenhang nur noch selten eingesetzt, dies

insbesondere unter dem Aspekt des Komplikationsrisikos einer post-ERCP-

Pankreatitis.

Die ERCP kann bei den IPMN neben dem erweiterten Gangsystem (je nach

Typ Hauptgang / Seitengänge) als direktem Hinweis Füllungsdefekte im

Gangsystem nachweisen, entweder durch Muzin oder murale Noduli bedingt.

Seit 1997 wird die diagnostische Aussagekraft der nicht invasiven MRCP als

vergleichbar zur ERCP beschrieben (Hintze et al., 1997).

Arbeiten, die belegen, dass die oben beschriebenen Veränderungen bei IPMN

aber in gleicher Qualität mit der MRCP nachweisbar sind, existieren bereits seit

1998 (Koito et al., 1998; Sugiyama et al, 1998).

Bei der frühzeitigen Erkennung von begleitenden duktalen Adenokarzinomen

des Pankreas bei gleichzeitigem Nachweis von IPMN wird die in der Abklärung

ergänzende ERCP mit der Möglichkeit der Gewinnung von Pankreassekret aus

dem Hauptgang zur biochemischen und zytologischen Analyse auch aktuell

weiterhin als hilfreich beschrieben (Ohtsuka et al., 2012).

Die Möglichkeit der therapeutischen Intervention (z.B. Papillotomie und /oder

Einlage eines Stents in den Gallengang oder den Pankreasgang,

Steinextraktion) macht zumindest den endoskopischen Anteil der Untersuchung

auch heute erforderlich.

In der Endoskopie wird als sehr charakteristisch für die IPMN das

Vorhandensein einer fischmaulartig klaffenden Papille mit Entleerung von

38

zähem, muzinösen, durchsichtigen Sekret bei Manipulation beschrieben. Dies

gilt nur für die Hauptgang-IPMN (Kohler, 2012).

Unterschiede des endoskopischen Papillenaspekts von benignen und malignen

IPMN konnten nicht eindeutig belegt werden, es fand sich lediglich eine

Assoziation zwischen dilatierter Papille und intestinalem Subtyp der IPMN (Aso

et al., 2012).

1.5.4 Ultraschall (US)

Der konventionelle abdominelle Ultraschall hat in der Diagnostik von IPMN nur

insofern Stellenwert, als dass er im Rahmen der ersten Übersichtsdiagnostik

zystische und tumoröse Veränderungen im Pankreas detektieren („Screening“)

und eine erste Einschätzung abgeben kann. Die aufgrund der anatomischen

Gegebenheiten und bei Darmgasüberlagerung häufig nicht optimal einsehbaren

lokalen Verhältnisse im Pankreas und die enge Abhängigkeit des Befundes

vom Untersucher und dessen Erfahrung lässt die Ultraschalluntersuchung allein

als nicht ausreichend weder für die primäre Diagnostik noch für das Follow-up

von IPMN-Patienten erscheinen.

Ultraschalluntersuchungen mit Kontrastmittel können anhand der möglichen

Darstellbarkeit muraler Noduli und des Musters der dort nachweisbaren Gefäße

(linear oder verzweigt) Hinweise zur Dignität der IPMN geben, wobei das

verzweigte Muster mit verstärktem Enhancement eher bei malignen IPMN zu

finden ist (Kurihara et al., 2012). Aber auch dieses Verfahren ist

untersucherabhängig und zudem auf die primäre Darstellbarkeit muraler Noduli

im B-Bild angewiesen, was nicht bei allen Patienten der Fall ist. Somit ist diese

Methode derzeit allenfalls als mögliches ergänzendes Verfahren im

diagnostischen Arsenal hilfreich.

1.5.5 Endoskopischer Ultraschall (EUS)

Zur besseren sonographischen Beurteilbarkeit von Pankreasstrukturen wird

ergänzend zum perkutanen der endoskopische Ultraschall eingesetzt. Hierbei

wird der Schallkopf in Ösophagus, Magen und Duodenum eingebracht und es

erfolgt die transmurale Sonographie des Pankreasparenchyms. Durch diesen

39

Zugangsweg ist der Schallkopf näher am Untersuchungsorgan, welches

dadurch mit besserer Ortsauflösung und höherer Detailerkennbarkeit abgebildet

werden kann.

Der EUS kann in der Hand erfahrener Untersucher Tumoren entdecken und

typische Hinweise für das Vorliegen einer IPMN erbringen, aber auch er allein

kann nicht sicher zwischen benignen und malignen IPMN differenzieren.

Die Stärke der Methode besteht darin, im gleichen Untersuchungsschritt die

Möglichkeit der Feinnadel-Aspirationsbiospie (FNA) zu erlauben. Die Ausbeute

an Zellen im Aspirat wird als gering angegeben, aber bei vorhandenem

Zellmaterial kann histologisch mit hoher Wahrscheinlichkeit die Malignität

beurteilt werden. Die Analyse des Aspirats beschränkt sich aber nicht nur auf

die Zytologie, auch die Bestimmung biochemischer Marker wie Muzin, CEA und

Amylase ist bei der Eingrenzung der möglichen Differentialdiagnosen der

Pankreasläsion hilfreich – vgl. Tab. 4: Charakteristika zystischer

Pankreasläsionen (Brugge, 2009).

Aus rein bildmorphologisch-diagnostischen Gründen erscheint manchen

Autoren die zusätzliche Durchführung des im Vergleich zu CT und MRT

invasiveren EUS in der Abklärung eines IPMN deshalb nicht mehr unbedingt

erforderlich, da mit modernen Schnittbildverfahren die pathologischen

Veränderungen hinreichend gut darzustellen sind. Auch die FNA wird infrage

gestellt, da es keine verlässlichen Marker gibt, die eine Abgrenzbarkeit

zwischen benignen und malignen IPMN mit ausreichender Sicherheit erlauben

(Cone et al., 2010).

Bestätigt wird die letzte Aussage durch eine neuere Studie von Kucera und

Mitarbeitern, die keine Korrelation zwischen Konzentration von CEA im Aspirat

nach FNA und Invasivität bei IPMN fanden (Kucera et al., 2012).

Unstrittig erscheint die Wichtigkeit der FNA bei der differentialdiagnostischen

Einordnung zystischer Läsionen des Pankreas anhand der CEA-Konzentration

(muzinös versus nicht-muzinös). Hierzu ergänzend findet sich eine aktuelle

Arbeit, die eben auf die Wichtigkeit des EUS als ergänzende Methode in der

Einordnung zystischer Pankreasläsionen hinweist. Gerade um eine erhöhte

Sicherheit der Diagnosestellung zu erreichen, wird die morphologische

Beurteilung der Strukturen durch EUS in Ergänzung zu CT und MRT und vor

40

allem die Möglichkeit der FNA mit Analyse des Aspirats hervorgehoben (Barresi

et al., 2012).

Auch die internationalen Konsensus-Richtlinien von 2012 zum Management

von IPMN und MCN befürworten weiterhin den Einsatz des EUS, da diese

Untersuchung insbesondere zur Detektion malignitätssuspekter Veränderungen

(murale Noduli, Invasion) geeignet ist (Tanaka et al., 2012).

1.5.6 Positronenemissionstomographie (PET)

Die Positronenemissionstomographie mit mit einem radioaktiven Fluor-Isotop

markierter Glukose (18FDG) kann Aussagen über Stoffwechselaktivität

machen, da 18FDG von Zellen des menschlichen Körpers wie Glukose

aufgenommen wird. 18FDG wird intrazellulär phosphoryliert, kann aber im

Gegensatz zu phosphorylierter D-Glukose anschließend nicht weiter über die

Glykolyse verstoffwechselt werden. Somit kommt es zu einer Anreicherung des

Metaboliten FDG-6-Phosphat intrazellulär. Dieser Mechanismus wird als

„metabolic trapping“ bezeichnet.

In Tumorgewebe herrscht aufgrund des erhöhten Stoffwechsels ein erhöhter

Glukosebedarf, was über eine verstärkte Exprimierung von Glukosetransportern

auch zu einer im Vergleich zu gesundem Gewebe erhöhten Aufnahme von

18FDG führt (Kopka und Wagner, 2008).

Die in der bildlichen Auswertung des regionalen radioaktiven Zerfalls des Fluor-

Isotops nachweisbare Aktivitätsmehrbelegung ist somit ein Maß für die

gesteigerte Glukoseutilisation.

Zur Rolle der PET in der Unterscheidung zwischen benignen und malignen

IMPN existieren neueste Arbeiten.

Allgemein ist eine Unterscheidbarkeit zwischen benignen und malignen

Läsionen durch PET erleichtert, aber natürlich durch die zusätzlichen

Diagnostikkriterien zu ergänzen. Insbesondere gilt dies, da durch die PET allein

keine verlässlichen morphologischen Veränderungen erkannt werden können

und das Verfahren somit zur differentialdiagnostischen Abklärung zystischer

Pankreasläsionen nicht geeignet ist. Die PET ist somit als mögliches

ergänzendes Instrument zur besseren Unterscheidbarkeit zwischen benignen

und malignen Läsionen einsetzbar. Es konnte sogar eine bessere

41

Differenzierbarkeit von benignen und malignen IPMN als bei der strikten

Anwendung der Internationalen Konsensus-Richtlinien (Sendai Consensus

2006 (Tanaka et al., 2006)) erzielt werden (Pedrazzoli et al., 2011). Neuere

Untersuchungen zum Vergleich mit den Konsensus-Empfehlungen von 2012

(Tanaka et al., 2012) liegen jedoch derzeit noch nicht vor.

Der sichere Nutzen der PET für die unmittelbare therapeutische Konsequenz

bei der IPMN bleibt derzeit zu diskutieren und es muss in Zukunft weiter

untersucht werden, ob eine Entscheidung bezüglich eines nach derzeitigem

Kenntnisstand zu empfehlenden operativen Vorgehens bei der

Diagnosestellung einer IPMN durch eine ergänzende PET-Untersuchung

anders zu bewerten wäre

(Baiocchi et al., 2012; Barresi et al., 2012; Saito et al., 2013; Takanami et al.,

2011).

1.6 Bildgebende Verfahren speziell

1.6.1 Vergleich spezieller Aspekte von Computertomographie und

Magnetresonanztomographie

Bei der differentialdiagnostischen Abklärung von IPMN stellt sich die Frage,

welche bildgebenden Verfahren eingesetzt werden sollen und welche

Aussagekraft diese Methoden haben.

Bei Patienten, die zur Verlaufskontrolle von bekannten IPMN kommen, kann die

Methode eingesetzt werden, mit der die Pathologie vordiagnostiziert wurde und

somit am besten verglichen werden kann.

Dennoch sollten die jeweiligen Vorzüge bzw. Limitationen der Modalitäten

bekannt sein und Aspekte des Strahlenschutzes nicht außer Acht gelassen

werden.

Häufig besteht jedoch die Ausgangssituation, dass eine Abklärung wegen

unspezifischer abdomineller Beschwerden durchgeführt wird und in diesem

Zusammenhang ist weiterhin nach der klinischen Untersuchung und der

Sonographie die abdominelle CT die am häufigsten verwendete Methode.

Auf in der Literatur beschriebene Empfehlungen bezüglich weiterer

diagnostischer und therapeutischer Schritte bei zystischen Pankreasläsionen

wird in Kapitel 1.7 weiter eingegangen.

42

Bei den IPMN ist von Seiten der (präoperativen) Bildgebung von

entscheidender Bedeutung, dass eine Verbindung der zystischen Läsion zum

Pankreasgangsystem dargestellt werden kann, um die Diagnose zu erhärten.

Zudem ist zu wünschen, dass eine Differenzierung zwischen Hauptgang- und

Seitengang-IPMN getätigt werden kann, da dies direkte Konsequenzen für die

weitere Behandlung haben kann (operatives Vorgehen versus mögliche

Beobachtung – vgl. Kapitel 1.2.1 und 1.2.2).

Mehrere Arbeitsgruppen haben in der Vergangenheit Vergleiche zwischen CT

und MRT bzw. MRCP bei der Diagnosestellung IPMN untersucht.

2006 verglichen Sahani und Mitarbeiter die diagnostische Aussagekraft von CT

und MRCP, wobei hier bei der Auswertung der CT besonders auf den Aspekt

der gekrümmten Rekonstruktion entlang des Pankreasgangs Wert gelegt

wurde, die nach Meinung der Autoren eine höhere diagnostische Qualität als

die CT in axialer Schichtführung erbringt. Als Ergebnis wird präsentiert, dass die

derart durchgeführte und nachbearbeitete CT eine annähernd gleiche

Aussagekraft bezüglich der Faktoren Anschluss an das Pankreasgangsystem

und Hauptgang- bzw. Seitengangtyp wie die MRCP haben. Zusätzlich wird auf

die bekannten computertomographisch nachweisbaren Malignitätsfaktoren der

muralen Noduli und der Pankreasgangdilatation (hier > 10 mm) eingegangen

(Sahani et al., 2006).

Neuere Arbeiten hingegen zeigen die eindeutige Überlegenheit der MRT /

MRCP gegenüber der CT in Bezug auf die wichtigen Faktoren der

Erkennbarkeit des Ganganschlusses der Läsion, Abschätzung der Beteiligung

des Hauptgangs und in der Erkennbarkeit kleinerer zystischer Läsionen von

Seitengängen. Daher wird die ergänzende MRCP bei Patienten mit Verdacht

auf IPMN gefordert (Song et al., 2007; Waters et al., 2008).

Die im Rahmen der primären Abklärung häufig bereits erfolgte abdominelle CT

reicht in bestimmten Fällen aus, die endgültige Diagnose zu stellen. Die MRT

kann aber bei hohem Weichteilkontrast die innere Architektur zystischer

Läsionen des Pankreas detaillierter darstellen, sowie auch murale Noduli und

Septierungen besser abgrenzen (Brambs und Juchems, 2012).

43

Tab. 5: CT/MRT-Charakteristika zystischer Pankreasläsionen CT MRT / MRCP

Kommunikation mit dem

Gangsystem

- bis + ++

Detektion von erweiterten

Seitengängen

- bis + ++

Detektion von muralen

Knoten

+ ++

Detektion von Verkalkungen ++ (+)

Obstruktion / Erweiterung des

Hauptgangs

++ ++

Detektion papillärer

Projektionen

++ ++

- = nicht abgrenzbar, (+) = schlecht abgrenzbar, + = gut abgrenzbar, ++ = sehr

gut abgrenzbar

1.7 Diagnostischer / therapeutischer Algorithmus zystischer

Pankreasläsionen

2007 wurden vom American College of Gastroenterology Leitlinien zur

Diagnostik und zum Prozedere neoplastischer zystischer Pankreasläsionen

veröffentlicht. Hierin wird empfohlen, jeden Fall zystischer Pankreasläsionen

individuell ausführlich zu durchleuchten, insbesondere vor dem Hintergrund,

dass MCN und IPMN malignes Potential haben. Als erster diagnostischer

Schritt nach klinischer Beurteilung wird das triphasische Abdomen-CT

empfohlen. Angeschlossen werden kann in entsprechenden Fällen eine durch

endoskopischen Ultraschall gesteuerte Feinnadel-Aspirationsbiopsie und es

können im Aspirat die Konzentrationen von CEA und Amylase bestimmt

werden.

Die primäre Resektion wird bei allen MCN und Hauptgang-IPMN empfohlen.

Empfehlungen zum Verhalten bei Seitengang-IPMN werden nicht gegeben.

Seröse Zystadenome sollen nur bei klinischer Symptomatik oder bei unsicherer

Diagnose reseziert werden. Bei allen solid-pseudopapillären Neoplasien soll

eine Resektion erwogen werden. Keine Empfehlungen finden sich für das

Follow-up bei nicht operierten Patienten (Khalid and Brugge, 2007).

44

2012 haben mehrere Autoren diagnostische und therapeutische Algorithmen

erarbeitet, die das Management zystischer Pankreasveränderungen in der

alltäglichen Routine erleichtern sollen (Hilendarov et al., 2012; Jong et al., 2012;

Mayerle et al., 2012).

Allen gemein ist, dass direkt nach der klinischen Beurteilung die Bildgebung ein

wesentlicher diagnostischer Schritt zur weiteren Entscheidung ist. Jong und

Koautoren empfehlen eine Schichtbildgebung mittels CT oder MRT (Jong et al.,

2012), Mayerle und Mitarbeiter empfehlen bei klinisch symptomatischen

Läsionen eine “apparative präoperative Diagnostik und Differentialdiagnose”,

bei klinisch asymptomatischen Läsionen zur Beurteilung des Ganganschlusses

primär die MRCP oder bei Kontraindikationen die ERCP (Mayerle et al., 2012).

Die Arbeitsgruppe um Hilendarov empfiehlt “bildgebende Diagnostik” und

bezieht sich damit auf US, CT oder MRT (Hilendarov et al., 2012).

Jong und Mitarbeiter gehen im nächsten Schritt darauf ein, dass bei

ausgewählten Fällen, in denen die sichere Unterscheidung zwischen muzinöser

und nicht-muzinöser Zyste zu treffen ist, eine endoskopisch-sonographisch

gesteuerte FNA durchgeführt werden soll. Im weiteren wird allgemein

empfohlen, sorgfältig das mögliche maligne Potential der Läsion im Einzelfall

einzuschätzen und gegen das Operationsrisiko abzuwägen (Jong et al., 2012).

Mayerle und Koautoren empfehlen bei nicht sicherer artdiagnostischer

Zuordnung in der Bildgebung im Folgenden die Endosonographie mit

Aspirationsbiopsie des Zysteninhalts zur Bestimmung von CEA, Amylase,

Muzin, ggf. der Viskosität und die zytologische Untersuchung. Im Anschluss

wird bei Nachweis einer Kommunikation der Läsion mit dem Gangsystem

(Diagnose einer IPMN) unterschieden nach Hauptgang- und Seitengangtyp.

Beim Hauptgangtyp wird die Resektion empfohlen. Beim Seitengangtyp wird

differenziert nach Größe der Läsion. Kleiner 10 mm durchmessende Läsionen

werden mittels EUS/MRT nach einem Jahr kontrolliert. Läsionen mit einer

Größe von 10 bis 30 mm werden mittels EUS/MRT nach 6 Monaten kontrolliert.

Läsionen > 30 mm werden nach Abwägung des Operationsrisikos reseziert.

Alle Läsionen > 10 mm mit Malignitätskriterien werden reseziert.

Malignitätskriterien sind das Auftreten von wandständigen Knoten (muralen

Noduli), eine Zytologie mit dysplastischen Zellen oder ein dilatierter Hauptgang.

45

Läsionen ohne Ganganschluss können analog zu in dieser Arbeit in Kap. 1.4

„Differentialdiagnosen“ beschrieben seröse Zystadenome, muzinöse zystische

Neoplasien, solid-pseudopapilläre Neoplasien, dysontogenetische Zysten oder

Pseudozysten sein. Auf die weiteren unter 1.4 beschriebenen

Differentialdiagnosen wird nicht eingegangen.

Im Falle eines für eine MCN wegweisenden Zystenaspirats wird die Resektion

empfohlen, für die SCN die Resektion nur bei klinisch symptomatischem

Patienten. Bei Hinweisen für das Vorliegen solid-pseudopapillärer Neoplasien

wird die Resektion empfohlen (Mayerle et al., 2012).

Hilendarov und Mitarbeiter entscheiden nach bildgebender Diagnostik abhängig

vom erhobenen Befund. Bei einer nachweisbaren Tumorformation mit

klinischem Ikterus wird die OP empfohlen. Bei bildmorphologisch

nachweisbaren Zeichen einer muzinösen Neoplasie oder Zeichen der

Invasivität wird ebenfalls der operative Weg empfohlen. Bei

bildmorphologischen Zeichen der Dilatation des Ductus pancreaticus wird im

Gegensatz zu o.g. Autoren die ergänzende ERCP empfohlen. Bei hierin

nachweisbaren Zeichen der IPMN wird das operative Vorgehen gewählt – eine

Unterscheidung in Hauptgang- oder Seitengang-IPMN wird nicht getroffen. Bei

in der ERCP fehlenden Zeichen der IPMN werden bildgebende

Verlaufskontrollen empfohlen; zeitliche Abstände werden nicht genannt.

Bei zystischen Läsionen ohne klinische Symptome und ohne Zeichen des

erweiterten Ductus pancreaticus oder der Malignität werden US, CT und FNA

empfohlen. Bei Nachweis von Muzin oder muzinösen Zellen wird die OP

empfohlen, bei fehlendem Nachweis die ergänzende Bestimmung von CEA und

P-53. In positivem Fall der letztgenannten Marker ist eine operative

Vorgehensweise angezeigt (Hilendarov et al. 2012).

46

2 Fragestellung

In einer Vielzahl der Fälle wird bei Patienten mit Oberbauchbeschwerden oder

bei unklaren Sonographiebefunden im Anschluss an die klinische und

laborchemische Untersuchung eine abdominelle Computertomographie

durchgeführt. Bei Patienten, die zu diesem Zeitpunkt der Abklärung bereits den

differentialdiagnostischen Verdacht auf das Vorliegen einer zystischen

Pankreasraumforderung haben, schließen sich in aller Regel weitere

Untersuchungen, wie eingangs ausführlich beschrieben, an. Die CT alleine

vermag nicht immer die Diagnose der IPMN zweifelsfrei zu stellen, dennoch gibt

es deutliche Hinweise und zum Teil eindeutige Befunde.

Ziel dieser Arbeit ist, bei einem Patientenkollektiv mit postoperativ

histopathologisch gesicherten IMPN (Adenome und Karzinome) retrospektiv in

der präoperativ durchgeführten abdominellen CT Hinweise zu finden, die die

Dignität der IPMN vorhersagen können.

Hierzu wurden die derzeit in der Literatur als typisch für maligne IPMN

beschriebenen Veränderungen aus verschiedenen Arbeiten zusammengefasst

und mit dem Patientenkollektiv dieser Arbeit verglichen.

Unterstützen folgende Veränderungen beim IPMN signifikant die Diagnose der

Malignität (Ogawa et al., 2008)?

- Erweiterung des Ductus pancreaticus auf über 6 mm

- Nachweis von muralen Noduli von über 3 mm Durchmesser im Ductus

pancreaticus oder einer assoziierten zystischen Läsion

- Abnorm erhöhte oder erniedrigte KM-Aufnahme in die Läsion

umgebenden Pankreasparenchym

Lenken die von Tanaka und Mitarbeitern als besorgniserregend beschriebenen

nachfolgend aufgeführten Aspekte ("worrisome features") den Verdacht auf das

Vorliegen maligner IPMN (Tanaka et al., 2012)?

- Gangdilatation 5 - 9 mm, Hauptgang

- Zystengröße > 30 mm

- Verdickte, KM-anreichernde Zystenwände

- Nicht anreichernde murale Noduli

47

- Abrupte Schwankungen der Gangweite

- Distale Pankreasatrophie

- Lymphadenopathie

Gehen die von der Arbeitsgruppe um Tanaka als mit einem hohen Risiko für

das Vorliegen maligner IMPN behaftet beschriebener Veränderungen ("High-

risk-stigmata"), die nachfolgend aufgeführt sind, mit einer höheren Korrelation

mit IPMN-Karzinomen einher (Tanaka et al., 2012)?

- Gangdilatation > 10 mm

- KM-anreichernde solide Tumoranteile

- Gallengangsobstruktion

Weisen folgende zusätzliche Zeichen auf eine maligne Entartung von IPMN hin

(Brambs und Juchems, 2012)?

- stippchenförmige Verkalkungen

- Kontrastmittelanreicherungen in der Wand des Pankreasgangs

- Beteiligung des Pankreashauptgangs (Hauptgang- versus

Seitengangtyp)

Des weiteren erfolgte die Messung der CT-Dichtewerte (Hounsfield-Einheiten)

im zystischen Tumoranteil und im angrenzenden Pankreasparenchym, um zu

überprüfen, ob sich dadurch gegebenenfalls Hinweise für die Einordnung der

Dignität der IPMN aufzeigen lassen.

Zudem wurden in einer Aktenrecherche typische, bei Pankreaserkrankungen

üblicherweise bestimmte Laborparameter erhoben. In Zusammenschau mit den

Befunden der Bildgebung und der Pathologie wurde ergänzend nach möglichen

dignitätsspezifischen Veränderungen gesucht.

48

Zusammenfassend führt dies zu folgenden konkreten Fragestellungen:

1. Lassen sich die in der Literatur beschriebenen CT-morphologischen

Malignitätskriterien bei IPMN bei Anwendung in präoperativer Bildgebung im

vorliegenden Patientenkollektiv bestätigen oder erweitern?

2. Ist die Messung der CT-Dichte (Hounsfield-Einheiten) im zystischen

Tumoranteil und im angrenzenden Pankreasparenchym ein möglicher

zusätzlicher Indikator für die Dignität der IPMN?

3. Sind bestimmte laborchemische Parameter im untersuchten

Patientenkollektiv hinweisgebend für das Vorliegen maligner IPMN?

4. Ist aus den vorliegenden Daten eine Konstellation von Parametern

ermittelbar, die eine genauere Einschätzung der Dignität (Score) erlaubt?

49

3 Material und Methoden

Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission der Medizinischen

Fakultät der Ruhr-Universität Bochum (Registrier-Nr. 4612-13) begutachtet. Es

bestanden keine Bedenken gegen die Durchführung der Untersuchung. Alle

Daten wurden pseudonymisiert erhoben.

3.1 Patientenkollektiv

Untersucht wurden insgesamt 47 Patienten, die im Zeitraum von 2006 bis

Januar 2013 in der Chirurgischen Klinik des St. Josef-Hospital Bochum an einer

postoperativ histopathologisch gesicherten IPMN operiert worden sind. 44

Patienten erhielten zuvor eine präoperative abdominelle Computertomographie

im Institut für Radiologie des St. Josef-Hospital. Bei drei Patienten, von denen

eine qualitativ ausreichende und in vergleichbarer Technik angefertigte externe

CT-Bildgebung vorlag, wurde diese entsprechend ausgewertet.

Diese 47 Patienten wurden je nach histopathologischem Befund in eine

Karzinomgruppe und eine Adenomgruppe eingeteilt. Es fanden sich bei 19

Patienten eine maligne IPMN (40,4 %) und bei 28 Patienten eine IPMN ohne

Malignität (59,6 %).

3.1.1 Geschlechterverteilung

Von den 47 untersuchten Patienten waren 25 männlich (53,2 %) und 22

weiblich (46,8 %).

Bei Patienten mit malignen IPMN waren 9 von 19 männlich (47,4 %) und 10

weiblich (52,6 %), bei benignen IPMN 16 von 28 männlich (57,1 %) und 12

weiblich (42,9 %). Das Verhältnis von Männern zu Frauen bei malignen IPMN

war somit 0,9 : 1 (9 : 10), bei benignen IPMN betrug es etwa 1,3 : 1 (16 : 12).

50

Abb. 15: Geschlechterverteilung des Patientenkollektivs; 19 Patienten mit

malignen und 28 Patienten mit benignen IPMN; p-Wert bestimmt mit dem

exakten Fisher-Test

Tab. 6: Geschlechterverteilung der Gruppen des Patientenkollektivs

Männlich Weiblich Verhältnis m : w

Gesamt 25 22 1,1:1

Karzinomgruppe 9 10 0,9:1

Adenomgruppe 16 12 1,3:1

3.1.2 Altersverteilung

Das mittlere Alter betrug durchschnittlich (Mittelwert ± Standardabweichung)

63,8 ± 9,5 Jahre (37 bis 77 Jahre), der Median lag bei 65 Jahren. Bei Patienten

mit malignen IPMN betrug das durchschnittliche Alter 62,2 ± 10,5 Jahre (37 bis

77 Jahre), bei benignen IPMN 64,8 ± 8,8 Jahre (39 bis 76 Jahre). Somit fand

sich durchschnittlich ein 2,6 Jahre niedrigeres Alter bei malignen IPMN.

51

3.1.3 Laborparameter

Bei allen Patienten wurden die letzten präoperativen Werte für folgende

laborchemischen Parameter, soweit verfügbar, erfasst:

- CA 19-9 im Serum (U/ml)

- Bilirubin gesamt im Serum (mg/dl)

- Pankreas-Amylase im Serum (U/l)

- Lipase im Serum (U/l)

- Alkalische Phosphatase (AP) im Serum (U/l)

- Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) im Serum (U/l)

- Elastase im Stuhl (µg/g)

Die Werte für CA 19-9, Bilirubin, Pankreas-Amylase, Lipase, AP und GGT

fehlten bei einem von 47 Patienten (Patientin mit IPMN-Karzinom).

Die Werte für Elastase im Stuhl fehlten bei 10 von 47 Patienten (4 IPMN-

Adenome, 6 IPMN-Karzinome). Die Konzentration für Elastase im Stuhl wurde

für Werte zwischen 15 und 500 µg/g genau bestimmt. Werte, die kleiner als 15

oder größer als 500 µg/g betrugen, wurden vom Labor mit "< 15" oder "> 500"

angegeben. Diese Werte wurden in dieser Arbeit jeweils mit ihrem Betrag 15

oder 500 erfasst und gingen so in die Auswertung ein, die dadurch verfälscht

sein könnte.

3.1.4 Zusätzliche Parameter

Nach Aktenrecherche wurde für jeden Patienten anhand der Arztbriefe und der

Medikation bei Entlassung bestimmt, ob eine exokrine Pankreasinsuffizienz

und/oder ein behandlungsbedürftiger Diabetes mellitus zum

Entlassungszeitpunkt vorlagen.

Bei 19 von 47 Patienten (40,4 %) lag zum Entlassungszeitpunkt ein

behandlungsbedürftiger Diabetes mellitus vor. Ein signifikanter Unterschied ließ

sich zwischen den Studiengruppen nicht finden (p = 1).

Eine therapiebedürftige exokrine Pankreasinsuffizienz fand sich bei 41 von 47

Patienten (87,2 %). Auch hier konnte ein statistisch signifikanter Unterschied

zwischen den Studiengruppen nicht gefunden werden (p = 0,051).

52

3.2 Untersuchungsprotokolle der Computertomographie

Alle CT-Untersuchungen im St. Josef-Hospital wurden an einem 16 Zeilen

Multislice-Computertomographen (Sensation 16; Siemens, Erlangen)

durchgeführt. Das Untersuchungsprotokoll für die klinische Fragestellung einer

Pathologie am Pankreas bestand aus einer nativen Oberbauch-CT, einer

arteriellen Oberbauch-CT und einer portalvenösen Abdomen-CT – siehe

Tabelle 7: CT-Untersuchungsprotokoll.

Etwa ab einer Stunde vor Untersuchungsbeginn wurde den Patienten jeweils

orales jodhaltiges Kontrastmittel in einer Menge von 30 ml (Konzentration

entsprechend 400 mg Jod/ml), verdünnt auf 1 Liter Wasser verabreicht. Als

intravenöses Kontrastmittel wurde Iomeprol 300 (entsprechend 300 mg Jod/ml)

in einer Menge von 100 ml verwendet. Die gewählte Kontrastmittel-

Injektionsgeschwindigkeit betrug 3 ml/s, individuell konnte diese in einzelnen

Fällen bedarfsgerecht adaptiert werden.

Nach Anfertigung der Aufnahmen wurden von der portalvenösen Serie

automatisiert multiplanare Rekonstruktionen (MPR) in koronarer und sagittaler

Schichtführung angefertigt. Manuell konnten ergänzend Rekonstruktionen von

allen Serien in jeder beliebigen Schichtführung angefertigt werden. Die

Möglichkeit der gekrümmten Rekonstruktion entlang des Pankreasgangs wurde

ebenfalls wahrgenommen.

Bei Aufnahmen, die vor 2009 angefertigt worden waren (n = 10), konnten

aufgrund der dickschichtigeren Archivierung (5 und 10 mm-Schichten)

multiplanare Rekonstruktionen nicht in der erforderlichen diagnostischen

Qualität angefertigt werden, so dass die Messungen bei diesen Patienten

ausschließlich in den axialen Primärschichten der arteriellen Serie durchgeführt

wurden.

53

Tab. 7: CT-Untersuchungsprotokoll, 16-Zeilen CT

Phase Nativ Arteriell portalvenös

Röhrenspannung [kV] 120 120 120

Kollimation [Anzahl x Breite

in mm]

16 x 1,5 16 x 0,75 16 x 1,5

Pitch 0,75 0,75 0,75

KM-Volumen [ml] - 100 [Injektion in

art. Phase]

KM-

Injektionsgeschwindigkeit

[ml/s]

- 3 [Injektion in

art. Phase]

Bei unspezifischer, nicht auf Pathologien des Pankreas ausgerichteter

Fragestellung wurde die abdominelle CT ohne Anfertigung einer nativen Phase

durchgeführt (n = 11).

In einzelnen Fällen fehlte aus retrospektiv nicht mehr ersichtlicher Ursache die

arterielle Phase (n = 2) oder die portalvenöse Phase (n = 1).

Entsprechend konnten in diesen CT-Untersuchungen die HE-Werte für die

entsprechenden Phasen nicht gemessen werden.

3.3 Kriterien der Auswertung der Computertomographie

Retrospektiv wurden die präoperativ angefertigten Abdomen-CT in Hinblick auf

mögliche Malignitätskriterien untersucht und mit dem als Goldstandard

fungierenden pathologischen Befund des Operationspräparats verglichen.

Die Auswertung der CT-Aufnahmen erfolgte an einer diagnostischen

Workstation des PACS-Systems der Firma Visus, Bochum. Es wurden folgende

Parameter erfasst:

- Maximaler Durchmesser des Pankreashauptgangs

- Maximaler Durchmesser der Zyste

54

- Weite des suprapankreatischen Ductus choledochus; eine Erweiterung

auf über 10 mm galt als Nachweis einer Obstruktion (bei fehlendem

Nachweis einer Cholestase anderer Genese)

- Nachweis von KM-anreichernden soliden Tumoranteilen und/oder

muralen Noduli

- Nachweis KM-anreichernder Zystenwände

- Durchmesser des Parenchyms von Pankreasschwanz und

Pankreaskorpus; ein Verhältnis von < 0,5 galt als Nachweis einer

distalen Pankreasatrophie

- Nachweis peripankreatischer Lymphknoten; Lymphknoten mit einem

maximalem Durchmesser von > 10 mm galten als Nachweis einer

begleitenden Lymphadenopathie

- Nachweis abrupter Schwankungen der Weite des Pankreashauptgangs;

als Nachweis galten plötzliche Kaliberschwankungen von > 50 %

- Nachweis tumoraler Verkalkungen

- Messung der computertomographischen Dichte (CT-Werte) in

Hounsfield-Einheiten (HE) jeweils in der Nativserie, in der arteriellen

Serie und in der portalvenösen Serie in folgenden Lokalisationen:

- im zystischen Tumoranteil

- im angrenzenden Pankreasparenchym

Der maximale Durchmesser des Pankreashauptgangs wurde auf axialen

Schichten der arteriellen Serie gemessen und in mm dokumentiert, gleiches gilt

für den maximalen Zystendurchmesser.

Als positive Gallengangsobstruktion wurde eine Erweiterung des

suprapankreatischen Ductus choledochus auf über 10 mm gewertet.

Definition der KM-anreichernden soliden Tumoranteile oder muraler Noduli war

die Abgrenzbarkeit von KM-anreichernden, zum umgebenden

Pankreasparenchym unterscheidbaren und in direktem Kontakt zur IPMN

stehenden Strukturen.

Als Nachweis KM-anreichernder intrazystischer Septen wurde die

Erkennbarkeit von zarten, die zystische Struktur durchquerenden und im

Vergleich zur Nativserie kontrastverstärkten Septen gewertet.

55

Die distale Pankreasatrophie wurde als positiv bewertet, wenn es einen

Unterschied zwischen maximalen axialen Durchmesser des Parenchyms von

Pankreaskorpus im Vergleich zum Pankreasschwanz von mehr als 50 % gab,

wobei der Tumor selbst in dieser Messung nicht einbezogen wurde.

Eine begleitende Lymphadenopathie wurde beschrieben, wenn es

peripankreatisch abgrenzbare Lymphknoten mit einem maximalen

Durchmesser von mehr als 10 mm darzustellen gab. Die Grenze von 10 mm

wurde aufgrund des ab dieser Größe häufigeren Malignitätsbefall des

Lymphknotens gewählt (Kobayashi et al., 2010).

Abrupt schwankende Pankreasgangweiten wurden ab einer plötzlichen

Reduktion / Erweiterung des Hauptgangs von > 50 % als nachgewiesen

bewertet.

Tumorale Verkalkungen wurden dann als nachgewiesen erachtet, wenn in der

Nativserie kalzifizierte Strukturen in direktem Kontakt zur IPMN gesehen

werden konnten. Bei Patienten mit begleitender chronisch-kalzifizierender

Pankreatitis wurde insbesondere darauf geachtet, dass nur intratumorale

Kalzifikationen als positiver Nachweis gewertet wurden. Bei Patienten mit

fehlender Nativserie wurde in den vorhandenen Serien das Vorhandensein von

Kalzifikationen unter Ausnutzung der Fensterung bestmöglich bewertet.

Die Messung der CT-Dichte in Hounsfield-Einheiten wurde durch eine in die

entsprechenden Regionen (zystischer Tumoranteil, angrenzendes

Pankreasparenchym) an der diagnostischen Workstation manuell

eingezeichnete statistische ellipsoide oder polygonale Messung in den

jeweiligen Serien durchgeführt, und die Durchschnittswerte wurden

dokumentiert. Diese Region of Interest (ROI) wurde dabei beim selben

Patienten in den unterschiedlichen Serien in Position, Form und Größe jeweils

beibehalten.

3.4 Hauptgangtyp versus Seitengangtyp

Zur Differenzierung einer Beteiligung des Pankreashauptgangs der IPMN

wurden sowohl die CT-Aufnahmen als auch die histopathologischen Befunde

mit einbezogen. Nicht in allen histopathologischen Befunden lag eine

Stellungnahme zur Beteiligung des Pankreashauptgangs oder des Vorliegens

56

eines reinen Seitengangtyps vor. In diesen Fällen wurde nach bestmöglicher

Auswertbarkeit in den CT-Schichten aller abgebildeter Serien nach einer

erkennbaren Beteiligung des Hauptgangs gesucht. Als positiv für die

Hauptgangbeteiligung galt die in direktem Zusammenhang zur IMPN-Läsion

stehende Erweiterung des Pankreashauptgangs. In den Fällen, in denen die

histopathologische Untersuchung die Differenzierung zwischen Hauptgang- und

Seitengangtyp tätigen konnte, galt dies ohne Abgleich mit den CT-Aufnahmen

als Goldstandard.

3.5 Pathologische Begutachtung

Sämtliche Operationspräparate waren postoperativ zur pathologischen

Begutachtung in das Institut für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum am

Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil (Direktorin

Prof. Dr. med. A. Tannapfel) eingesandt worden. Von allen Patienten liegen die

endgültigen Befunde vor, und es wurde das Vorhandensein von IPMN bestätigt.

Die histopathologische Klassifikation der IPMN galt bei der Einteilung in die

Gruppen "IPMN-Karzinom" und "IPMN-Adenom" als Goldstandard.

3.6 Statistische Auswertung

Die computertomographisch, histopathologisch und laborchemisch retrospektiv

erfassten Daten wurden für die weitere statistische Auswertung

pseudonymisiert in eine Excel-Tabelle (Excel:mac, Version 14.3.1, Microsoft

2011) eingefügt. Die statistische Analyse und die Erstellung der

entsprechenden Abbildungen (Abb. 15 - 34) erfolgte mit der Software GraphPad

Prism (Version 6.01, GraphPad Software, Inc. 2012).

Die im Ergebnisteil aufgeführten Werte geben den Mittelwert ± Standardfehler

des arithmetischen Mittels (Standard error of the mean [SEM]) an.

Die Werte der in Zahlen erfassten Parameter (Weite des Pankreasgangs, max.

Zystendurchmesser, Gallengangsweite, Durchmesser von Pankreaskorpus und

–schwanz, Verhältnis Pankreasschwanz zu –korpus, CT-Dichtewerte,

Laborparameter) wurden zwischen den Gruppen IPMN-Karzinom und IPMN-

57

Adenom mit Hilfe des Student’s t-Test verglichen und die statistische

Signifikanz bestimmt. Als signifikant gelten Werte bei einem p < 0,05.

Für die kategorisch mit "nachgewiesen" oder "nicht nachgewiesen" bestimmten

Parameter (Gallengangsobstruktion, KM-anreichernde solide Tumoranteile oder

murale Noduli, Beteiligung des Pankreashauptgangs, KM-anreichernde

Zystenwände, distale Pankreasatrophie, abrupte Schwankungen der

Pankreasgangweite, tumorale Verkalkungen, Diabetes mellitus bei Entlassung

und exokrine Pankreasinsuffizienz bei Entlassung) wurde der exakte Test nach

Fisher durchgeführt und die statistische Signifikanz bestimmt. Bei den sich

statistisch signifikant unterscheidenden Parametern wurden zusätzlich folgende

Größen berechnet:

- Sensitivität

- Spezifität

- positiver Vorhersagewert (PPV)

- negativer Vorhersagewert (NPV)

Tab. 8: Übersicht Patientencharakteristika Karzinomgruppe Adenomgruppe p-Wert

Alter (Mittelwert ± SD) 62,2 ± 10,5 64,8 ± 8,8 0,36

Geschlecht (m/w) 9/10 16/12 0,56

Anzahl der Patienten mit

Diabetes mellitus bei

Entlassung

8 11 1

Anzahl der Patienten mit

exokriner Pankreasinsuffizienz

bei Entlassung

14 27 0,051

p-Wert für „Alter“ bestimmt mit dem t-Test

p-Wert für „Geschlecht“, „Diabetes mellitus“ und „exokrine Pankreasinsuffizienz“

bestimmt mit dem exakten Fisher-Test

58

4 Ergebnisse

4.1 Allgemein

Histopathologisch wurden in den 47 untersuchten Präparaten 28 benigne

Veränderungen (IPMN-Adenome, 59,6 %) diagnostiziert, bei 19 Präparaten

fanden sich maligne Tumoren (IPMN-Karzinome, 40,4 %).

4.2 Maximaler Durchmesser des Pankreashauptgangs

Der erweiterte Durchmesser des Pankreashauptgangs ist ein hinweisgebender

Faktor für das Vorliegen von Malignität. Ein Durchmesser von mehr als 10 mm

ist dringend malignitätsverdächtig, bereits eine Weite von 5 bis 9 mm wird als

besorgniserregender Aspekt ("worrisome feature") als pathologisch bewertet

(Tanaka et al., 2012). In unserem Kollektiv fand sich eine durchschnittliche

maximale Weite des Pankreasgangs in der Karzinomgruppe von 9,6 ± 0,9 mm,

in der Adenomgruppe betrug dieser Wert nur 4,5 ± 0,4 mm. Der maximal

erreichte Wert von 18,7 mm fand sich bei einem Patienten mit IPMN-Karzinom.

Der maximal bei einem IPMN-Adenom gemessene Wert betrug 10,7 mm.

Die meisten Werte der Gangweite bei Adenomen fanden sich unter 5 mm (18

von 28; 64,3 %), lediglich bei 9 von 28 (32,1 %) Adenom-Patienten fanden sich

Werte von zwischen 5 und 10 mm. Bei nur einem von 28 Adenomen (3,6 %)

wurde eine Gangweite von über 10 mm gemessen.

Beim IPMN-Karzinom fanden sich bei der Mehrheit der Fälle (10 von 19; 52,6

%) Werte von mehr als 10 mm, bei 8 von 19 (42,1 %) Patienten Werte von

zwischen 5 und 10 mm, und bei nur einem der 19 (5,3 %) eine

Pankreasgangweite von weniger als 5 mm.

Der Vergleich zwischen beiden Gruppen zeigte einen statistisch signifikanten

(p < 0,0001) Unterschied.

59

Abb. 16: Streudiagramm zum Vergleich der Gangweiten des

Pankreashauptgangs (Main Pancreatic Duct, MPD) bei malignen und benignen

IPMN; 19 maligne und 28 benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test

Die Kenngrößen Sensitivität, Spezifität, PPV und NPV sind in den Tabellen 9

und 10 für die Messwerte zwischen 5 und 10 mm und für Werte > 10 mm

aufgeführt.

Tab. 9: Kenngrößen für Messwerte zwischen 5 und 10 mm Pankreasgangweite

für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms

Sensitivität 0,53

Spezifität 0,61

Positiver Vorhersagewert (PPV) 0,50

Negativer Vorhersagewert (NPV) 0,64

Tab. 10: Kenngrößen für Messwerte > 10 mm Pankreasgangweite für den

Nachweis eines IPMN-Karzinoms

Sensitivität 0,50

Spezifität 0,96



60

4.3 Maximaler Durchmesser der Zyste

Die Zystengröße wird von mehreren Autoren (Sugiyama et al., 2003; Tanaka et

al., 2012) als möglicher prädiktiver Faktor für das Vorliegen von Malignität

gesehen. In den internationalen Konsensus-Richtlinien wird eine Zystengröße

von mehr als 30 mm als "worrisome feature" genannt.

In unserem Kollektiv fanden sich Zystengrößen von durchschnittlich 37 ± 5 mm

in der Karzinomgruppe, in der Adenomgruppe betrug der Wert 30 ± 4 mm.

Obwohl sich allenfalls ein leichter Trend abzeichnet, dass sich ein größerer

Maximaldurchmesser bei malignen IPMN darstellen lässt, ist das Ergebnis

statistisch nicht signifikant (p = 0,25). In der Adenomgruppe fanden sich

Zystengrößen bis zu 103 mm, der größte gemessene Wert fand sich bei einem

Karzinom-Patienten mit 110 mm.

Abb. 17: Streudiagramm zum Vergleich der Zystengröße bei malignen und

benignen IPMN; 19 maligne und 28 benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit

dem t-Test

4.4 Nachweis einer Gallengangsobstruktion

Patienten, die eine Weite des suprapankreatischen DHC von mehr als 10 mm

aufwiesen, wurden in Zusammenschau mit dem lokalen Tumorbefund (bei

Ausschluss einer Cholestase anderer Genese) als positiv für den Nachweis

einer Gallengangsobstruktion bewertet. Bei 5 von 47 Patienten ließ sich dieses

61

Merkmal nachweisen, bei allen war ein IPMN-Karzinom nachweisbar. Kein

Patient der Adenomgruppe zeigte eine vergleichbare Cholestase. Statistisch

lässt sich somit ein signifikanter Unterschied zwischen den Studiengruppen

aufzeigen (p = 0,0076).

Abb. 18: Vergleich des Auftretens einer Gallengangsobstruktion bei Patienten

mit maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den Anteil an der

jeweiligen Gruppe an; Nachweis bei 5 von 19 malignen und bei 0 von 28

benignen IPMN; p-Wert bestimmt mit dem exakten Fisher-Test

Tab. 11: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis einer

Gallengangsobstruktion" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms

Sensitivität 0,16

Spezifität 1

Positiver Vorhersagewert (PPV) 1


62

4.5 Nachweis von KM-anreichernden soliden Tumoranteilen und/oder

muralen Noduli

Ein solider Tumoranteil ließ sich lediglich bei insgesamt fünf Patienten

nachweisen, die alle an einem IPMN-Karzinomen litten. Somit scheint im

untersuchten Kollektiv der Nachweis solider Tumoranteile ein Merkmal zu sein,

das den Fokus dringend auf das Vorliegen einer bereits maligne entarteten

IPMN lenken sollte. Entsprechend bestätigt sich hier die Einordnung dieses

Merkmals als "High-risk-stigmata" in den internationalen Konsensus-Richtlinien

von 2012 (Tanaka et al,. 2012). Auch hier ist ein statistisch signifikanter

Unterschied nachweisbar (p = 0,0076).

Abb. 19: Vergleich des Auftretens von soliden Tumoranteilen bei Patienten mit

maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den Anteil an der



63

Tab. 12: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis solider Tumoranteile" für

den Nachweis eines IPMN-Karzinoms

Sensitivität 0,26

Spezifität 1




Es fanden sich bei den 47 untersuchten Patienten 23 Seitengang-IPMN

(48,9 %) und 24 Hauptgang-IPMN (51,1%), wobei der radiologisch gemischte

Typ mit Beteiligung von Hauptgang und Seitengängen dem Hauptgangtyp

zugeordnet wurde (in Anlehnung an: Brambs und Juchems, 2012; Mayerle et

al., 2012).

Beim Hauptgangtyp waren von den 24 IPMN 15 maligne (62,5 %) und 9

benigne (37,5 %). Bei Seitengangtyp waren von 23 Neoplasien 4 maligne (17,4

%) und 19 (82,6 %) benigne.

Von den 19 Patienten mit IPMN-Malignom zeigten 15 (78,9 %) eine Beteiligung

des Hauptgangs. Bei den 28 Patienten mit IPMN-Adenomen war dies nur bei 9

(32,1 %) der Fall.

Somit ließ sich eine signifikant häufigere Hauptgangbeteiligung bei malignen

IPMN nachweisen (p = 0,0027).

64

Abb. 20: Vergleich des Auftretens einer Beteiligung des Pankreashauptgangs

bei Patienten mit maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den

Anteil an der jeweiligen Gruppe an; Nachweis bei 15 von 19 malignen und bei 9

von 28 benignen IPMN; p-Wert bestimmt mit dem exakten Fisher-Test

Tab. 13: Kenngrößen für den Parameter "Beteiligung des

Pankreashauptgangs" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms

Sensitivität 0,79

Spezifität 0,68



65

4.7 Nachweis KM-anreichernder Zystenwände

Der Nachweis KM-anreichernder Zystenwände war statistisch signifikant

häufiger bei Patienten mit malignen IPMN nachzuweisen. Insgesamt fand sich

dieses Merkmal bei 10 von 47 Patienten (21,3 %), davon waren 8 von einem

IPMN-Karzinom betroffen. Statistisch ist ein signifikanter Unterschied im

Vergleich der Gruppen nachweisbar (p = 0,0086).

Abb. 21: Vergleich des Auftretens von KM-anreichernden Zystenwänden bei

Patienten mit maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den



Tab. 14: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis KM-anreichernder

Zystenwände" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms

Sensitivität 0,42

Spezifität 0,93



66

4.8 Nachweis einer distalen Pankreasatrophie

Die distale Atrophie wurde als Verhältnis von Durchmesser des

Pankreasschwanz zu Pankreaskorpus gemessen und ein Wert von unter 0,5

als positiver Nachweis bewertet. Bei 4 Patienten ließ sich dieser Parameter als

positiv nachweisen, davon waren 3 in der Karzinomgruppe und 1 in der

Adenomgruppe. Bei jeweils einem Patienten sowohl in der Adenom- als auch in

der Karzinomgruppe konnte dieser Parameter nicht bestimmt werden, da

aufgrund einer stattgehabten Pankreaslinksresektion der Pankreasschwanz

fehlte. Statistisch ließ sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des

Auftretens dieses Merkmals zwischen den beiden Gruppen darstellen

(p = 0,29).

Abb. 22: Vergleich des Auftretens einer distalen Pankreasatrophie bei

Patienten mit maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den



67

4.9 Nachweis einer begleitenden Lymphadenopathie

Bei Nachweis von peripankreatischen Lymphknoten mit einem maximalen

Durchmesser von mehr als 10 mm wurde dieser Parameter als positiv bewertet.

Nachgewiesen wurde dieses Merkmal bei insgesamt 5 Patienten, bei allen war

eine histopathologische Malignität der IPMN nachgewiesen worden. Dies macht

einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen aus

(p = 0,0076).

Abb. 23: Vergleich des Auftretens einer Lymphadenopathie bei Patienten mit

maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den Anteil an der



Tab. 15: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis einer Lymphadenopathie"

für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms

Sensitivität 0,26

Spezifität 1



68

4.10 Nachweis abrupter Schwankungen der Weite des Pankreashauptgangs

Schwankungen der Weite des Pankreasgangs wurden als positiv für diesen

Parameter bewertet, wenn sich plötzliche Kalibersprünge von mehr 50 %

zeigen ließen. Dies war in der Karzinomgruppe bei 7 Patienten der Fall, in der

Adenomgruppe ließen sich keine derartigen Schwankungen nachweisen.

Statistisch bedingt dies einen signifikanten Unterschied (p = 0,0008).

Abb. 24: Vergleich des Auftretens einer abrupten Schwankung der

Pankreasgangweite bei Patienten mit maligner und benigner IPMN; die

Prozentangaben geben den Anteil an der jeweiligen Gruppe an; Nachweis bei 7

von 19 malignen und bei 0 von 28 benignen IPMN; p-Wert bestimmt mit dem

exakten Fisher-Test

Tab. 16: Kenngrößen für den Parameter "Nachweis einer abrupten

Schwankung der Pankreasgangweite" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms

Sensitivität 0,37

Spezifität 1



69

4.11 Nachweis tumoraler Verkalkungen

Stippchenförmige Verkalkungen innerhalb des Tumors ließen sich bei

insgesamt nur 3 Patienten ausmachen, die alle an einer malignen IPMN litten.

Aufgrund der geringen Anzahl ließ sich eine statistische Signifikanz der

Häufigkeit dieses Merkmals im Vergleich der beiden Gruppen nicht nachweisen

(p = 0,060).

Abb. 25: Vergleich des Auftretens von tumoralen Verkalkungen bei Patienten

mit maligner und benigner IPMN; die Prozentangaben geben den Anteil an der



4.12 Messung der computertomographischen Dichte (CT-Werte) in

Hounsfield-Einheiten (HE)

Die Messungen erfolgten jeweils in nativer, arterieller und portalvenöser Phase

für den zystischen Tumoranteil und das angrenzende Pankreasparenchym.

70

4.12.1 Native Serie, Messung im zystischen Tumoranteil

ROI-Messungen der CT-Dichte im zystischen Tumoranteil der IPMN ließen bei

malignen Befunden statistisch signifikant (p = 0,0063) höhere Werte als bei

benignen IPMN erkennen. Der Mittelwert lag beim IPMN-Karzinom bei 14,8 ±

3,4 HE, beim IPMN-Adenom bei 6,4 ± 0,9 HE.

Bei 5 Patienten der Karzinomgruppe und 6 Patienten der Adenomgruppe

konnte die Messung aufgrund fehlender Aufnahmen in nativer Serie nicht

durchgeführt werden.

Abb. 26: Streudiagramm zur Darstellung der Messung der CT-Werte im

zystischen Tumoranteil in der nativen Serie; 14 maligne und 22 benigne

Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test

Ein Ausreißerwert fand sich bei malignen IPMN (52,4 HE), wobei sich bei

diesem Patienten der zystische Tumoranteil in der nativen Phase nur schwer

vom umgebenden Pankreasparenchym abgrenzen ließ und die Messung

dadurch ungenau sein kann. Bei Weglassen dieses Messwertes findet sich eine

mittlere Dichte bei IPMN-Karzinomen von 11,9 ± 1,9 HE. Der Unterschied ist

jedoch weiterhin statistisch signifikant (p = 0,0053).

71


zystischen Tumoranteil in der nativen Serie unter Weglassen eines

Ausreißerwertes in der Karzinomgruppe; 13 maligne und 22 benigne Tumoren;

p-Wert bestimmt mit dem t-Test

Tab. 17: Kenngrößen für den Parameter "Messung der CT-Werte im zystischen

Tumoranteil in der nativen Serie" für den Nachweis eines IPMN-Karzinoms (als

positiv gewertet bei Werten ≥ 10 HE [Mitte zwischen den Mittelwerten für

Karzinom und Adenom])

Sensitivität 0,50

Spezifität 0,82



4.12.2 Native Serie, Messung im angrenzenden Parenchym

Die Messung der CT-Werte in einer ROI im an den zystischen Tumoranteil

angrenzenden Parenchym ließ keinen statistisch signifikanten Unterschied

zwischen den Studiengruppen erkennen (p = 0,73). Der Mittelwert betrug bei

malignen IPMN 38,3 ± 1,7 HE, bei benignen 37,3 ± 2,0 HE.

Bei 5 Patienten der Karzinomgruppe und 6 Patienten der Adenomgruppe

konnte die Messung aufgrund fehlender Aufnahmen in nativer Serie nicht

durchgeführt werden.

72


angrenzenden Parenchym in der nativen Serie; 14 maligne und 22 benigne


4.12.3 Arterielle Serie, Messung im zystischen Tumoranteil

In der arteriellen CT-Phase wurde in der Lokalisation der Messung der nativen

Phase erneut die CT-Dichte des zystischen Tumoranteils gemessen. Im

Gegensatz zur nativen ließ sich in der arteriellen Phase kein signifikanter

Unterschied (p = 0,15) zwischen den Studiengruppen erkennen. Der Mittelwert

betrug bei malignen IPMN 19,8 ± 2,7 HE und bei benignen 15,6 ± 1,5 HE. Im

Vergleich zur nativen Serie findet sich bei beiden Entitäten eine Dynamik mit

Zunahme der CT-Dichte, wobei sich die größere Zunahme bei benignen IPMN

findet. Die CT-Werte stiegen im Mittel um 5 HE von 14,8 HE (nativ) auf 19,8 HE

(arteriell) bei malignen Erkrankungen und um 9,2 HE von 6,4 HE (nativ) auf

15,6 HE (arteriell) bei benignen.

Bei jeweils einem Patienten jeder Gruppe konnte die Messung nicht erfolgen,

da keine Aufnahmen der arteriellen Serie vorlagen.

73


zystischen Tumoranteil in der arteriellen Serie; 18 maligne und 27 benigne


4.12.4 Arterielle Serie, Messung im angrenzenden Parenchym

Im angrenzenden Pankreasparenchym erfolgte in arterieller Phase die CT-

Dichte-Messung in der gleichen Lokalisation wie in der nativen Phase. Ein

statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen ließ sich nicht

nachweisen (p = 0,88). Der Mittelwert für maligne IPMN lag bei 98,8 ± 5,3, der

für benigne bei 97,7 ± 4,5 HE. Auch die Kontrastdynamik zwischen nativer und

arterieller Phase war für beide Entitäten vergleichbar. So stiegen die CT-Werte

im Mittel um 60 HE von 38,8 HE (nativ) auf 98,8 HE (arteriell) bei malignen

Erkrankungen und um 60,4 HE von 37,3 HE (nativ) auf 97,7 HE (arteriell) bei

benignen.

Bei jeweils einem Patienten beider Gruppen konnte die Messung nicht erfolgen,

da keine Aufnahmen der arteriellen Serie vorlagen.

74


angrenzenden Parenchym in der arteriellen Serie; 18 maligne und 27 benigne


4.12.5 Portalvenöse Serie, Messung im zystischen Tumoranteil

Die ROI-Messung der CT-Dichte im zystischen Tumoranteil zwischen benignen

und malignen Veränderungen ließ zwar eine geringe Tendenz zu höheren

Werten beim Malignom erkennen, ein statistisch signifikanter Unterschied ließ

sich aber nicht nachweisen (p = 0,088). Im Mittel ergaben sich für die malignen

Veränderungen 24,6 ± 4,9 HE, für die benignen 16,8 ± 1,7 HE.

Auch die Dynamik im Vergleich von arterieller und portalvenöser Serie war für

beide Gruppen vergleichbar. Die Dichtwerte stiegen um 5 HE von 19,8 HE auf

24,6 HE bei den Malignomen, bei den benignen IPMN stiegen sie um 1,2 HE

von 15,6 HE auf 16,8 HE.

Bei einem Patienten der Karzinomgruppe fehlten Aufnahmen der portalvenösen

Serie, so dass die Messung hier nicht erfolgen konnte.

75


zystischen Tumoranteil in der portalvenösen Serie; 18 maligne und 28 benigne


4.12.6 Portalvenöse Serie, Messung im angrenzenden Parenchym

Die Bestimmung der CT-Dichte im angrenzenden Parenchym in der

portalvenösen Phase ließ einen signifikanten Unterschied zwischen den

Studiengruppen erkennen (p = 0,014). Der Mittelwert für die IPMN-Karzinome

lag bei 91,3 ± 4,1HE, bei den IPMN-Adenomen betrug er 77,5 ± 3,4 HE.

Im Vergleich zur arteriellen Phase nahmen die Dichtewerte bei den Malignomen

um 7,5 HE von 98,8 HE auf 91,3 HE ab, bei den IPMN-Adenomen um 20,2 HE

von 97,7 HE auf 77,5 HE.

Bei einem Patienten der Karzinomgruppe fehlten Aufnahmen der portalvenösen

Serie, so dass die Messung hier nicht erfolgen konnte.

76


angrenzenden Parenchym in der portalvenösen Serie; 18 maligne und 28

benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test

Tab. 18: Kenngrößen für den Parameter "Messung der CT-Werte im

angrenzenden Parenchym in der portalvenösen Serie" für den Nachweis eines

IPMN-Karzinoms (als positiv gewertet bei Werten ≥ 84 HE [Mitte zwischen den

Mittelwerten für Karzinom und Adenom])

Sensitivität 0,78

Spezifität 0,68



4.13 Laborparameter CA 19-9 im Serum

Bei 46 von 47 Patienten war präoperativ die Konzentration des Tumormarkers

CA 19-9 im Serum bestimmt worden. Bei einem Patienten der Karzinomgruppe

fehlte dieser Laborwert.

Der Vergleich der beiden Studiengruppen ließ in der Gruppe mit IPMN-

Karzinomen statistisch signifikant höhere Werte erkennen (p = 0,013). Im Mittel

fand sich bei malignen IPMN ein Wert von 50,9 ± 11,4 U/ml, bei benignen IPMN

betrug dieser Wert 21,6 ± 5,4 U/ml.

77

Abb. 33: Streudiagramm zur Darstellung der präoperativen Konzentrationen

von CA 19-9 im Serum bei malignen und benignen IPMN; 18 maligne und 28

benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test

Tab. 19: Kenngrößen für den Laborparameter CA 19-9 für den Nachweis eines

IPMN-Karzinoms (als positiv gewertet bei Werten ≥ 36 U/ml [Mitte zwischen den

Mittelwerten für Karzinom und Adenom])

Sensitivität 0,50

Spezifität 0,93



4.14 Laborparameter - übrige erfasste Werte

Die präoperative Messung der übrigen dokumentierten Laborparameter

(Amylase i.S., Lipase i.S., AP i.S., Bilirubin i.S., GGT i.S., Elastase im Stuhl)

ließ keine signifikanten Unterschiede zwischen der Gruppe mit IPMN-

Karzinomen und der mit IPMN-Adenomen aufzeigen. Die Mittelwerte für

Amylase i.S. betrugen in der Karzinomgruppe 67,1 ± 22,6 U/l, in der

Adenomgruppe 57,2 ± 17,0 U/l (p = 0,72), für Lipase i.S. in der Karzinomgruppe

147,5 ± 42,5 U/l, in der Adenomgruppe 110,1 ± 31,9 (p = 0,48). Für AP i.S. fand

sich im Mittel ein Wert in der Karzinomgruppe von 73,1 ± 5,9 U/l, in der

Adenomgruppe von 78,8 ± 5,8 U/l (p = 0,51). Die Konzentration von Bilirubin

78

i.S. betrug im Mittel in der Karzinomgruppe 0,7 ± 0,1 mg/dl, in der

Adenomgruppe 0,5 ± 0,1 mg/dl (p = 0,13). Für die GGT fanden sich im Mittel in

der Karzinomgruppe Werte von 75,7 ± 27,1 U/l, in der Adenomgruppe von 40,0

± 7,7 U/l (p = 0,14), für den Wert Elastase im Stuhl in der Karzinomgruppe von

291,3 ± 54,3 µg/g, in der Adenomgruppe von 287,0 ± 43,5 µg/g (p = 0,95).

Abb. 34: Streudiagramme zum Vergleich der im jeweiligen Diagramm

angegebenen Laborparameter bei malignen und benignen IPMN; p-Werte

bestimmt mit dem t-Test

79

4.15 Zusätzliche Parameter

Anhand der Medikation in den vorliegenden endgültigen Entlassungsberichten

wurde überprüft, ob ein therapiebedürftiger Diabetes mellitus und/oder eine

exokrine Pankreasinsuffizienz bei Entlassung vorlag.

Ein Diabetes fand sich insgesamt bei 19 Patienten. Bei 2 der untersuchten 47

Patienten (1 Karzinom, 1 Adenom) konnte keine Angabe hierzu gefunden

werden.

Von den 19 Diabetes-Patienten litten 8 (42,1 %) an einem IPMN-Karzinom, 11

(57,9 %) an einem IPMN-Adenom. 8 von 18 Karzinom-Patienten (44,4 %)

hatten einen Diabetes, bei den Adenom-Patienten waren es 11 von 27

(40,7 %). Ein signifikanter Unterschied konnte nicht aufgezeigt werden (p = 1).

Abb. 35: Vergleich des Auftretens eines behandlungsbedürftigen Diabetes

mellitus bei Entlassung bei Patienten mit maligner und benigner IPMN; die

Prozentangaben geben den Anteil an der jeweiligen Gruppe an; Nachweis bei 8

von 18 malignen und bei 11 von 27 benignen IPMN; p-Wert bestimmt mit dem

exakten Fisher-Test

Bei insgesamt 41 Patienten fand sich eine therapiebedürftige exokrine

Pankreasinsuffizienz bei Entlassung. Bei 3 Patienten (2 Karzinome, 1 Adenom)

konnte hierzu keine Angabe gemacht werden.

80

Von den 41 Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz litten 14 (34,1 %) an

einem IPMN-Karzinom, 27 (65,9 %) an einem IPMN-Adenom. 14 von 17

Karzinom-Patienten (82,4 %) hatten eine exokrine Pankreasinsuffizienz, bei den

Adenom-Patienten waren es 27 von 27 (100 %). Ein signifikanter Unterschied

konnte nicht aufgezeigt werden (p = 0,051).

Abb. 36: Vergleich des Auftretens einer behandlungsbedürftigen

exokrinen Pankreasinsuffizienz bei Entlassung bei Patienten mit maligner und

benigner IPMN; die Prozentangaben geben den Anteil an der jeweiligen Gruppe

an; Nachweis bei 14 von 17 malignen und bei 27 von 27 benignen IPMN; p-

Wert bestimmt mit dem exakten Fisher-Test

4.16 Vorschlag für ein Punktesystem zur Einschätzung der Dignität bei IPMN

Aus den oben einzeln aufgeführten Parametern wurden diejenigen ausgewählt,

die einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen

aufzeigten. Aus diesen Messgrößen wurde ein Punktesystem erstellt, wobei die

Anzahl der pro Parameter zu vergebenden Punkte abhängig war von der

vermuteten Wertigkeit der Malignitätsvorhersage. Diese bestimmte sich aus der

statistischen Signifikanz der Parameter, der Spezifität, Sensitivität, bzw. dem

positivem Vorhersagewert für das Vorliegen eines IPMN-Karzinoms. Die

Summe der pro Parameter vergebenen Punkte wurde pro Patient bestimmt.

81

Der Parameter "Zystengröße" wurde mit einem Punktwert von 1 mit

aufgenommen, obwohl im untersuchten Kollektiv kein signifikanter Unterschied

gefunden werden konnte, da eine aktuelle Publikation mit einer Metaanalyse

von 1058 Patienten eine klare Korrelation von Zystengröße und Malignität

erkennen ließ (Anand et al., 2013). Aufgrund der Einschränkungen der

Reproduzierbarkeit der Messungen der CT-Dichte in der portalvenösen Phase,

die abhängig von verschiedenen Parametern ist (s. Kap. 5.10 - Messung der

computertomographischen Dichte), insbesondere unter Verwendung

unterschiedlicher CT-Geräte in verschiedenen Institutionen, wurde die Messung

der CT-Dichte im angrenzenden Pankreasparenchym in der portalvenösen

Phase nicht in das Punktesystem mit aufgenommen, obwohl diese Messgröße

hier einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden

Studiengruppen lieferte.

Der Parameter „Beteiligung des Pankreashauptgangs“ ist im Score über den

Nachweis einer CT-morphologisch abgrenzbaren Erweiterung des MPD und

über ggfls. nachweisbare murale Noduli und/oder solide Tumoranteile im

Verlauf des Hauptgangs erfasst.

Die Punktwerte für die einzelnen Parameter (Pankreasgangweite, Zystengröße,

Gallengangsobstruktion, solide Tumoranteile, KM-anreichernde Zystenwände,

begleitende Lymphadenopathie, abrupte Schwankungen der Weite des

Pankreasgangs, CT-Dichte im zystischen Tumoranteil in der nativen Serie,

Serumkonzentration von CA 19-9) sind in der Tabelle 20 aufgeführt und

machen in ihrer Summe den Score zur Einschätzung der Dignität aus.

82

Tab. 20: Aus den Ergebnissen dieser Arbeit erstellter Score zur Einschätzung

der Dignität bei IPMN des Pankreas anhand einer Kombination aus CT-

morphologischen und laborchemischen Parametern Parameter gemessener Wert Punktwert

Pankreasgangweite [mm] < 5 0

5-10 1

>10 3

Zystengröße [mm] <30 0

≥30 1

Gallengangsobstruktion [nein/ja] nein 0

ja 2

Murale Noduli / solide Tumoranteile

[nein/ja]

nein 0

ja 3

KM-anreichernde Zystenwände

[nein/ja]

nein 0

ja 1

Begleitende Lymphadenopathie

>10 mm peripankreatisch [nein/ja]

nein 0

ja 3

Abrupte Schwankungen der

Pankreasgangweite [nein/ja]

nein 0

ja 1

CT-Dichte im zystischen Anteil nativ

[HE]

<10 0

≥10 1

CA 19-9 i.S. [U/ml] < 36 0

≥ 36 2

Score = Summe der Punkte aller Parameter pro Patient

< 3 Punkte: Malignom unwahrscheinlich

≥ 3 Punkte: Malignom wahrscheinlich

83

Für die Scores von < 3 wurden die Kenngrößen Sensitivität, Spezifität, PPV und

NPV für den Nachweis eines IPMN-Adenoms und den Nachweis eines IPMN-

Karzinoms errechnet.

Für die Spannen der Scores von ≥ 2, ≥ 3, ≥ 4, ≥ 5 und ≥ 6 wurden die

Kenngrößen Sensitivität, Spezifität, PPV und NPV für den Nachweis eines

IPMN-Karzinoms errechnet. Diese sind in den Tabellen 21 - 27 einzeln

aufgeführt.

Tab. 21: Kenngrößen für einen Score von < 3 Punkten für den Nachweis eines

IPMN-Adenoms

Sensitivität 0,93

Spezifität 0,89



Tab. 22: Kenngrößen für einen Score von < 3 Punkten für den Nachweis eines

IPMN-Karzinoms

Sensitivität 0,11

Spezifität 0,071



Tab. 23: Kenngrößen für einen Score von ≥ 2 Punkten für den Nachweis eines

IPMN-Karzinoms

Sensitivität 0,95

Spezifität 0,61



84


IPMN-Karzinoms

Sensitivität 0,89

Spezifität 0,93




IPMN-Karzinoms

Sensitivität 0,74

Spezifität 0,96




IPMN-Karzinoms

Sensitivität 0,68

Spezifität 0,96




IPMN-Karzinoms

Sensitivität 0,47

Spezifität 1



Summierte Punktwerte (Scores) von kleiner 3 machen im untersuchten Kollektiv

das Vorliegen einer malignen Entartung der IPMN unwahrscheinlich (Anzahl

Patienten mit Adenom und Punktwerten < 3: 26 von 28; Anzahl Patienten mit

85

Karzinom und Punktwerten < 3: 2 von 19. Bei einer Spezifität von 0,89 findet

sich eine Sensitivität von 0,93 für den Nachweis eines Adenoms.

Ein Score von ≥ 3 macht das Vorliegen einer malignen Entartung

wahrscheinlich (Anzahl Patienten mit Adenom und Score von ≥ 3: 2 von 28;

Anzahl Patienten mit Karzinom und Score von ≥ 3: 17 von 19), wobei die

Spezifität von 0,93 mit höherer Punktzahl noch weiter steigt, wohingegen die

Sensitivität von 0,89 mit höherer Punktzahl entsprechend sinkt.

Ab einem Score von ≥ 6 finden sich ausschließlich IPMN-Karzinome, was die

Spezifität bzw. den positiven prädiktiven Wert für das Vorliegen einer malignen

IPMN von 1 bedingt.

Abb. 37: Verteilung der Patienten aus den untersuchten Studiengruppen auf

die erreichten Scorewerte (< 3 Punkte: Malignom unwahrscheinlich, ≥ 3

Punkte: Malignom wahrscheinlich)

86

Tab. 28: Verteilung der untersuchten Patienten nach analog Tab.20 ermitteltem

Score (< 3 Punkte: Malignom unwahrscheinlich, ≥ 3 Punkte: Malignom

wahrscheinlich) Summe der Punktwerte aus

Tab. 20 (Score)

Anzahl Patienten mit

maligner IPMN

Anzahl Patienten mit

benigner IPMN

< 3 2 26

≥ 3 17 2

Gesamt 19 28

Abb. 38: Vergleich der Verteilung der Patienten mit malignen und benignen

IPMN auf die Spannen der Scores von < 3 und ≥ 3 Punkte; p-Wert bestimmt mit

dem exakten Fisher-Test

87

5 Diskussion

Die IPMN nehmen unter den zystischen Pankreasraumforderungen zusammen

mit den muzinösen Neoplasien eine Sonderstellung ein, da sie ein

Malignitätspotential aufweisen. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung mittels

bildgebender Verfahren ist neben der differentialdiagnostischen Schwierigkeit

der Abgrenzung von anderen zystischen Pankreasraumforderungen oder

Pseudozysten allein hierdurch eine sichere Zuordnung der Dignität in vielen

Fällen nicht möglich. Für das weitere Procedere bei der Diagnosestellung ist

dies jedoch von entscheidender Bedeutung, da die anschließende Therapie in

hohem Maße davon abhängt, ob die nachweisbare Raumforderung malignes

Potential hat oder nicht. So können frühzeitig nachgewiesene IMPN oder MCN

noch im Stadium fehlender Invasivität im Gesunden reseziert und der Patient

somit kurativ behandelt werden, bevor es zu einer malignen Entartung kommt.

Im Gegenzug wäre bei präoperativ sicherer Einschätzung der Dignität möglich,

auf belastende Operationen bei Nachweis von Gutartigkeit zu verzichten.

Untersucht wurde daher, ob sich im Rahmen präoperativ angefertigter

abdomineller CT-Aufnahmen Hinweise für das Vorhandensein von Malignität

bei Patienten mit IPMN aufzeigen lassen.

Hierzu wurden die derzeit in der Literatur als hinweisend für maligne Entartung

beschriebenen Kriterien aus den verschiedenen Arbeiten (Brambs und

Juchems, 2012; Ogawa et al., 2008; Tanaka et al., 2012) gesammelt und diese

mit den Ergebnissen in unserem aus 47 Patienten bestehenden Kollektiv

verglichen. Die Untersuchung wurde deshalb auf die Computertomographie

ausgerichtet, da dies eine häufig durchgeführte und durch in den vergangenen

Jahren mit deutlichen Zuwächsen der Untersuchungszahlen (Bernhard-Ströl et

al., 2012) gekennzeichnete Untersuchungsmodalität zur Abklärung von

unspezifischen abdominellen Beschwerden ist.

5.1 Maximaler Durchmesser des Pankreashauptgangs

Ein von allen o.g. Autoren als wichtiger Parameter angesehener Faktor in der

Einschätzung der Malignität ist die Darstellung eines erweiterten

Pankreashauptgangs. In unserem Patientenkollektiv fand sich ebenfalls eine

88

statistisch signifikante Korrelation zwischen erweitertem Gang und malignen

IPMN (p < 0,0001). So ließ sich bei nur einem von 28 Patienten (3,6 %) mit

benigner IPMN eine Gangweite von mehr als 10 mm nachweisen, bei malignen

IPMN war dies bei 10 von 19 Patienten (52,6 %) der Fall. Die von Tanaka und

Mitarbeitern in der neuen Version der internationalen Konsensus-Richtlinien

2012 vorgeschlagene Einteilung nach "besorgniserregendem Aspekt" bei einer

Gangweite von 5 - 10 mm und "hochriskant" ab einer Weite von mehr als

10 mm (Tanaka et al., 2012) kann in unserem Patientenkollektiv nachvollzogen

werden. Als Schlussfolgerung daraus sollte bei allen CT-morphologisch

nachweisbaren zystischen Raumforderungen und differentialdiagnostisch

möglichen IPMN das Ausmessen der Pankreasgangweite zur Routine in der

Befundung zählen. Allein schon bei einem auf über 10 mm dilatierten

Pankreashauptgang ist dann der Verdacht auf das Vorliegen einer malignen

Entartung zu stellen.

Natürlich müssen andere Faktoren, die ursächlich für eine Gangdilatation sein

könnten, mit berücksichtigt werden, so z.B. das Vorliegen von

Pankreasgangkonkrementen, zusätzlich bestehenden Pankreaskopfprozessen

und ähnliches.

In einer jüngst publizierten Metaanalyse von Anand und Koautoren ließ sich

anhand einer retrospektiven Analyse von Publikationen des Zeitraums 1996 bis

2011 aufzeigen, dass sich die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens von Malignität

bei IPMN des Pankreas bei erweitertem Pankreasgang erhöht. Eine

Gesamtanzahl von 358 Patienten mit IPMN wurde untersucht. Eine Gangweite

von mehr als 6 mm (gemessen in CT, MRCP, ERCP oder EUS) wurde mit

einem erhöhten Malignitätsrisiko bewertet (Anand et al., 2013).

5.2 Maximaler Durchmesser der Zyste

Zur Einordnung der malignitätsvorhersagenden Stellung der Zystengröße finden

sich nicht einheitliche Aussagen. Die Arbeitsgruppe um Tanaka beschrieb 2012

eine Zystengröße von mehr als 30 mm als besorgniserregenden Aspekt

(Tanaka et al.,2012). Brambs und Juchems führen die Größe des zystischen

Befunds nicht in ihrer Liste malignitätshinweisender bildmorphologischer

Veränderungen auf (Brambs und Juchems, 2012). Ogawa und Mitarbeiter

89

untersuchten den Durchmesser der zystischen Formation nur bei von

Seitengängen ausgehenden IPMN, wobei sich aber kein statistisch signifikanter

Unterschied zwischen der malignen und der benignen IPMN-Gruppe ergab

(Ogawa et al., 2008).

In der Metaanalyse von Anand und Mitarbeitern fanden sich hingegen deutliche

Hinweise dafür, dass eine Zystengröße von mehr als 30 mm eng mit maligne

entarteten IMPN assoziiert ist (Anand et al., 2013).

In unserem Kollektiv ließ sich eine statistische Signifikanz zwischen den

Untersuchungsgruppen nicht nachweisen. Allerdings finden sich in der

Auswertung der Zystengröße in der Gruppe der IPMN-Adenome 2 Ausreißer

mit Werten von 78 und 103 mm Durchmesser, wohingegen die meisten

anderen Werte (17 von 26; 65,4 %) unterhalb von 30 mm liegen. Bei

Ausschluss der beiden außerordentlich hohen Werte errechnet sich ein

Mittelwert von 25 mm in der Adenomgruppe. Im Gegensatz weist die

Karzinomgruppe einen Mittelwert von 37 mm auf. Unter diesen Umständen

ließe sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,021) nachweisen. Allerdings zeigt

das Vorhandensein auch größerer Zysten bei nachgewiesen gutartigen

Tumoren an, dass allein die Größe bei der Dignitätsbeurteilung zu einer

verlässlichen Diagnose anscheinend nicht ausreicht.

Abb. 39: Streudiagramm zum Vergleich der Zystengröße bei malignen und

benignen IPMN unter Weglassen der Ausreißerwerte für Adenom; 19 maligne

und 26 benigne Tumoren; p-Wert bestimmt mit dem t-Test

90

Somit kann aus dieser Studie die Relevanz der Zystengröße für die Bedeutung

der bildmorphologischen Malignitätsbeurteilung nur eingeschränkt geklärt

werden. Es scheint aber, insbesondere unter Kenntnis der Metaanalyse der

Arbeitsgruppe um Anand mit 1058 untersuchten Patienten (Anand et al., 2013)

eine Tendenz zu bestehen, dass größere Zysten häufiger mit Malignität

vergesellschaftet sind.

Erschwerend kommt allerdings hinzu, dass auch andere zystische Formationen

des Pankreas durchaus große Durchmesser von > 10 cm erreichen können, die

sicher nicht maligne (Pseudozysten) oder mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit

nicht maligne (seröse Zystadenome) sind.

5.3 Nachweis einer Gallengangsobstruktion

Der Nachweis einer Gallengangsobstruktion wurde bei einem maximalen

Durchmesser des Ductus choledochus von 10 mm oder mehr als positiv

bewertet. Eine Differenzierung zwischen Patienten, die einen postoperativen

Zustand nach Cholezystektomie hatten und Patienten mit vorhandener

Gallenblase wurde nicht getätigt, obwohl bekannt ist, dass bei Zustand nach

Entfernung der Gallenblase der DHC weiter als bei nicht operierten Patienten ist

(Benjaminov et al., 2013). Der Parameter wurde daher mit 10 mm relativ hoch

angesetzt, so dass möglichst wenige Patienten nach Cholezystektomie als

falsch positiv bewertet werden.

Die Gallengangsobstruktion findet sich in dieser Studie ausschließlich bei

Patienten mit malignen IPMN, was ein statistisch signifikantes Ergebnis bedingt

(p = 0,0076). Ursächlich für die Obstruktion ist eine Raumforderung in der

Umgebung des DHC im Pankreaskopf. Alle Patienten mit Obstruktion des DHC

hatten eine maligne IPMN mit Lokalisation im Pankreaskopf. Dagegen zeigten

Patienten mit benigner IPMN, die ein nachweisbares Adenom im Pankreaskopf

hatten, keine Obstruktion. Auch allein auf die Größe der Formation, unabhängig

von ihrer Dignität, sofern sie im Pankreaskopf gelegen ist, scheint dieser

Parameter nicht zurückzuführen zu sein. Ein Patient mit maligner IPMN zeigte

bei einer Zystengröße von 34 mm eine Gallengangsobstruktion, ein Patient mit

benigner IPMN und ähnlicher Lokalisation zeigte hingegen trotz einer

vergleichbaren Zystengröße von 32 mm keine Gallengangsobstruktion.

91

Natürlich ist anzunehmen, dass auch Adenome ab einer bestimmten Größe und

entsprechender Lokalisation allein durch ihren verdrängenden Effekt eine

Gallengangsobstruktion hervorrufen können. Die Ergebnisse dieser Studie

scheinen jedoch Hinweise dafür zu liefern, dass maligne IPMN mit

entsprechender Lokalisation im Pankreaskopf früher oder bereits bei kleineren

Durchmessern, möglicherweise durch ihre Invasivität bedingt, zu einer

Gallengangsobstruktion führen können.

Andere, aus der vorliegenden Bildgebung ersichtliche Ursachen, wie zum

Beispiel eine Raumforderung im Bereich der Papilla Vateri oder des

Duodenums, distale Gallengangskonkremente oder andere, waren in keinem

Fall als ursächlich für den Nachweis der Gallengangsobstruktion evident.

Die Obstruktion des Gallengangs wird auch von Brambs und Juchems 2012 als

malignitätshinweisend gewertet, wobei in dieser Arbeit keine konkrete Weite

genannt wird, ab der dieser Parameter als positiv gewertet wird.

Die internationalen Konsensus-Richtlinien (Tanaka et al., 2012) bewerten die

Gallengangsobstruktion nicht, dieser Parameter wird in der Arbeit nicht

berücksichtigt.

Ogawa et al. beschreiben in ihrer Arbeit 2008 ebenfalls die

Gallengangsobstruktion als hinweisgebend für das Vorliegen von Malignität bei

IPMN; in dieser Studie wurde der Parameter als positiv ab einer

Gallengangsweite von 10 mm oder größer bewertet.

5.4 Nachweis von soliden Tumoranteilen und/oder muralen Noduli

Der Nachweis von soliden Tumoranteilen gelang in dieser Untersuchung nur bei

Patienten mit IPMN-Karzinom. Das bedingt bei den vorliegenden Fallzahlen

eine statistische Signifikanz (p = 0,0076). Dies ist kongruent zur

entsprechenden Literatur (Tanaka et al., 2012: "high risk stigmata"); Ogawa und

Mitarbeiter sowie Brambs und Juchems beschreiben in ihren Arbeiten murale

Noduli, die einen umso stärkeren Malignitätsverdacht aufkommen lassen, desto

größer sie sind (Ogawa et al., 2008; Brambs und Juchems, 2012). Der

Übergang von soliden Tumoranteilen und großen muralen Knoten ist zumindest

vom Aspekt der Bildgebung fließend und kann nach den Erfahrungen dieser

Arbeit nicht immer sicher getätigt werden. Als Ergebnis kann gewertet werden,

92

dass sowohl murale KM-anreichernde Noduli als auch kompakte solide

Tumoranteile, die ebenfalls kontrastmittelaffin sind, als dringender Hinweis für

das Vorliegen einer malignen IPMN zu werten sind.

Entsprechend findet sich auch in der Metaanalyse von Anand und Mitarbeitern

das Ergebnis, dass das Vorhandensein von muralen Noduli als starker

Risikofaktor für das Vorliegen von maligner Entartung gewertet werden muss.

Hier wurden die Daten von 1452 Patienten untersucht, die gepoolte Odd’s ratio

betrug 9,3. Allerdings wird als Limitation erwähnt, dass in nur wenigen der

untersuchten Studien die Definition der muralen Noduli genauer getätigt wurde.

So werden sie einerseits als jede knötchenartige Vorwölbung in der Bildgebung

beschrieben, andererseits existieren Studien, die solche Veränderungen erst ab

einer Größe von mehr als 2 mm als positiv erachten (Anand et al., 2013). Dies

kann unterstützend auf den oben erwähnten Aspekt des fließenden Übergangs

von knötchenförmigen Verdickungen und solider Raumforderung der IPMN

gewertet werden.


Die Beteiligung des Pankreashauptgangs war im untersuchten

Patientenkollektiv signifikant häufiger bei malignen IPMN anzutreffen

(p = 0,0027). Dies ist übereinstimmend mit der gängigen Meinung, dass der

Hauptgangtyp eine häufigere Assoziation zu IPMN-Karzinomen hat. Diese

Einschätzung findet auch in den internationalen Konsensus-Richtlinien insofern

Beachtung, als dass bereits beim Nachweis eines Hauptgangtyps der IPMN

ohne weitere malignitätsunterstützende Hinweise eine Resektion für alle

operablen Patienten empfohlen wird (Tanaka et al., 2012).

Bei der IPMN vom Hauptgangtyp werden immunhistochemisch drei Subtypen

unterschieden, die bereits in Kapitel 1.2.1 beschrieben wurden. In dieser Arbeit

wurde eine Einteilung in diese Subtypen nicht vorgenommen. Der gemischte

Typ, der Seitengang- und Hauptgangsystem betrifft, wurde in allen Fällen dem

Hauptgangtyp zugeordnet.

Beim Seitengangtyp ist ein eher zurückhaltendes und beobachtendes

Prozedere möglich, sofern die Zusammenschau der malignitätshinweisenden

Faktoren dies zulässt. Die Empfehlung der internationalen Konsensus-

93

Richtlinien zur Vorgehensweise bei IPMN vom Seitengangtyp ist, dass nach

besorgniserregenden Faktoren ("worrisome features", s. Kap. 1.2.2) und

dringend malignitätsverdächtigen Veränderungen ("high-risk stigmata", s. Kap.

1.2.2) gesucht werden soll und in Abhängigkeit hiervon eine Operation oder

eine weitere Beobachtung anzustreben ist. Im Detail wird erwähnt, dass eine

Seitengang-IPMN von mehr als 30 mm Durchmesser ohne "high-risk stigmata"

auch ohne Operation beobachtet werden kann (Tanaka et al., 2012).

Gegebenenfalls könnte eine Anwendung des in dieser Arbeit in Kapitel 5.14

vorgeschlagenen Scores in Zukunft die Entscheidungsfindung zeitnahe

Operation versus Beobachtung über einen bestimmten Zeitraum vereinfachen.

5.6 Nachweis KM-anreichernder Zystenwände

Kontrastmittelaffine Zystenwände waren in dieser Untersuchung signifikant

häufiger bei malignen als bei benignen IPMN nachzuweisen (p = 0,0086).

Diese Veränderung wird in der Arbeit von Brambs und Juchems nicht in der

Liste der auf maligne Entartung hinweisgebenden Veränderungen aufgeführt

(Brambs und Juchems, 2012). Ogawa und Mitarbeiter beschreiben das

Vorhandensein eines Septums, beziehen dies aber nur auf den

Pankreashauptgang und nicht auf die gesamte zystische Läsion. Eine

statistische Signifikanz zwischen Vorhandenseins eines solchen Septums und

Malignität bei IPMN konnte in jener Arbeit nicht nachgewiesen werden (Ogawa

et al., 2008).

In den 2012 überarbeiteten internationalen Konsensus-Richtlinien von Tanaka

und Koautoren wird das Vorliegen von verdickten, KM-anreichernden

Zystenwänden als "worrisome feature" aufgeführt und zeigt somit eine höhere

Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen maligner IPMN (Tanaka et al., 2012), was

im vorliegenden Patientenkollektiv bestätigt werden konnte.

5.7 Nachweis einer distalen Pankreasatrophie und Nachweis abrupter

Schwankungen der Weite des Pankreashauptgangs

Eine Atrophie des distalen Pankreasparenchyms wird in Zusammenschau mit

dem Vorhandensein abrupter Schwankungen der Weite des

94

Pankreashauptgangs von Tanaka und Mitarbeitern als "worrisome feature"

benannt (Tanaka et al., 2012). Dieser Aspekt wird von den anderen Autoren

(Ogawa et al., 2008; Brambs und Juchems, 2012) nicht aufgeführt. In dieser

Arbeit konnte keine statistisch signifikante Korrelation von distaler

Pankreasatrophie und dem Vorliegen maligner Veränderungen bei IPMN

nachgewiesen werden. Tanaka und Koautoren beschreiben den

Zusammenhang mit abrupten Schwankungen der Gangweite (Tanaka et al.,

2012). Auch diese Eigenschaft wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht,

wobei sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen vorliegender

abrupter Gangweitenschwankung und malignen Veränderungen aufzeigen ließ

(p = 0,0008). Dies ist möglicherweise durch einen stärker raumfordernden

Effekt bei malignen im Vergleich zu benignen IPMN auf das

Pankreasgangsystem zu erklären, wodurch sich diese Kaliberunterschiede

ergeben.

5.8 Nachweis einer begleitenden Lymphadenopathie

Bei allen untersuchten Patienten, die eine peripankreatische Lymphadenopathie

mit vergrößerten Lymphknoten (> 10 mm) aufzeigten (n = 5), konnte eine

maligne Entartung der IPMN nachgewiesen werden.

Bei all diesen Patienten ließen sich histopathologisch maligne befallene

Lymphknoten im Resektat nachweisen. Somit scheint ein

computertomographischer Nachweis von Lymphknoten dieser Größe bei IPMN

mit einer lymphogenen Metastasierung vergesellschaftet und ist

dementsprechend als dringender Hinweis für das Vorliegen einer malignen

IPMN zu werten. Tanaka und Mitarbeiten beschrieben den Nachweis einer

Lymphadenopathie in den internationalen Konsensus-Richtlinien als "worrisome

feature" (Tanaka et al., 2012). Ogawa und Koautoren gehen ebenso wie

Brambs und Juchems in ihren Arbeiten nicht auf das Vorhandensein oder

Fehlen von vergrößerten Lymphknoten ein (Brambs und Juchems, 2012;

Ogawa et al., 2008).

95

5.9 Nachweis von tumoralen Verkalkungen

Von Brambs und Juchems werden intraduktale stippchenförmige Verkalkungen

als ein Hinweis für maligne Entartung der IPMN gewertet (Brambs und

Juchems, 2012). In den internationalen Konsensus-Richtlinien von 2012 ist

dieser Aspekt nicht in Zusammenhang mit Malignitätswahrscheinlichkeit

aufgeführt (Tanaka et al., 2012). Ogawa und Mitarbeiter berichteten 2008, dass

sich Kalzifikationen in der fokalen Läsion häufiger bei IPMN-Malignomen

nachweisen lassen und konnten dies mit statistischer Signifikanz (p = 0,012)

belegen (Ogawa et al., 2008). Im hier untersuchten Patientenkollektiv fanden

sich intrafokale Verkalkungen ausschließlich bei Patienten mit malignen IPMN,

die Anzahl betrug allerdings lediglich 3, so dass ein statistisch signifikanter

Unterschied nicht eindeutig ist (p = 0,060). Das isolierte Auftreten bei malignen

Veränderungen scheint zumindest nicht gegen die von Ogawa und Koautoren

beschriebene Annahme zu sprechen. Somit ist in Zusammenschau der Arbeiten

das Vorliegen von intratumoralen Verkalkungen als hinweisgebender Faktor für

maligne Entartung möglich.

Perez-Johnston und Mitarbeiter untersuchten in einer jüngst publizierten Arbeit

die Häufigkeit und die Bedeutung des Auftretens von CT-morphologisch

nachgewiesenen Verkalkungen bei IPMN. Kalzifikationen ließen sich dort bei

20 % der IPMN nachweisen, häufiger fanden sie sich in größeren Läsionen.

Eine Unterteilung in punktuell, grobkörnig und eierschalenartig wurde

vorgenommen. Eine statistische Signifikanz von Zusammenhang zwischen

maligner Entartung und dem Nachweis von Kalzifikationen insgesamt ließ sich

zwar nicht nachweisen, aber bei 9 von 11 Fällen mit grobkörnigen

Verkalkungen lag eine maligne IPMN zu Grunde (p = 0,04). Dies veranlasst die

Autoren, diesen Aspekt der Bildgebung in Anlehnung an die internationalen

Konsensus-Richtlinien als mögliches "worrisome feature" zu bezeichnen

(Perez-Johnston et al., 2013).

Der sich in der vorliegenden Arbeit abzeichnende Trend wird von diesen

Beobachtungen nicht widerlegt, jedoch wurde hier keine Unterscheidung

bezüglich des morphologischen Aspekts der Kalzifikationen getätigt. Eine

weitere Unterteilung bei der vorliegenden Fallzahl von 3 erscheint auch nicht

96

sinnvoll, so dass ein genauerer Vergleich zu den Daten von Perez-Johnston

und Mitarbeitern nicht möglich ist.

5.10 Messungen der computertomographischen Dichte

Bei allen HE-Messungen in arterieller und portalvenöser Phase ist in Betracht

zu ziehen, dass die jeweilige Phase individuell gewählt ist und abhängig von

Herzfunktion, Kreislaufzeit, KM-Menge, KM-Flussrate und Art des CT-Scans

(z.B. Start des Scans via Bolustracking oder nach festem Zeitintervall nach

Beginn der KM-Gabe) ist. Eine Vergleichbarkeit von Serien zwischen

Untersuchungen an verschiedenen Geräten, zu unterschiedlichen Zeitpunkten

und mit sich unterscheidender Technik ist somit immer nur eingeschränkt

möglich. Dies gilt insbesondere dann, wenn man absolute Dichtewerte messen

und vergleichen will. Diese sind in nach intravenöser Kontrastmittelgabe

angefertigten CT-Serien nicht nur von den Eigenschaften des untersuchten

Gewebes, sondern eben auch von o.g. Faktoren abhängig. Somit ist die

alleinige Messung der absoluten Werte in post-KM-Serien von eingeschränkter

Aussagekraft und ist immer in Zusammenschau mit der nativen Serie (sofern

angefertigt) auszuwerten. Dies erklärt auch, warum eine Analyse der

abdominellen Computertomographien in Hinblick auf die CT-Werte bei

fehlender nativer Serie erschwert ist.

Bei der Auswertung der erhobenen Messwerte ließ sich in den nativen Serien

lediglich für den Parameter "CT-Dichte im zystischen Tumoranteil" ein

signifikanter Unterschied (p = 0,0063, bzw. p = 0,0053 bei Ausschluss eines

Ausreißerwertes in der Karzinomgruppe) zwischen den beiden Studiengruppen

mit höheren Messwerten bei malignen Veränderungen aufzeigen. Die

Messungen im an die Läsion angrenzenden Pankreasparenchym in der

portalvenösen Serie zeigten ebenfalls statistisch signifikante Unterschiede

(p = 0,014) mit höheren Werten für die malignen IPMN auf, sind aber durch o.g.

Faktoren erschwert zu beurteilen. Ein weiteres methodisches Problem bei der

Analyse der CT-Dichtewerte ist die jeweils untersucherabhängige Einzeichnung

der ROI. Zwar wurden in dieser Arbeit keine Analysen zur Interobserver-

Variabilität durchgeführt, aber insbesondere bei kleinen Läsionen sind die

Grenzen zum normalen umgebenden Gewebe nicht immer scharf demarkiert

97

und die ROI kann (auch bei wiederholter Analyse eines Patienten durch den

selben Untersucher zu verschiedenen Zeitpunkten) leicht zu groß oder zu klein

gewählt werden. In Abhängigkeit hiervon können die so gewonnenen

Dichtewerte zum Teil erheblich differieren, was sowohl die Analyse bezüglich

signifikanter Unterschiede zwischen den Studiengruppen als auch die

Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen CT-Geräten und/oder Patienten oder

auch eines Patienten zu verschiedenen Untersuchungszeitpunkten erschwert.

Insgesamt scheint die Bestimmung der CT-Dichtewerte im Vergleich zu den

übrigen hier untersuchten schichtbildmorphologisch abgrenzbaren Parametern

eine eher untergeordnete Bedeutung zu haben.

5.11 Laborparameter CA 19-9 im Serum

Beim Vergleich zwischen den Serumkonzentrationen von CA 19-9 bei Patienten

mit benigner und maligner IPMN konnte nachgewiesen werden, dass bei

maligner Entartung im Mittel statistisch signifikant höhere Werte (p = 0,013) für

diesen Parameter gemessen wurden. Dies bestätigt die Ergebnisse früherer

Arbeiten, welche einen erhöhten CA 19-9-Spiegel im Serum bereits als

unabhängigen Risikofaktor für das Vorliegen von Malignität bei IPMN

identifizierten (Baiocchi et al., 2012; Fritz et al., 2011; Mimura et al., 2010).

Unter Zusammenschau mit den beschriebenen CT-morphologischen

Veränderungen ist diese Messgröße hilfreich zur Einschätzung der Dignität von

IPMN. Bei der Interpretation dieses Parameters sollte nicht außer Acht

gelassen werden, dass die erhöhte Konzentration von CA 19-9 im Serum

andere Ursachen haben kann. Insbesondere bei Patienten mit duktalem

Adenokarzinom des Pankreas finden sich typischerweise erhöhte Werte (Fong

and Winter, 2012). Biliäre Obstruktionen, z.B. durch Gallengangskonkremente

und Cholangitiden können ebenfalls Ursachen für erhöhte

Serumkonzentrationen von CA 19-9 sein (Doğan et al., 2011).

98

5.12 Laborparameter - übrige erfasste Werte

Alle übrigen in dieser Arbeit untersuchten Laborparameter (Amylase i.S., AP

i.S., Bilirubin i.S., GGT i.S., Elastase im Stuhl) konnten keine signifikanten

Unterschiede zwischen den Studiengruppen aufzeigen. Sie scheinen somit zur

Differenzierung zwischen malignen und benignen IPMN nicht geeignet.

5.13 Zusätzliche Parameter

Das Vorhandensein einer therapiebedürftigen exokrinen Pankreasinsuffizienz

ließ keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Studiengruppen

erkennen (p = 0,051). Auch das Vorhandensein eines behandlungspflichtigen

Diabetes mellitus ließ eine verbesserte Differenzierbarkeit zwischen IPMN-

Karzinom und Adenom nicht zu (p = 1). Beide Parameter scheinen somit zur

Unterscheidung zwischen malignen und benignen IPMN keinen verlässlichen

Beitrag leisten zu können.

Im Gegensatz hierzu tritt beim duktalen Pankreaskarzinom überproportional

häufig ein Diabetes mellitus auf (Huxley et al., 2005; Permert et al., 1993).

Nach den Ergebnissen dieser Arbeit bleibt offen, ob möglicherweise bei IPMN

per se unabhängig von der Dignität im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ohne

IPMN häufiger das Auftreten eines Diabetes mellitus nachzuweisen ist. Ein

Zusammenhang zwischen Malignität und Vorhandensein eines Diabetes ließ

sich nicht objektivieren. Mimura und Koautoren beschrieben im Gegensatz

hierzu, dass das Vorliegen eines Diabetes mellitus als unabhängiger

Risikofaktor für das Vorliegen von Malignität bei IPMN zu werten ist (Mimura et

al., 2010). In einer Studie von Sugiyama und Mitarbeitern war dies zuvor nicht

nachgewiesen worden, was mit den Ergebnissen dieser Arbeit übereinstimmt

(Sugiyama et al., 2003). Fujino und Mitarbeiter fanden in ihrer Arbeit 2007 mit

Erstellung eines Scores zur Einschätzung der Dignität bei IPMN einen

signifikanten Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein eines Diabetes

mellitus und der Malignität der IPMN. So werten sie in ihrem Score das

Vorhandensein eines Diabetes als möglichen Malignitätshinweis mit

zusätzlichem Hinweis darauf, dass eine Korrelation zwischen malignen

99

Pankreastumoren (duktales Adenokarzinom) und Diabetes beschrieben wurde

(Fujino et al., 2007).

Einschränkend muss zu diesem Parameter in der vorliegenden Studie genannt

werden, dass lediglich das Vorhandensein eines therapiepflichtigen Diabetes

mellitus anhand der Entlassungsberichte dokumentiert wurde. Ob und inwieweit

ein Diabetes im Zusammenhang mit der IPMN neu aufgetreten war oder sich

klinisch und/oder laborchemisch verschlechtert hatte, wurde nicht untersucht.

So beschreiben Salvia und Mitarbeiter in ihrer Arbeit 2004, dass das

Neuauftreten oder eine Verschlechterung eines Diabetes mellitus signifikant

häufiger bei malignen als bei benignen IPMN gefunden wurden (Salvia et al.,

2004).

5.14 Score zur Einschätzung der Dignität bei IPMN

Bei Betrachtung jeweils nur eines der untersuchten Parameter kann es schwer

fallen, eine Unterscheidung zwischen den Gruppen maligner und benigner

IPMN zu tätigen. Von hoher Wichtigkeit sind hier die Erweiterung des

Pankreasgangs auf über 10 mm, der Nachweis von muralen Noduli / soliden

Tumoranteilen und der Nachweis peripankreatischer, auf mehr als 10 mm

vergrößerter Lymphknoten zu nennen. Bereits bei alleinigem Nachweis

derartiger Veränderungen liegt der Verdacht auf das Vorliegen bestehender

Malignität nahe, weshalb für diese Parameter hohe Punktwerte (3 Punkte)

vergeben wurden. Bei frühen Tumorstadien mit noch subtileren Veränderungen

ist die Beurteilung der Dignität vergleichsweise schwerer, so dass über die

Kombination der übrigen CT-morphologischen Parameter und den Werten für

CA 19-9 eine bessere Einschätzung möglich sein kann.

Ein wichtiger und auch in dieser Untersuchung statistisch signifikant häufiger

mit Malignität vergesellschafteter Parameter ist die Beteiligung des

Pankreashauptgangs. Als explizit so bezeichneter Parameter wurde er nicht in

die Berechnung des Scores mit einbezogen, da sich die Beteiligung des

Hauptgangs in der CT-morphologischen Diagnostik in erster Linie durch die

Erweiterung des MPD und/oder durch den Nachweis muraler Noduli / solider

Tumoranteile im Verlauf des Gangs erkennen lässt.

100

Die in dieser Untersuchung zusätzlichen erfassten und nicht bildmorphologisch

durch Erweiterung des Gangs oder murale Noduli / solide Tumoranteile

aufgefallenen Patienten mit Beteiligung des Pankreashauptgangs wurden erst

aufgrund der histopathologischen Beurteilung nachgewiesen. Natürlich ist auch

die nur mikroskopisch nachweisbare Beteiligung des Hauptgangs ein Kriterium,

das die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens von Malignität bei IPMN erhöht.

Allerdings soll der Score der Einschätzung der Dignität in der präoperativen CT-

Diagnostik dienen, so dass die Beteiligung des Pankreashauptgangs über die

Erweiterung desselben in zwei Stufen (5 - 10 mm: 1 Punkt, > 10 mm: 2 Punkte)

und den Nachweis von muralen Noduli und/oder soliden Tumoranteilen auch im

Verlauf des Gangs (3 Punkte) in die Punktsumme mit eingeht.

Bei Scores von ≥ 3 beträgt die Sensitivität für den Nachweis eines IPMN-

Karzinoms 0,89 bei einer Spezifität von 0,93. Bei höheren Punktwerten bis zu

einem Wert von ≥ 6 erhöht sich die Spezifität bis auf 1, was zu Lasten der

Sensitivität geht, die bis auf 0,47 absinkt.

Bei Scores von ≥ 6 kamen ausschließlich IPMN-Karzinome vor, was die

Spezifität und den PPV von 1 bedingt.

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass bei Scores von weniger als 3 die

Wahrscheinlichkeit der bestehenden Malignität gering erscheint und bei Scores

von gleich oder mehr als 3 Punkten ein Malignom in Betracht gezogen werden

muss. Die Wahrscheinlichkeit der malignen Entartung wächst mit höheren

Punktwerten bis zu einem Wert 6 oder mehr Punkten.

Als klinische Konsequenz hieraus könnte erwachsen, dass Patienten mit einem

Score von ≥ 3 direkt einer operativen Therapie zugeführt werden sollten,

wohingegen bei Patienten mit einem Score von < 3 ein beobachtendes

Verhalten möglich wäre.

Die für die Ermittlung des Score eingeschlossenen Parameter gehen über die

früherer vorgeschlagener Punktesysteme zur Einschätzung der Dignität bei

IPMN hinaus (Fujino et al., 2007; Shin et al., 2010).

Fujino und Koautoren suchten 2007 nach malignitätsvorhersagenden Faktoren

bei IPMN-Patienten und ließen in ihre Untersuchung alle verfügbaren Daten

einfließen. Dies betraf auch die Bildgebung. So wurden Parameter wie z.B. die

101

Erweiterung des Pankreasgangs und die Tumorgröße anhand verschiedener

bildgebender Modalitäten inklusive CT, Sonographie, Endosonographie,

intraduktaler Sonographie, ERCP und MRT bestimmt. Bei welchen der

Patienten welche Bildgebung zum Einsatz kam und ob und wie Unterschiede

der Modalitäten bei der Bestimmung der Parameter berücksichtigt wurden, wird

nicht beschrieben. Die Autoren gelangen zu dem Ergebnis, dass folgende

Parameter in ihren Score mit aufgenommen werden:

- Tumorgröße > 42 mm

- Weite des Pankreashauptgangs > 6,5 mm

- CA 19-9 i.S. > 35 U/ml

- Vorhandensein eines Ikterus, eines Diabetes mellitus oder einer

klaffenden Papille

(Fujino et al., 2007).

Bei der Anwendung dieses Scores am eigenen Patientenkollektiv fanden

Sülberg und Mitarbeiter 2008 zwar eine hohe Sensitivität von 91 %, aber bei

einer hohen Rate falsch positiver Befunde lediglich eine Spezifität von 63 %

(Sülberg et al., 2008).

Im Vergleich wurde in den hier vorgeschlagenen Score das Vorhandensein

eines Diabetes mellitus nicht einbezogen, da sich kein signifikanter Unterschied

zwischen den Studiengruppen ergab. Der Parameter Ikterus wurde klinisch

zwar nicht erfasst, aber die laborchemischen Werte von Bilirubin, GGT und AP

i.S. wurden ausgewertet. Diese zeigten allesamt ebenfalls keinen signifikanten

Unterschied zwischen den Gruppen, so dass auch dieses Merkmal nicht in den

Score mit eingeht.

Der Befund einer klaffenden Papille konnte in dieser Untersuchung nicht

beurteilt werden. Hierzu hätte bei jedem Patienten eine Duodenoskopie, z.B. im

Rahmen einer ERCP erfolgen müssen. Zudem tritt der Aspekt der klaffenden

Papille nur beim Vorliegen einer IPMN vom Hauptgangtyp auf (vgl. Kap. 1.5.3;

Kohler, 2012).

Die Parameter Pankreasgangweite und Tumorgröße wurden in den hier

vorgeschlagenen Score ebenfalls aufgenommen, wobei hier klar definiert ist,

dass der Durchmesser des Pankreasgangs und der maximale Durchmesser

des zystischen Tumoranteils in der CT-Untersuchung gemessen wurden. Bei

102

Fujino und Mitarbeitern wird nicht definiert, wie die Messwerte zustande

kommen. Auch eine Erhöhung des Serumspiegels des CA 19-9 wurde aufgrund

des signifikanten Unterschiedes zwischen den Gruppen benigner und maligner

IPMN mit aufgenommen.

In der hier vorgelegten Studie wurde die Pankreasgangweite weiter nach

Messwerten differenziert, zudem wurden weitere Parameter mit in den Score

aufgenommen, die Hinweise für Malignität liefern, aber bei Fujino und

Mitarbeitern 2007 nicht berücksichtigt wurden. Hierzu zählen die

Gallengangsobstruktion, der Nachweis von muralen Noduli und/oder soliden

Tumoranteilen, die KM-anreichernden Zystenwände, der Nachweis vergrößerter

peripankreatischer Lymphknoten und die CT-Dichte im zystischen Tumoranteil

in der nativen CT-Serie.

Shin und Koautoren kamen in ihrer Untersuchung 2010 zur Erstellung eines

malignitätsvorhersagenden Scores bei IPMN-Patienten zu dem Ergebnis, dass

folgende Parameter mit in die Bewertung eingehen sollten:

- Vorhandensein muraler Noduli

- Durchmesser des Pankreashauptgangs von > 6 mm

- CA 19-9 i.S. von > 37 U/ml

- Vorgeschichte einer stattgehabten Pankreatitis

- Alter von 60 Jahren oder mehr

Nach den Angaben der Autoren wurde das Vorhandensein muraler Noduli und

die Messung der Weite des Pankreashauptgangs durch Bildgebung beurteilt,

wobei beschrieben wird, dass alle Patienten präoperativ eine CT und die

meisten eine MRCP, EUS und/oder ERCP erhielten (Shin et al., 2010). In

welcher Modalität die Parameter wie beurteilt wurden, wird nicht beschrieben.

Das Lebensalter scheint nach den hier erhobenen Daten kein Risikofaktor für

das Vorliegen von Malignität bei IPMN zu sein, daher wurde dieser Parameter

nicht mit in die Bewertung aufgenommen.

Die Vorgeschichte einer stattgehabten Pankreatitis wurde in der vorliegenden

Studie nicht untersucht, insofern kann hier ein Vergleich mit den Daten von Shin

und Mitarbeitern nicht erfolgen. Das Vorhandensein muraler Noduli, die Weite

des MPD und der Serumspiegel von CA 19-9 jedoch fließen auch in den hier

vorgeschlagenen Score mit ein. Die oben und in Tab. 20 detailliert aufgeführten,

103

hier zur Anwendung gekommen Parameter berücksichtigen weitere, mit dem

Vorhandensein von Malignität korrelierende Aspekte.

In Ergänzung zur Bewertung der IPMN mittels der im Score definierten

Parameter, die sich lediglich auf die CT und den Laborparameter CA 19-9

beschränken, sollten in der klinischen Routine natürlich weiterhin alle sinnvollen

und die diagnostische Genauigkeit verbessernden Verfahren (s. Kap. 1.5 und

1.7) Anwendung finden. In Zusammenschau hiermit sind zur Validierung des

vorgeschlagenen Scores weitere Untersuchungen an größeren

Patientenkollektiven erforderlich.

5.15 Mögliche Fehlerquellen und Limitationen der Untersuchung

Bei integrierender Betrachtung der hier vorgelegten Analysen muss mit in

Betracht gezogen werden, dass bei insgesamt im Vergleich zu sonstigen

Pankreastumoren relativ seltener Erkrankung alle Patienten mit operierten

IPMN gesammelt wurden, von denen auswertbare CT-Aufnahmen vorlagen.

Trotz der hohen Zahlen an Patienten mit Pankreaserkrankungen, die im

Pankreaszentrum am St. Josef-Hospital Bochum operiert werden, beträgt die

Fallzahl der untersuchten Patienten dennoch nur 47.

Im Untersuchungszeitraum waren 96 Patienten mit IPMN operativ behandelt

worden. Dass nur 47 in diese Arbeit miteinbezogen werden konnten, lag daran,

dass in einer Vielzahl der Fälle die primäre Abklärung ambulant oder in einem

anderen Krankenhaus durchgeführt worden war. Auch eine abdominelle CT war

häufig im Vorfeld erfolgt und konnte und durfte aufgrund der somit unnötigen

Strahlenexposition nicht erneut in unserer Klinik durchgeführt werden. Oft

fehlten die auswärtig erstellten CT-Aufnahmen oder waren für diese Studie

nicht von ausreichender Qualität. Unter den 47 untersuchten Patienten waren

nur 3 mit auswärtig angefertigten, verwertbaren CT-Bildern.

Bei 10 CT-Datensätzen, die älter als 2009 waren, standen nur CT-Schichten

von 5 mm (arterielle Phase) und 10 mm (native und portalvenöse Phase) zur

Verfügung, so dass die Messungen im Vergleich zu den neueren Aufnahmen

(Auswertung von 1 und 2 mm-Schichten) ungenauer sind. Auch die

104

multiplanare Rekonstruktion war bei größerer Schichtdicke nur sehr limitiert

möglich.

Die Messung der CT-Dichtewerte im zystischen Anteil der Raumforderung und

im angrenzenden Parenchym ist je nach Größe der Strukturen schwierig und

untersucherabhängig. Insbesondere bei kleinen zystischen Formationen sind

die Messungen der CT-Dichtewerte durch das Einzeichnen der ROI variabel

und können dadurch verfälscht werden.

Die Auswertung der CT-Aufnahmen in dieser Arbeit war auf einen Untersucher

beschränkt, so dass der Effekt der Interobserver-Variabilität nicht mit beurteilt

werden kann. Es ist nicht auszuschließen, dass sich hierdurch Ungenauigkeiten

der Messungen ergeben haben.

Bei keinem Patienten des vorliegenden Kollektivs mit nachgewiesener

Malignität konnten außer lokoregionären Lymphknotenmetastasen

Fernmetastasen gesichert werden. Dieser Parameter kann somit nicht in die

Auswertung der Studie einfließen. Vom pathophysiologischen Verständnis legt

das Auftreten von Fernmetastasen die Verdachtsdiagnose einer malignen

Grunderkrankung nahe.

Erschwerend kam hinzu, dass bei insgesamt 13 CT-Datensätzen nicht alle der

3 Serien (nativ, arteriell, portalvenös) vorhanden waren, so dass die

Auswertung dieses Parameters eingeschränkt möglich war.

Bei einem Patienten fehlten die präoperativen Werte für CA 19-9, Amylase,

Lipase, Bilirubin, AP und GGT im Serum. Bei 10 Patienten fehlten die Werte für

Elastase im Stuhl, bei Werten über 500 µg/g wurde lediglich "> 500"

angegeben, bei Werten von kleiner 15 µg/g "< 15".

105

6 Zusammenfassung

Nach ihrer Aufnahme in die WHO-Klassifikation 1996 wird die intraduktale

papillär muzinöse Neoplasie (IPMN) mittlerweile zu den häufigsten der

zystischen Pankreasraumforderungen gezählt. Die Anzahl der IPMN-Diagnosen

nimmt in den letzten Jahren stetig zu, da zum einen die Verbreitung der sich

durch technische Fortschritte weiter verbessernden Schichtbildgebung mittels

Computertomographie und Magnetresonanztomographie zunimmt, zum

anderen dürfte sich der Bekanntheitsgrad dieser Diagnose bei zunehmender

Zahl der zufällig entdeckten zystischen Raumforderungen ausweiten.

Analog zum kolorektalen Karzinom wird bei der IPMN eine Adenom-Karzinom-

Sequenz beschrieben. Das bedeutet, dass IPMN in jedem diagnostizierten

Stadium zumindest als prämaligne gelten müssen.

Die derzeit praktikablen präoperativen nicht-invasiven Untersuchungsmethoden

können zwar Hinweise für die Dignität der IPMN liefern, eine definitive Aussage,

ob zum Untersuchungszeitpunkt bereits eine maligne Entartung vorliegt, kann

bisher jedoch ohne histopathologische Diagnose nicht getätigt werden.

Die durchgeführte Untersuchung an 47 Patienten mit IPMN (19 IPMN-

Karzinome, 28 IPMN-Adenome) zeigt, dass die derzeitigen in der Literatur in

verschiedenen Arbeiten beschriebenen Malignitätshinweise im hier

untersuchten Patientenkollektiv weitgehend bestätigt werden konnten.

Insbesondere die Zunahme der Pankreasgangweite auf über 10 mm, der

Nachweis von soliden, kontrastmittelanreichernden Tumoranteilen oder einer

begleitenden Lymphadenopathie mit Darstellung peripankreatischer

Lymphknoten von > 10 mm scheinen Faktoren zu sein, die mit der

Wahrscheinlichkeit der bestehenden malignen Entartung positiv korrelieren.

Die zusätzlich in dieser Studie durchgeführten Messungen der Dichtewerte

(Hounsfield-Einheiten) in nativer, arterieller und portalvenöser

computertomographischer Phase scheinen nur wenige zusätzliche

Informationen liefern zu können, die bei der Dignitätsbeurteilung helfen können.

Es fanden sich lediglich für die Parameter CT-Dichtewert im zystischen

Tumoranteil in nativer Phase und CT-Dichtewert im angrenzenden

106

Pankreasparenchym in der portalvenösen Phase statistisch signifikante

Differenzen zwischen den Messungen bei malignen und benignen IPMN.

Der präoperativ bestimmte Tumormarker CA 19-9 war bei Patienten mit

malignen IPMN im Vergleich zu den benignen etwa 2,4 mal so hoch, was einen

statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen ausmacht.

Die Bestimmung der Konzentrationen der Pankreasenzyme Amylase und

Lipase sowie von GGT, AP und des Bilirubin im Serum konnte bei fehlendem

statistisch signifikantem Unterschied zwischen den Studiengruppen keine

sicheren Hinweise für die Dignität der IPMN liefern. Gleiches gilt für die

Bestimmung von Elastase im Stuhl.

Zusammenfassend kann dargelegt werden, dass beim Nachweis einer IPMN

des Pankreas in der abdominellen Computertomographie Merkmale gefunden

werden können, die mehr oder weniger sichere Hinweise für das Vorliegen

einer zum Diagnosezeitpunkt bereits bestehenden malignen Entartung geben

können. Als Hilfestellung zur Einordnung der Dignität wurde ein Score

entwickelt, welcher die Parameter berücksichtigt, die eine hohe Wertigkeit in der

Unterscheidbarkeit der Patientengruppen aufzeigten. Die definitive

Unterscheidung zwischen IPMN-Karzinom und IPMN-Adenom gelingt aber nur

durch histopathologische Diagnostik von Zellmaterial aus dem Tumor. Da es

sich bei der IPMN vom Hauptgangtyp um eine Erkrankung handelt, die zum

Zeitpunkt der Diagnosestellung zumindest die Vorstufe einer malignen

Erkrankung darstellt, erscheint das operative Vorgehen bei Diagnosestellung

gerechtfertigt. Bei IPMN-Tumoren ohne Nachweis malignitätstypischer

Veränderungen (hier vorgeschlagener Score von < 3 Punkten) ist unter

Ausnutzung sämtlicher in der Differenzierung hilfreicher weiterer Methoden

möglicherweise ein beobachtendes Verhalten möglich.

107

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and Extent. J Gastrointest Surg 12 (1), 101-109

Danksagung

Danken möchte ich zunächst meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. med. O.

Köster, der mir die Möglichkeit gegeben hat, diese Arbeit unter seiner

Betreuung durchzuführen und mich darin unterstützt hat.

Herrn Prof. Dr. med. J.J. Meier danke ich herzlich für die freundschaftliche

Unterstützung, seine Geduld und seine konstruktiven Vorschläge.

Herrn Dr. med. O. Belyaev danke ich für die Hilfe bei der Patientensuche und

der passenden Fotografien sowie seine Verbesserungsvorschläge.

Herrn Prof. Dr. med. W. Uhl danke ich für die Überlassung der Fotografien der

Resektate und OP-Präparate sowie seine Unterstützung und Anmerkungen.

Frau Prof. Dr. med. A. Tannapfel und ihren Mitarbeitern danke ich für die

Überlassung der Abbildungen der mikroskopischen Präparate und die

unglaublich schnelle Unterstützung beim Heraussuchen der Befundberichte.

Herrn Christoph Ilk danke ich dafür, dass er es unter persönlichem Einsatz

möglich gemacht hat, auch ältere CT-Aufnahmen aus einem digitalen Archiv

zugänglich zu machen.

Meinem Schwiegervater Prof. Dr. med. N. Müller danke ich für das

Korrekturlesen und seine konstruktiven Verbesserungsvorschläge.

Meiner Frau Anke danke ich besonders für ihre Unterstützung und vor allem für

ihre Geduld.

Allen weiteren Personen, die direkt und indirekt zum Erfolg dieser Arbeit

beigetragen haben, sei herzlich gedankt.

Lebenslauf

Persönliche Daten:

Name: Mönnings

Vorname: Peter

Geburtsdatum /-ort: 14.03.1975, Kleve

Schulbildung:

08/1981 – 07/1985 Grundschule „Karl-Leisner“ in Kleve

08/1985 – 05/1994 Freiherr-vom-Stein-Gymnasium Kleve

Abschluss: Allgemeine Hochschulreife

Zivildienst:

08/1994 – 10/1995 Tätigkeit als Rettungssanitäter beim

Deutschen Roten Kreuz in Kleve

Hochschulbildung:

10/1995 Ruhr-Universität Bochum, Studiengang

Medizin

08/1997 Ärztliche Vorprüfung

08/1998 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

09/2000 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

10/2000 – 10/2001 Praktisches Jahr: St. Josef-Hospital Bochum,

erstes Tertial Chirurgie, zweites Tertial:

Neurologie, drittes Tertial: Innere Medizin

11/2001 Dritter Abschnitt der ärztlichen Prüfung

19.11.2001 Erlaubnis zur vorübergehenden Ausübung des

ärztlichen Berufs für die Tätigkeit als Arzt im

Praktikum in der BRD

Beruf: 12/2001 – 05/2003 Tätigkeit als Arzt im Praktikum in der

neurologischen Universitätsklinik St. Josef-

Hospital in Bochum (Direktor Prof. Dr. med. H.

Przuntek)

01.06.2003 Vollapprobation

06/2003 – 12/2006 Tätigkeit als Assistenzarzt in der

neurologischen Universitätsklinik St. Josef-

Hospital in Bochum (Direktor Prof. Dr. med. H.

Przuntek)

01/2007 – 12/2007 Tätigkeit als Assistenzarzt in der Fachklinik für

neurochirurgische Rehabilitation Hattingen-

Holthausen, psychiatrischer

Zuständigkeitsbereich (Bereichsleitung: Dr. M.

Amend)

01/2008 – 03/2012 Tätigkeit als Assistenzarzt im Institut für

diagnostische und interventionelle Radiologie

und Nuklearmedizin der Ruhr-Universität

Bochum am St. Josef-Hospital (Direktor: Prof.

Dr. med. O. Köster)

08.03.2008 Anerkennung zum Führen der

Facharztbezeichnung: Facharzt für Neurologie

03.03.2012 Anerkennung zum Führen der

Facharztbezeichnung: Facharzt für Radiologie

seit 04/2012 Tätigkeit als Oberarzt im Institut für

diagnostische und interventionelle Radiologie

und Nuklearmedizin der Ruhr-Universität

Bochum am St. Josef-Hospital (Direktor: Prof.

Dr. med. O. Köster)

malignitätshinweise bei der intraduktalen papillär ... · pdf filemrcp...

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