NEUROLOGIE

KLINISCHE NEUROBIOLOGIE

Multiple Sklerose (MS)

Christoph Kleinschnitz Neurologische Universittsklinik Wrzburg Klinische Forschungsgruppe fr MS und Neuroimmunologie

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Definition:

Die Multiple Sklerose ist eine

chronisch entzndliche,

demyelinisierende Erkrankung des

zentralen Nervensystem

Einige Merkmale der Multiplen Sklerose

- Hufigste entzndliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), d.h. von Gehirn und Rckenmark

- Ca. 140.000 Erkrankte in Deutschland, Welt: Ca. 1 Mio

- Frauen ca. 2,0 X hufiger betroffen als Mnner

- Hufig erstes Auftreten in jungen Jahren (20 40 Jahre, Median 28 Jahre)

- Ca. 50% der MS Pat. bentigen nach 15 Jahren eine Gehilfe

- Aber: Ca. 10% nach 25 Jahren nicht beeintrchtigt

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tiologie

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MS - eine Autoimmunerkrankung!?

Multiple Sklerose - tiologie

MS

Genetische Faktoren

Umweltfaktoren

Autoimmunitt

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Epidemiologie

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Genetik

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Pathogenese

MS-Pathophysiologie

Die MS als entz. Autoimmunerkrankung Systemisches

Immunkompartment BBB ZNS

B!

T!

APC!

B!

M

Reactivation! & Expansion!

TH1!

TH 2!

-

Kleinschnitz et al., Nervenarzt 2007

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Mutiple Skerose - Pathogenese

Entzndung Entmarkung

Axonaler Schaden Vernarbung

Normal MS

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Klinik der MS

Auftreten von MS im Krper Sehnerv Entzndung

Rckenmark

Kleinhirn Sprachstrung Koordinationsstrung Zittern, Schwindel

Hirnstamm Sprachstrung Schluckbeschwerden Atemnot

Grohirn Mdigkeit verminderte Denk-/ Konzentrationsfhigkeit

Sensibilittsstrung Verspannung, Muskulatur-Steife Blasen-/ Darmstrung sexuelle Strung

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Sehstrungen Visusverlust, Doppelbilder,

Spastische Paresen Lhmungen der Extremitten, spastische Tonuserhhung

Koordinationsstrungen Stand- und Gangataxie, Intentionstremor

Sensibilittsstrungen Missempfindungen, Taubheit Schmerzen (hufig in spteren Stadien)

Charakteristische klinische Beschwerden (I)

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Charakteristische klinische Beschwerden (II)

Fatigue (sehr hufig)

abnorme Mdigkeit, inadquat im Verhltnis zur krperlichen Belastung

Blasenstrung (hufig), Mastdarmstrungen (seltener)

Dranginkontinenz, inkomplette Blasenentleerung

Obstipation

Hitzemepfindlichkeit (Uhtoff-Phnomen)

kurzfristige Verschlechterung klinischer Symptome bei Temperaturerhhung

Kognitive Strungen

Aufmerksamkeit, geteilte Aufmerksamkeit, Konzentration

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MS Symptome

Hufigkeit [%]0 20 40 60 80 100

OptikusneuritisNystagmus

AtaxieHypsthesie

ParesenSpastik

BlasenstrungenDepression

frh

spt

Behinderungsskala zur MS (EDSS = Expanded Disability Status Scale; vereinfachte Darstellung nach Kurtzke)

500 m

200 m

100 m

0. Normaler neurologischer Befund

3. Ohne Hilfe gehfhig, miggradige Behinderung in einem der FS

4. Ohne Hilfe gehfhig ber mind. 500 m, schwere Behinderung in FS

5. Ohne Hilfe gehfhig ber mindestens 200 m, aber Behinderung so schwer, da volle Arbeitsfhigkeit nicht mehr mglich

6. Stock, Krcke oder Schiene ntig, um 100 m zu gehen

7. Gehfhigkeit hchstens 5 m mit Hilfe, aktiver Rollstuhlfahrer, Transfer ohne Hilfe

8. An Rollstuhl gebunden, Transfer nur mit Hilfe, Arme funktionell einsetzbar

9. Hilflos, weitgehend bettlgerig, Arme nicht einsetzbar

10. Tod infolge MS

1. minimale abnorme Untersuchungsbefunde, keine Behinderung

2. Minimale Behinderung in nur einem der funktionellen Systeme (FS)

schu

bfr

mig

rem

ittie

rend

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S

seku

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S

Kurtzke, Neurology, 1983, 33:1444 - 52

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Nachteile der EDSS

Ordinalscala (nicht linear)

Bedeutung von Vernderungen variiert stark

Schwerpunkt auf motorischer Funktion

Starke Variabilitt

Fehlende Bewertung neurologischer Funktionen (z.B. kognitive Funktionen)

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geistige Leistungsstrungen bei MS

als Problem lange unterschtzt (43%-59%)

wesentliche Bedeutung fr das tgliche Leben Arbeitswelt

soziale Kontakte

Haushaltsfhrung

kein Zusammenhang mit krperlicher Behinderung, Krankheitsdauer und Krankheitsverlauf

nicht ausreichend erfasst durch Kernspinuntersuchungen mangelnde Erfassung durch klinische Routine-Untersuchung

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Krankheitsverlauf

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ber 80% beginnen mit RR-Verlauf ca. 60 - 70% bergang in sek. proged. MS (10 Jahre) ca. 45% frhzeitige Berentung innerhalb von 10 Jahren

Typischer Verlauf der MS

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~ 50 % RR MS

~ 40 % SP MS

~ 10 % PP MS

Multiple Sklerose Krankheitsverlauf

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Schubdefinition:

Neue neurologische Symptome oder Verschlechterung bereits bekannte Symptome

Anhalten ber mindestens 24 Stunden

Zeitspanne seit dem letzten Schubereignis mindestens 30

Tage

Auschluss infektassozierter Verschlechterung oder von

Paroxysmen (Uhthoff!)

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Diagnostik

Grundlagenforschung

Diagnostik

- Klinisch (2 Schbe) oder

- MRT (Zunahme Entzndungsherde)

- Untersttzende Diagnostik

Liquor

Elektrophysiologie

Bedingung: rtliche und zeitliche Dissemination

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Visuell evozierte Potentiale (VEP)

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Somato-sensorisch evozierte Potentiale (SSEP)

200 elektrische Stimuli

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SSEP bei MS

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Magnet evozierte Potentiale (MEP)

Electromagnetischer

Stimulus

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MEP bei MS

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Diagnose MS

- klinisch rumliche und zeitliche Dissemination

- evozierte Potentiale paraklinischer Parameter fr rtliche Dissemination

- Liquor Oligoklonale Banden, intrathekale IgG Synthese

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Liquor-Diagnostik

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Liquor-Diagnostik

Pleozytose 10 50/l (Norm < 4)

Intrathekale Ig-Synthese

Oligoklonale Banden (OKB)

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Diagnose MS

- klinisch rumliche und zeitliche Dissemination

- evozierte Potentiale paraklinischer Parameter fr rtliche Dissemination

- Liquor Oligoklonale Banden, intrathekale IgG Synthese

- MRT multiple Lsionen (periventriculr)

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MRT

T2

T1 + Gd

T1

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Spinale MRT

T2

T1 + Gd

klinisch fassbare Symptome

Krankheitsschub unbemerkte

Krankheitsaktivitt (MRT-Lsionen)

Nur ca. einer von zehn Herden wird symptomatisch!

Was der Radiologe sieht

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Die neuen MS-Kriterien (McDonald-Kriterien)

vereinfachte diagnostische Kategorien

Integration des MRT in Diagnosekriterien

MRT kann 2+. klinisches Ereignis ersetzen

frhe Diagnose der MS

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Die ganz neuen MS-Kriterien

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Sekundr progredient Schubfrmig erstes klinisches

Ereignis (CIS)

T2 Lsion

Gd aufnehmende Lsion

Multiple Sklerose: Diagnose & Verlauf

Diagnose MS

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Multiple Sklerose: Differenzialdiagnosen

Neuroborreliose, Neurolues SLE Neurosarkoidose Vaskulitiden MS-Sonderformen: ADEM, Devic etc. ...

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Therapie der MS

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Ziele der MS-Therapie

Rasche Rckbildung von Schubsymptomen Komplette Rckbildung von Schben Reduktion der Schubfrequenz und

Schubschwere

Reduktion der Krankheitsprogression!!

Optimierung der Lebensqualitt

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MS Therapie

Schubtherapie

Kausal orientierte prophylaktische Therapie

Symptomatische Therapie

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Eskalationstherapie des MS-Schubs

RBN LA:

Visus: 0,1;

BBS (+),

iv Methylprednisolon

3x 1g

BBS (-)

Visus: 0,2

IVMP: 5x 2g

BBS (+)

Visus: 0,2

0

2

4

6

Wochen

3x PE

BBS(-)

Visus: 0,7

Schubtherapie

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MS Therapie

Schubtherapie

Kausal orientierte prophylaktische Therapie

Symptomatische Therapie

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Therapieprinzipien

Immunmodulation Immunsupression

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Cyclophosphamid Therapieeskalation

Basistherapie

Kortikosteroidpuls Plasmapherese***

Schubtherapie

Azathioprin IVIG

Immunmodulatorische Stufentherapie der schubfrmigen MS

Kran

khei

tsak

tivi

tt

Beta-Interferon GLAT

* Bei 2 schweren Schben pro Jahr auch als Primrtherapie mglich ** Therapiewechsel auf dieser Eskalationsstufe noch nicht erprobt ***Option bei schweren, Steroid-resistenten Schben

Mitoxantron**

Natalizumab* Fingolimod*

MSTKG update 2006, DMSG homepage

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IVIg

-

RR

Cyclophosphamid

Endoxan

-

RR/SP

Methotrexat

Methotrexat

-

SP

Substanz

Handelsname

Zulassung

Indikation

Interferon- 1b

Betaferon

1995

RR

1999

SP

Interferon- 1a

Avonex

1997

RR

Interferon- 1a

Rebif

1998

RR/SP

Glatirameracetat

Copaxone

2001

RR

Azathioprin

Imurek

2001

RR

Mitoxantron

Ralenova

2002

RR/SP

Natalizumab

Tysabri

2006

RR

Fingolimod

Gilenya

2011

RR

Langzeit-Therapie

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Schubraten in MS-Therapiestudien

1 2 3 4 5 60

1

2Pre-studyPlaceboVerum

Anza

hl de

r Sch

be

Betaferon Avonex COP-1 IVIG(AIMS)

Rebif(PRISMS)

Mitox.(MIMS)

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Frhe Therapie verzgert Krankheitsprogression

Kappos et al., Lancet 2007

IFN-1b verzgert EDSS Progression nach CIS

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Orale MS Therapie

Neues Wirkprinzip

Hlt Lymphozyten in LK zurck

LN

Selektives Immunsuppressivum

Preis: 30.500 /Jahr

Isaria sinclairii, Myriocin

S1P-Rezeptor-Agonist

Signifikante Reduktion der jhrlichen Schubrate vs IFN-1a IM und Placebo

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0

0,1

0,2

0,3

0,4

TRANSFORMS 1-Jahres-Ergebnisse1 FREEDOMS 2-Jahres-Ergebnisse2

52% Reduktion3

54% Reduktion3

p < 0.001 Fingolimod versus IFN-1a IM* p < 0.001 Fingolimod versus Placebo*

IFN-1a IM (n = 431)

Fingolimod 0.5 mg (n = 429)

Placebo (n = 418)

Fingolimod 0.5 mg (n = 425)

0.33

0.16

0.40

0.18

Ann

ualis

ierte

Sch

ubra

te

Ann

ualis

ierte

Sch

ubra

te

* Negative binomial regression model adjusted for treatment group, country, number of relapses in previous 2 years and baseline EDSS score. EDSS, Expanded Disability Status Scale; IM, intramuscular.

1.Cohen JA et al. N Engl J Med 2010;362:40215. 2. Kappos L et al. N Engl J Med. 2010;362:387401. 3. FDA Advisory Committee presentation (10 June 2010).

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Zentrales Nervensystem

Krper- kreislauf

Bluthirn- schranke

Immunzellen passieren die Bluthirnschranke

Immunzellen knnen reaktiviert werden und Zytokine bilden

Immunzellen gehen zum Autoimmunangriff auf Myelin ber

Monoklonale Antikrper: Natalizumab

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Plazebo n=315 Natalizumab n=627

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Jhr

liche

Sch

ubra

te (9

5% C

I)

p

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MS Therapie

Schubtherapie

Kausal orientierte prophylaktische Therapie

Symptomatische Therapie

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Was gibt es fr Symptome?

frhzeitige Ermdbarkeit Spastik Unsicherheit/Ataxie Blasenstrung/Sexualstrung Schmerzen! Konzentrationsstrungen, Merkfhigkeitsstrungen Depression

und viele weitere...oftmals nicht spezifisch!

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Symptomatische Therapie der Spastik

Behandlung begnstigender Faktoren: Fieber Harnwegsinfekte (infizierte) Druckgeschwre Beta-Interferon assoziierte Zunahme der Spastik

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Symptomatische Therapie der Spastik

Krankengymnastik!

Medikaments:

orale Antispastika (z.B. Baclofen/Lioresal, Tizanidin/Sirdalud)

Botulinumtoxin A (z.B. Botox) intrathekales Baclofen (Lioresal Pumpe)

typische Nebenwirkungen: Benommenheit, Mdigkeit, Schwindel,

Verwirrtheit, Schwche (Baclofen)... Hufig unterdosiert

langsam einschleichen (z.B. 3x2.5 mg Lioresal, 3x1 mg Sirdalud), dann aber nach Effekt ausdosieren, evtl. auch kombinieren

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Blasenstrungen bei MS

Unfhigkeit zu speichern (Dranginkontinenz): sehr hufig auch in frhen Stadien

Unfhigkeit zu entleeren: weniger hufig

Kombination beider Strungen (Spinkter-Detrusor Dyssynergie): hufig besonders in spteren Stadien

Urodynamische Untersuchung!

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Kombinierte Blasenstrung

Starthemmung unterbrochener Harnstrahl mit kleinen Mengen Entleerung hufig nur mit Stimulation Unfhigkeit, komplett zu entleeren: Gefhl voller Blase nach

Toilettengang, erneuter Toilettengang nach kurzer Zeit

hoher Restharn (>100 ml): groe Gefahr von Blaseninfektionen!

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Kombinierte Blasenstrung

Vorbeugen von Infektionen: regelmig Restharn messen, viel trinken!, Ansuern des Urins mit L-Methionin (Acimethin)/Vitamin C

Medikaments: z.B. Schliemuskel hemmen (Phenoxybenzamin/Dibenzyran), Spastik des Beckenbodens reduzieren (Baclofen/Lioresal) (sinnvoll nur bei kleinen Restharnmengen < 100 ml)

Intermittierende Selbstkatheterisierung: sauber, nicht steril, 3-4x Tag

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alternative Therapien

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alternative Therapien bei MS

adquat getestet, ohne Wirkungsnachweis Sauerstoffberdruck Enzymtherapie nicht plausibel, ungetestet oder nicht getestet Neuroperm Eversdit Akupunktur, Massage Fratzer-Therapie fettarme Dit glutenarme Dit Amalgam Entfernung nicht plausibel mit Gesundheitsgefahren Schlangengift Bienenstichtherapie Frischzellentherapie immunaugmentative Therapien Xenotransplantate

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Diten und Nahrungsergnzungen

ditischen Modifikation der Reagibilitt des Immunsystems Hypothese:

geringe immunsupressive Wirkung von -3-Fettsuren (Meta-Analyse)

Wirkungen:

Probleme: keine glaubwrdigen Beweisen fr Wirkung von Diten (z.B. glutenfrei, Evers, Fratzer, Flssignahrung, fruchtzuckerreduziert)

Fazit: tierfettreduzierte und gemsereiche Kost bei MS gerechtfertigt Diten teuer und beeintrchtigen die Lebensqualitt und Ausgewogenheit der Ernhrung, cave: Mangelernhrung

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Enzymtherapie (WoBe)

Fragmentation von Immunkomplexen und Bakterienbestandteilen

Hypothese:

Tierversuch (Schutz bei AT-EAE), human immunmodulatorische Eigenschaften (TNF-alpha Freisetzung - wiedersprchlich)

Wirkungen:

Probleme: bisher nur pos. anekdotische Berichte ESEMS (placebo-kontr., doppelblind) keine Wirkung

Fazit: nebenwirkungsarm, kein klinischer Effekt

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Entfernen von Amalgam

MS als Quecksilbervergiftung wegen zuflliger hnlichkeit der Symptome

Hypothese:

Probleme: Fall-Kontroll-Studien ergaben keinen Hinweis fr eine Assoziation von MS und Amalgamexposition Entfernen von Amalgam hat keine verlaufsbeinflussende Bedeutung

Fazit: keine neuroimmunologische Indikation fr das teure und aufwendige Entfernen von Amalgam hchste Exposition bei Entfernung