manejo clínico-terapêutico e pesquisa em pacientes multi- experimentados à tarv seminário do...
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Manejo Clínico-Terapêutico e Pesquisa em Pacientes Multi-Experimentados à TARV
Seminário do Programa Franco-Brasileiro de AIDS.
Fortaleza-Ce, Brasil. 22 a 24 de novembro de 2006.
Érico Arruda.
Diretor Clínico do Hospital São José de Doenças Infecciosas.
Membro dos Comitês de Terapia Anti-retroviral de Adultos e Adolescentes e de Genotipagem do HIV do PN-DST/AIDS.
Drogas Anti-Retrovirais Aprovadas pelo FDA e ANVISA
ITRNNs
Delavirdina (DLV) descontinuadoEfavirenz (EFV) Nevirapina (NVP)
IPs
Amprenavir (APV) descontinuado 2004Atazanavir (ATV)Darunavir (DRV)Fosamprenavir (FPV)Indinavir (IDV)Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)Nelfinavir (NFV)Ritonavir (RTV)Saquinavir (SQV hgc)Tipranavir (TPV)
Abacavir (ABC)Didanosina (ddI)Estavudina (d4T)Emtricitabina (FTC)Lamivudina (3TC)Tenofovir (TDF)Zalcitabina (ddC) descontinuadoZidovudina (ZDV)3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDF
ITRNs
Inibidores de Fusão (IFs)
Enfuvirtida (ENF)
Combinação Multi-Class
EFV/FTC/TDF
Coeficiente de Mortalidade por AIDS Brasil, 1990-2000.
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 0
Ano do óbito
(po
r 10
0.00
0 h
ab)
Fonte: SIM/DATASUS
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
% com CV < 50 cópias/ml na 48a. semana
IP-r
ITRNN
ITRN
IP
Resultados de estudos com HAART para pcts. virgens de TARV
Bartlett et al. 12th CROI, February 2005. Abstract 586.
Prevalência de resistência em 40 Cidades dos EUA em 2003 em pacientes naïve de TARV
Ross L, et al. 44th ICAAC, Washington 2004, #H-173
% com reduzida sensibilidade a qualquer droga
0
4
8
12
16
20
d4T ZDV
DLV EFV NVP APV IDV NFV RTV SQV
% P
acie
nte
s co
m S
ensi
bili
dad
e re
du
zid
a
317 pacientes
Realizado FT/GT
GT: 14% com mutação
Sensibilidade reduzida é mais prevalente com a classe de ITRNN
Risco de desenvolvimento de resistência após início de terapia na prática clínica
UK CHIC Study (n= 4.306)
– Coorte de 6 clínicas em Londres;
– Terapia ARV iniciada com 2 ITRN mais um terceiro agente.
Risco total de falha terapêutica foi de 38% durante 6 anos.
Risco de acúmulo de mutações de resistência para qualquer droga foi de 27% no total.
Phillips, A et all. AIDS, 2005. 19:5, 487-94.
Risco 95% IC
Idade (p/incr de 10 a)
CV>105 c/ml
Diag. de AIDS
0.82
1.36
1.38
0.74 - 0.91
1.12 - 1.65
1.14 - 0.66
2 ITRNs com:
IP
IP-r
ABC
ITRNN
1.38
0.7
1.95
1.0
1.09 - 1.72
0.44 - 1.09
1.28 - 2.96
Fatores associados à detecção de resistência
% d
e re
sist
ênci
a
0
5
10
15
20
25
2 anos 4 anos 6 anos
2 classes
3 classes
Tempo para Falha a Múltiplas Drogas
Epidemiologia de resistência aos anti-retrovirais
Prevalência de resistência em pacientes ART-naïve no UK (n=2.410)
Prevalência de resistência varia com a definição usada
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
QualquerClasse
ITRN ITRNN IP
IAS-USA
Stanford I/R
Stanford R
Pillay D, et al. HIV 7, Glasgow 2004, #PL5.3
Prevalência de Resistência a drogas em pacientes naïve por ano: dados do RU (UK)
0
5
10
15
20
25
1996-7 1998 1999 2000 2001 2002-3
Amostras por ano
Pre
valê
nci
a (%
)
316 312 360 453 502 467
ITRN
ITRNN
PI
Qualq classe
Pre
valê
nci
a (%
)
Prevalência de resistência pela IAS e Algoritmo de Stanford
Resistant Wild Type Positive PCR Negative PCR TOTAL OF RESISTANT
PI 3 19 22 3 3/ 22 (13.6% )
NRTI 5 17 22 3 5/ 22 (22.7% )
NNRTI — 22 22 3 —
PI & RTI — 19 6 0/ 19 (0% )
PI or RTI 7 12 19 6 7/ 19 (36,8% )
RECENT INFECTION GROUP
Resistant Wild Type Positive PCR Negative PCR TOTAL OF RESISTANT
PI 4 58 62 3 4/ 62 (6.4% )
NRTI 12 45 57 8 12/ 57 (21.0% )
NNRTI 2 55 57 8 2/ 57 (3.5% )
PI & RTI 2 56 8 2/ 56 (3.6% )
PI or RTI 14 42 56 8 14/ 56 (25.0% )
ESTABLISHED INFECTION GROUP
Primary Resistance in Santos, Brazil
Sucupira et al, AIDS Patient Care and STDs, in press.
• Potência
• Absorção
• Farmacocinética
– Reservatórios
– Metabolização
• Toxicidade
• Incoveniências posológicas
• Interações medicamentosas
Vírus Droga
PacienteTolerânciaAdesão Acesso à medicação Estágio da doença
Causas de Falha
Alta taxa de replicação viralAlta taxa de mutação resistênciaReservatórios “latentes” do HIV
Falha imunológicado hospedeiro
HIV Variantes resistentes• Pré-existentes
– Transmitidos– Polimorfismo
Hirsch, et al. JAMA 1998; 279:1984.
Níveis sub-inibitórios das drogas ARV
Replicação persistente do HIV
Evolução para resistência
Falha terapêutica
Caminho da resistência e falha Caminho da resistência e falha terapêuticaterapêutica
Viremia e progressão
CD4 diminui e doença progride
Resistência
Carga viral detectávelna presença do inibidor
alta baixa
Rápida Lenta
0 6 12 18 24 30 36 420.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
po
rção
sem
fal
ha
imu
no
lóg
ica
Falha imunológica após falha virológica
Deeks et al. AIDS 2002; 16:201-207
Meses após o início da falha virológica
Mo
rtal
idad
e cu
mu
lati
va
Meses após o basal(basal foi 18 meses após início da HAART)
100%
76% - 99%
51% - 75%
26% - 50%
1% - 25%
0%
% com CV detectável
(0-18 meses após início de HAART)
Lohse et al. CID 2006; 42:136-44
0.00
18 36 54 720
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
Supressão virológica e sobrevida
0.6
0.7
0.8
1.0
0.9
0 10 20 30 40 50 60
3 RAC
2 RAC
1 RAC
0 RAC
Zaccarelli et al. AIDS 2005; 19:1081–1089
Progressão aumentada em resistência a múltiplas classes
RAC = resistência ampla à classe
Meses após teste de resistência
Pro
po
rção
cu
mu
lati
va d
e so
bre
vid
a
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 36meses
p < 0,001
< 1 log
1 - 2 log
> 2 log
Probabilidade de sobrevida livre de evento (AIDS ou morte)
Resposta de CV (log10 c/ml)Resposta de CV (log10 c/ml)
Probabilidade de sobrevida (Cox model)Média de CD4: 134/mm3
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 36
< 1 log
1 - 2 log
> 2 log
p < 0,001
meses
Angus B., EACS 2005, Abs. PS7.4/6
Pacientes com Resistência a 3-classes e múltiplas falhas: Progressão Clínica com Terapia de Resgate(OPTIMA trial)
Probabilidade de sobrevida livre de evento (Morte)
Relação da adesão com o sucesso terapêutico
• Adesão > 95%
Paterson et al. Ann Intern Med. 2000;133:21-30
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Razão de Aderência (MEMS)
>95 90–95 80–90 70–80 <70
% d
e p
acie
nte
sco
m C
V <
400
cóp
ias/
ml
Considerações Gerais
Estratégias atuais para pacientes experimentados em TARV
– Metas para a terapia
– Considerações sobre resistência
– Use de drogas recentemente aprovadas
– Novas drogas em desenvolvimento
Quando usar Teste de Resistência
1. Hirsch MS, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:113-128. 2. Adaptado do DHHS Guidelines 10/06. Disponível em: http://AIDSinfo.nih.gov. Acessada em
15 de novembro de 2006.3. Vandamme AM, et al. Antivir Ther. 2004;9:829-848.
*Especialmente se a exposição se deu de alguém que recebe drogas anti-retrovirais ou se a prevalência de resistência em pacientes não tratados é ≥ 5% (Europeu se ≥ 10%).
IAS-EUA[1] DHHS-EUA[2] Europeu[3]
Primária/aguda Recomendado Recomendado Recomendado
Profilaxia Pós-exposicional — — Recomendado
Crônica, Rx naive Considerar* Recomendado Considerar Fortemente*
Falha Recomendado Recomendado Recomendado
Gravidez Recomendado — Recomendado
Pediatria — — Recomendado
Virologic failure and/or resistance to
ARV combinations usually recommended
NRTI(s) and NNRTI 2 NRTI (guided by genotype) + PI/r
NRTI(s) and PI/r Preferred options
Alternative option (especially if ≥ 3rd virologic failure)
2 NRTI + (ATV/r or fAPV/r or LPV/r or SQV/r), according to genotype
2 NRTI (guided by genotype) + NNRTI (the 2 NRTI need to be fully active)
2 NRTI (guided by genotype) + (fAPV/r or LPV/r) + NNRTI (TDM mandatory)
NRTI(s) and NNRTI and PI/r
Enfuvirtide + PI/r ± NRTI (based on actual and historical genotypes )
Selection of PI/r : active PI/r (genotype) ; TPV/r, to be preferred, or DRV/r, if resistance or possible resistance to other PI/r
Recommandations du groupe d’experts, Yéni P et al. Flammarion 2006
Virologic failureGuidelines for new ARV regimen (France, 2006)
Critérios para realização de Exame de Genotipagem no Brasil pelo PN-DST/Aids
1- Pacientes em uso regular de TARV há pelo menos 6 meses e com carga viral (CV) detectável acima de 5.000 cópias/ml.
2- Gestantes em uso regular de TARV há pelo menos 3 meses e com CV acima de 5.000 cópias/ml.
3- Pacientes candidatos ao uso de Enfuvirtida (T-20)”, desde que haja possibilidade de sua composição com pelo menos uma droga ativa.
Não está indicada a genotipagem para pacientes nas seguintes situações:
1- Não-adesão ao tratamento (CV > 500.000 cópias/ml sugere presença de cepa selvagem);
2- CV < 5.000 cópias/ml;
3- Genotipagem anterior demonstrando ausência de drogas capazes de compor esquema eficaz com Enfuvirtida.
Disponível em: http://www.AIDS.gov.br. Acessada em 15 de novembro de 2006.
Uso do teste de resistência associado a maior sobrevida
HOPS Coorte: 1.256 pacientes que passaram por testes de resistência comparados com 3.351 pacientes em que o teste não foi realizado
Fatores independentes preditivos de morte na coorte
(N = 4.614)
Fator RR
Teste de resistência para HIV 0,41*
Seguro ou convênio privados 0,55*
Raça branca 0,65*
> 40 anos de idade no nadir de CD4+ 1,37†
Nadir de CD4+ 50-199 cél/mm3 2,41*
Nadir de CD4+ < 50 cél/mm3 5,73*
*p < 0,01†p < 0,05
Comparação adicional de casos pareados – 151 pacientes virêmicos e em tratamento que faleceram X 151 que sobreviveram, ajustado por:
– Contagem de CD4+ (nadir)– Intervalo de contagem de CD4+ – Seguro/convênio privado
Risco relativo para óbito: 0,31 para pacientes que tiveram mais do que um teste de resistência (p < 0,001)
Pode indicar melhora na qualidade do tratamento vs efeito do teste de resistência
Palella F, et al. CROI 2006. Abstract 654.
Único teste de Genotipagem subestima resistência
Genotipagem Anterior
Genotipagem mais recente Diferença
Lamivudina (M184V/I) 58.8% 25.5% 33.3%
Outros ITRN 46.0% 27.7% 18.3%
ITRNN 38.5% 24.5% 14.0%
IP 27.9% 15.6% 12.3%
Harrigan et al., Infect Dis. 2005 15;191(8):1325–30.
RENAGENO: Rede Nacional de Genotipagem
Em 2001, o PN-DST/Aids, implantou a Rede Nacional de Genotipagem:
– 21 Laboratórios em 12 estados da federação.
– 365 médicos de referência treinados (inclusive pediatras).
– Aproximadamente 25.000 exames realizados.
Fonte: Unidade de Laboratório do PN-DST/AIDS.
Melissa Soares Medeiros
Orientador: Prof. Dr. Aldo Ângelo Moreira LimaCo-Orientador: Dr. Érico Antonio Gomes de Arruda
GENOTIPAGEM E PERFIL DE RESISTÊNCIA AOS ANTI-RETROVIRAIS DO VÍRUS DA
IMUNODEFICIÊNCIA TIPO 1 EM ISOLADOS DE POPULAÇÃO COM FALHA TERAPÊUTICA NO
CEARÁ, BRASIL – 2002 A 2004
Caracterização Epidemiológica, Clínicas e Imuno-Virológica da População em Estudo (N = 101).
Característica Valores (%)
Sexo
Masculino
Feminino
77 (76,2%)
24 (23,8%)
Idade Mediana = 38 anos (variação 6-66)
Data do diagnóstico de HIV Julho/81 a Setembro/02
Doença Definidora de AIDS
Pacientes Sintomáticos
67 (66,3%)
24 (23,8 %)
CD4 Mediana = 251 cél/mm3 (2-1300)
Carga Viral
Log
Mediana = 33.000 cópias/ml (1.600-
1.900.000)
Mediana = 4,5 (2,34 – 6,27)
Perfil de Utilização Prévia de Anti-retrovirais e Esquemas Terapêuticos
Utilização de Anti-retrovirais: Número de esquemas terapêuticos utilizados:
Classe Droga Valor (%)ITRN Zidovudina
Lamivudina
Estavudina
Didanosina
83 (82,2)
80 (79,2)
65 (64,4)
78 (77,2)
ITRNN Efavirenz
Nevirapina
28 (27,7)
24 (23,8)
IP Nelfinavir
Indinavir
Ritonavir
Saquinavir
Lopinavir
Amprenavir
44 (43,6)
28 (27,7)
27 (26,7)
10 (9,9)
4 (4)
1 (1)
No Esquemas %
1 22
2 36
3 22
4 13
5 7
Justificativa para Troca No Esquemas
Falha terapêutica 90
Intolerância medicamentosa 66
Terapia para Tuberculose 8
Outros 88
Total 252
Principais Mutações de Resistência Genotípica de Pacientes com Falha Terapêutica
8% sem mutações
10% com mutações para 1 classe
73% mutações para 2 classes
9% para as 3 classes.
Mutação 1ª falha (N=49) 2ª falha (N=37) Multifalha (N=15)
L33W/F (%) 0 0 1 (6,6)
V82A/F/L/T (%) 3 (6,1) 4 (10,8) 6 (49)
I84V (%) 1 (2) 0 3 (20)
L90M (%) 6 (12,2) 8 (21,6) 12 (80)
* p < 0,01 para L90M entre 2ª e multifalhas e 1ª e multifalhas* p < 0,01para V82A/F/L/T e I84V entre 1ª e multifalhas
Perfil de Mutações de Resistência Associadas aos Inibidores de Protease (UPAMs) nos Subgrupos de Falha Terapêutica (N=101).
*
*
Perfil de Mutações de Resistência nos Subgrupos de Falha Terapêutica para Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos (N=101).
Mutação 1ª Falha (N=49) 2ª Falha (N=37) Multifalha (N=15)
M41L (%) 16 (32,6) 13 (35) 12 (80)
D67N (%) 15 (30,6) 11 (29,7) 6 (40)
K70R (%) 13 (26,5) 8 (21,6) 0
L210W (%) 12 (24,5) 10 (27) 13 (86,6)
T215Y∕F (%) 21 (42,8) 17 (45,9) 13 (86,6)
K219Q∕E (%) 11 (22,4) 8 (21,6) 0
E44D (%) 3 (6,1) 1 (2,7) 3 (20)
V118I (%) 7 (14,3) 7 (18,9) 6 (40)
M184V (%) 27 (55,1) 26 (70,6) 8 (53,3)
K65R (%) 4 (8,1) 2 (5,4) 0
69 (%) 3 (6,1) 1 (2,7) 3 (20)
* p<0,01 para M41L, L210W e T215Y/F entre 1ª e multifalha e 2ª e multifalha.
*
*
*
Perfil de Suscetibilidade Anti-retroviralAnti-retroviral S (%) R (%) I (%)
Tenofovir (TDF) 40 (39,6) 1 (1) 60 (59,4)
Zidovudina (AZT) 35 (34,7) 36 (35,6) 30 (29,7)
ITRNLamivudina (3TC) 34 (33,6) 62 (61,4) 5 (5)
Estavudina (D4T) 29 (28,7) 26 (25,7) 46 (45,5)
Didanosina (DDI) 26 (25,7) 20 (19,8) 55 (54,5)
Abacavir (ABV) 26 (25,7) 19 (18,8) 56 (55,4)
Entricitabina (FTC) 34 (33,6) 62 (61,4) 5 (5)
ITRNNDilavirdina (DLV) 58 (57,4) 40 (39,6) 3 (3)
Efavirenz (EFV) 56 (55,4) 40 (39,6) 5 (5)
Nevirapina (NVP) 56 (55,4) 45 (44,6) 0
IP Amprenavir (APV) 62 (61,4) 4 (4) 35 (34,7)
Atazanavir (ATV) 56 (55,4) 7 (6,9) 38 (37,6)
Indinavir (IDV) 61 (60,4) 11 (10,9) 29 (28,7)
Lopinavir (LPV) 66 (65,3) 2 (2) 33 (32,7)
Nelfinavir (NFV) 52 (51,5) 30 (29,7) 19 (18,8)
Ritonavir (RTV) 62 (61,4) 10 (9,9) 29 (28,7)
Saquinavir (SQV) 64 (63,4) 8 (7,9) 29 (28,7)
ITRN = Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeos, ITRNN = Inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeos, IP = Inibidor de Protease. R = resistente, I = sensibilidade intermediária e S = sensível.
17
119
5
cap
acid
ad
e r
ep
licati
va
Wrin T, 40th ICAAC 2000
Efeitos das Mutações de Resistência na capacidade replicativa
M184wtM184V
0 1 2 3 4 5 6
10,000
1000
100
10
1
-1
AZT
0 1 2 3 4 5 6
100
10
1
-1
TDF
0 1 2 3 4 5 6
100
10
1
-1
d4T
Números de TAM
Fold
Change in
ITR
NI
0 1 2 3 4 5 6
100
10
1
-1
3TC
0 1 2 3 4 5 6
10
1
-1
ddI
0 1 2 3 4 5 6
100
10
1
-1
ABC
Fold
Change in
ITR
N
Whitcomb JM. 9th CRO; 2002; Seattle, Washington. Abstract 569.
Resistência aos ITRN: números de TAM e M184VResistência aos ITRN: números de TAM e M184V
Deeks SG, et al. J Infect Dis. 2005;192:1537-1544.
Mu
dan
ça n
a C
V
(lo
g10
có
pia
s/m
l)
1.5
1.0
0.5
0
-0.5 Sem 8 Sem 12 Sem 16
100
50
0
-50
-100
-150
Sem 8 Sem 12 Sem 16
Mu
dan
ça n
o C
D4+
(c
él/m
m3 )
ITRN: Atividade Residual
Suspenso IP, continuado ITRN (n = 15)
Suspenso ITRN, continuado IP (n = 5)
E-184V: Monoterapia com 3TC vs interrupção de tratamento (IT)
Prospectivo, aberto, randomizado (n=29 nos dois grupos)
Pacientes em terapia contendo 3TC com CV >1.000 cópias/ml, CD4+ >500 cél/mm3 necessitando IT (todos com 184V)
Randomizado: 3TC monoterapia ou IT
Castagna A, et al. 3rd IAS, Rio de Janeiro 2005, #WeFo0204
–300
–250
–200
–150
–100
–50
0
0 4 8 12 16 20 24 48
3TCIT
36Semanas
p=ns
Mu
dan
ça M
édia
no
CD
4+ c
él/m
m3
CD4+
Semanas
0
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
1.75
2.00
0 4 8 12 16 20 24 36 48
p=0.0015
Mu
dan
ça M
édia
na
CV
log
10 c
/ml
CV
Guidelines: Escolhendo um Esquema Não-supresivo de Contenção “Holding Regimen”
Tentar não usar um ITRNN– Mutações para ITRNN não têm benefício no fitness
– Acúmulo de mutações adicionais podem resultar em resistência cruzada com ITRNN de segunda generação
Tentar usar 3TC (ou FTC)– Drogas bem toleradas
– M184V diminui o fitness
– Aumenta atividade de ZDV, d4T, TDF
Escolher IPs e/ou ITRNs baseado na resistência e tolerabilidade/toxicidade
Continuar terapia até disponibilidade de pelo menos 2 drogas ativas
Risco de retardar a Troca numa TARV “Estável” SCOPE coorte: pacientes
experimentados (n = 106)[1]
– HAART estável ≥ 120 dias
– CV > 1.000 c/ml
– ≥ 1 mutação de resistência
– Teste resistência a cada 4 meses até a mudança da TARV
Novas mutações com 1 ano– Qualquer: 44% (95% IC: 33% a 56%)
– NAMs: 23% (95% IC: 15% a 34%)
– IP: 18% (95% IC: 9% a 34%)
Persistência de viremia com TARV eleva o risco de limitar futuras opções
Outros estudos mostram resultados similares[2-4]
1. Hatano H, et al. CROI 2006. Abstract 615. 2. Lafeuillade A, et al. IAC 2004. Abstract WeOrB1293. 3. Margot NA, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;33:15-21. 4. Napravnik S, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40:34-40.
Pro
po
rção
sem
N
ova
s M
uta
ções
1 nova mutação principal para IP*1 nova NAM
Número de ART disponíveis: ZDV, 3TC, ddI, ABC,TDF, EFV,
IDV, NFV, SQV, RTV, APV, LPV 0
0.25
0.50
0.75
1.00
0 4 8 12 16 20 24Tempo (Meses)
Tempo para perda de 1 droga
0 4 8 12 16 20 24
*IP-tratados (n = 71)0
0.25
0.50
0.75
1.00
Pro
po
rção
sem
p
erd
a d
e 1
Dro
ga
Qualq nova mutação
Evidências dos Ensaios Clínicos: Enfuvirtida + IP/r ativo
Estudo ENF + 1 IP/r ativo + EO
TORO 1 & 2 ENF + LPV/r + EO1
RESIST 1 & 2 ENF + TPV/r + EO2
POWER 1 & 2 ENF + DRV + EO3
1. Haubrich et al. IDSA 2005. Abstract 7852. Cooper et al. CROI 2005. Abstract 5603. Katlama et al. CROI 2005. Abstract 164LB
24%
55%
<400 cópias/ml
Pac
ien
tes
(%)
TORO 1 & 2
LPV/rENF + LPV/r
46%
64%
<50 cópias/ml
Pac
ien
tes
(%)
POWER 1 & 2
TMC114/rENF + TMC114/r
30%
54%
Pac
ien
tes
(%)
RESIST 1 & 2
TPV/rENF + TPV/r
<400 cópias/ml
Haubrich et al. IDSA 2005. Abstract 785; Hill et al. BHIVA 2006. Abstract P1.
Evidência dos Ensaios Clínicos: Enfuvirtida + IP/r ativo
POWER 1 e 2: CV < 50 cópias/ml na Semana 48 (ITT-TLOVR) Estudo de 96-sem, em
andamento, randomizado com pacts experimentado nas 3-classes
– ≥ 1 mutação primária p/ IP
– CV > 1.000 cópias/ml
DRV/RTV 600/100 BID (dose ideal escolhida na semana 24)
Eficácia Superior na semana 48 sobre o IP/r comparador
DRV/RTV 600/100 mg BID
*p < 0,001 vs IPC/RTV.
Nem todos os pacientes alcançaram a semana 48 nesta análise.
Lazzarin A, et al. IAC 2006. Abstract TUAB0104
45%*
12%
46%*
10%
0
20
40
60
80
100
0 8 16 24 32 40 48Semanas
IPC/RTV
Pac
ts c
om
CV
< 5
0 c
/ml
(%)
TORO: Preditores de Supressão Viral
Fatores Basais OR pCD4+ > 100 cél/mm3 2,4 < 0,0001
CV < 100.000 c/ml 1,8 < 0,0032
≤ 10 ARVs prévios 2,4 < 0,0001
≥ 2 ARVs ativos 2,3 < 0,0001
Montaner J, et al. HIV Clin Trials. 2005;6:281-290.
% Pacientes com CV < 400 c/ml pelo Número de Fatores Prognósticos Positivos
*p < 0,05
ENF + EO EO
N de Fatores Prognósticos Positivos
Pac
ien
tes
(%)
**
*
*
*
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4
67
43
11
0
135 56 182 89 174 94 121 67 49 28n =
RESIST: Maior Resposta com Mais Drogas Ativas no Esquema
Cooper D, et al. CROI 2005. Abstract 560.
TPV/RTV IPC/RTV
Número de ARVs Sensíveis
0
20
40
60
80
100
Pac
ien
tes
com
1
lo
g10
Red
uçã
o n
a C
V (
%)
54.746.2
37.4
13.1
34.3
19.912.99.1
0 1 2 3
41.2
Overall
18.9
6450
42
2210
42
0
20
40
60
80
100
0(67)
1(94)
2(113)
3(58)
≥4(41)
Todos (373)
Número de mutações para DRV (Número de pacientes)
Pac
ien
tes
com
CV
< 5
0 có
pia
s/m
l n
a se
man
a 24
(%
)
* Mutações do DRV = V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, G73S, L76V, I84V, L89V
POWER 1, 2 & 3: Número de mutações associadas com diminuição da resposta a DRV/r e resposta virológica CV <50 cópias/ml (todos os pacientes)
De Meyer S, XV IHDRW, 13–17 June 2006, Sitges, Spain. Poster 73.
Disponível em: http://www.AIDS.gov.br. Acessada em 15 de novembro de 2006.
O que diz o Documento Nacional
Após a primeira ou até a segunda falha terapêutica, o objetivo do tratamento continuará sendo a supressão máxima da viremia (carga viral indetectável).
– A mudança do esquema anti-retroviral deve ser feita o mais precocemente possível para que se previna a seleção adicional de mutações, baseada, sempre que possível, no teste de genotipagem (melhor estratégia).
Nos casos de múltiplas falhas terapêuticas ou evidências de resistência a múltiplas drogas, a supressão viral dificilmente será alcançada com as opções terapêuticas atualmente disponíveis. O objetivo passará ser prevenir ou minimizar o dano imunológico e a progressão clínica.
Disponível em: http://www.AIDS.gov.br. Acessada em 15 de novembro de 2006.
Guidelines: Metas da Terapia Anti-retroviral em Pacientes Experimentados
Experiência Limitada: resistência, mas com opções de tratamento adequadas
– Máxima supressão viral
– Considerar a troca precoce do esquema para prevenir novas mutações de resistência
Experiência Intermediária e Extensa: resistência, com algumas opções de tratamento
– Máxima supressão viral, se possível
– Preservação da função imune e prevenção da progressão clínica
– Balancear os benefícios de uma supressão viral parcial com os riscos de acúmulo de mutações adicionais
Adaptado do DHHS Guidelines 10/06. Disponível em: http://AIDSinfo.nih.gov. Acessada em 15 de novembro de 2006.
Princípios Gerais para Seleção de um Novo Esquema Para pacientes com ≥ 2 drogas ativas, a meta da terapia
deve ser a completa supressão viral
Novos medicamentos já aprovados aumentam a chance de alcançar a meta
IP ativo reforçado com RTV mais uma droga de nova classe, pode oferecer uma potente atividade anti-retroviral
Adaptado do DHHS Guidelines 10/06. Disponível em: http://AIDSinfo.nih.gov. Acessada em 15 de novembro de 2006.
Opções para Pacientes com < 2 Drogas Ativas Avaliar a necessidade de troca, baseada no estado clínico
– Investigar e estimar quando novos medicamentos vão estar disponíveis (acesso expandido)
– Adição de um único medicamento ativo pode ser necessário em pacientes com doença muito avançada com alto risco de progressão
Continuar a terapia não-supressiva Trocar por um esquema de contenção “holding regimen”
– Manter um vírus com baixa capacidade replicativa
– Evitar novas mutações que podem diminuir futuras opções
Em geral, parar a terapia aumenta os riscos de progressão clínica e não é recomendado, exceto, talvez, para pacientes com alto CD4+
Adaptado do DHHS Guidelines 10/06. Disponível em: http://AIDSinfo.nih.gov. Acessada em 15 de novembro de 2006.
Guideline IAS-USA: Metas da Terapia Anti-retroviral em Pacientes Experimentados Supressão Viral para < 50 cópias/ml pode ser alcançável e
deve ser uma meta da terapia em pacientes experimentados.
“Os dados dos estudos RESIST e POWER ajudaram a definir o momento ideal para uso de enfuvirtida. Se várias drogas ativas estão disponíveis, além da ENF, é melhor retardar a sua utilização até que seja 1 de 2 drogas plenamente ativas disponíveis (AII). Contudo, desde que a meta da terapia é alcançar CV < 50 cópias/ml, ENF sempre é necessária para alcançar um grau de sucesso entre pacientes fortemente experimentados em TARV (AI).”
Hammer SM, et al. JAMA. 2006;296:827-843.
Recomendações para uso de Enfuvirtida (ENF)
A Enfuvirtida é indicada para os pacientes que se encontrem dentro de todos os critérios abaixo:
– Teste de genotipagem do HIV nos últimos 12 meses.
– Pelo menos uma droga sem resistência detectada na genotipagem.
Considerar com muita cautela as drogas com baixa barreira genética à resistência (3TC e ITRNN), se já tiverem sido utilizadas previamente.
Para compor o novo esquema, considerar o histórico de terapia anti-retroviral, a opinião do médico assistente quanto à possibilidade de adesão e a opinião do MRG (Médico de Referência em Genotipagem).
Disponível em: http://www.AIDS.gov.br. Acessada em 15 de novembro de 2006.
Os pacientes usando ENF devem ser acompanhados da seguinte forma:
1. Reavaliar após três e seis meses: CD4, Carga Viral e Bioquímica sanguínea.
2. Notificar à ANVISA (www.anvisa.gov.br) os eventos adversos sérios.
3. Enviados dados para as coordenações estaduais, após as consultas regulares do paciente.
4. Após avaliação de três e seis meses, reavaliar com intervalo de quatro meses seguindo os mesmos critérios definidos anteriormente, nos itens de 1 a 3;
5. Reavaliar a cada consulta a adesão e a resposta ao esquema de resgate.
Recomendações para uso de Enfuvirtida (ENF)
Disponível em: http://www.AIDS.gov.br. Acessada em 15 de novembro de 2006.
ITRNN: Etravirina (TMC125-C223) Resposta Virólogica na Semana 48
Pac
ts c
om
CV
< 5
0 c/
ml n
a se
man
a 48
(%
)
10
20
0%
22%
Controle
23%
Etravirina400 mg BID
Cohen C, et al IAC 2006. Abstract TUPE0061.
N = 199 pacientes com resistência a ITRNN e ≥ 3 mutações primárias para IP– Mediana do FC para ITRNN
– NVP: 61,3 – EFV: 41,4– Etravirina: 1,6
Pacientes randomizados para– Etravirina (400 mg BID ou
800mg BID) + ITRNs ± LPV/RTV ± ENF
– Controle Ativo: melhor esquema disponível com drogas licenciadas (excuíndo ITRNNs) Etravirina
800 mg BID
0
30
40
50
60
70
80
90
100
Etravirina (TMC125-C223): Mutações Basais e Resposta na Semana 48
Cohen C, et al IAC 2006. Abstract TUPE0061.
*Todos os pacientes tinham mutações para ITRNN em genotipagens anteriores.
ETV800 BID
Controle
Ativo
Resposta a ETV 800 BID pelo No. de Mutações para ITRNN no Basal
0* 1 2 ≥ 30
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
n = 79 n = 40 n = 14 n = 19 n = 16 n = 30
-1.01
-0.14
-1.67
-1.38
-0.9
-0.54
Mu
dan
ça M
édia
na
CV
(lo
g1
0 c
óp
ias/
ml)
ITT, NC = F
Inibidor de Integrase: MK-0518 - Estudo fase IIb
Multi-cêntrico, duplo-cego, randomizado Característica dos Pacientes
– Média de duração de HAART: 9-11 anos – Média de CV: 4.6-4.8 log10 cópias/ml – Média de CD4+: 220-283 cél/mm3 – Uso de ENF em EO: 33% a 38% – Pacientes sem IP ativo no EO: 84% a 98%– PSS = 0: 40% a 57%
Grinsztejn B, et al. CROI 2006. Abstract 159LB.
Resistência “Triple-class” por
genotipagem/fenotipagem;CD4+ > 50 cél/mm3; CV > 5.000 cópias/ml
(N = 167)
Placebo + EO (n = 43)
MK-0518 400 BID + EO (n = 42)
MK-0518 200 BID + EO (n = 40)
MK-0518 600 BID + EO (n = 42)
Semana 16
MK-0518: Supressão Virológica na Semana 16
Grinsztejn B, et al. CROI 2006. Abstract 159LB.
Pac
ien
tes
com
CV
< 4
00
cóp
ias/
ml (
%)
MK-0518 400 mg BID (n = 42)
100
80
60
40
20
02 4 8 12 160
Semana
MK-0518 200 mg BID (n = 40)
EO sozinho (n = 43)
MK-0518 600 mg BID (n = 42)
2 4 8 12 160
Pac
ien
tes
com
CV
< 5
0 có
pia
s/m
l (%
)
100
80
60
40
20
0
Semana
*Somente 2 pacientes descontinuaram o estudo.
MK-0518 vs EFV: Supressão Virológica em Pacientes Naïve (ITT) 203 pacientes naïve
randomizados para 1 das 4 doses de MK-0518 ou EFV + TDF + 3TC
– 85% a 100% dos pacientes do grupo do MK-0518 alcançaram CV < 50 na semana 24
– Supressão Viral foi alcançada mais rapidamente em todos os braços do MK-0518 vs o braço do EFV
Semana
MK-0518 100 mg BID (n = 39)MK-0518 200 mg BID (n = 40)MK-0518 400 mg BID (n = 41)MK-0518 600 mg BID (n = 40)EFV 600 mg QD (n = 38)
0 2 4 8 12 16 240
20
40
60
80
100
Pac
ts c
om
CV
< 5
0 c
/ml
(%)
*p < 0,001 para MK-0518 em cada dose vs EFV.
*
*
Markowitz M, et al. IAC 2006. Abstract THLB0214.
Inibidor de Integrase: GS-9137 Fase IIa, 10-dias em
monoterapia vs placebo– N = 40 pacientes– Naïve de tratamento
GS-9137 tateando dose Resposta Dose-
dependente– Reforço do RTV permitiu
menor dose do GS-9137 e 1x/dia
Nenhum evento adverso sério
Dose de 1x/dia com RTV será investigada em estudo fase II com pacientes experimentados
BL 2 4 7 11 14 21-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
Dia
Mu
dan
ça M
edia
na
da
CV
(l
og
10 c
óp
ias/
ml)
GS-9137 200 mg BID
GS-9137 400 mg BIDGS-9137 800 mg BIDGS-9137 50 mg QD + RTV 100 mg QD
PlaceboGS-9137 800 mg QD
DeJesus E, et al. CROI 2006. Abstract 160LB.
EO (incluindo de 100-800 mg RTV)
ACTG 5211: Estudo Fase II de Vicriviroc em Pacientes Experimentados
Vicriviroc 15 mg QD(n = 30)
Vicriviroc 10 mg QD(n = 30)
Vicriviroc 5 mg QD(n = 23)
Adultos experimentados;CV ≥ 5.000 cópias/ml
Em esquema contendo RTV;Somente com fenótipo R5;
Estratificado por uso de ENF e pelo CD4+ < ou
≥ 50 cél/mm³ no basal(N = 118)
Placebo(n = 28)
Esquema em Falha
Entrada no Estudo Dia 14 Semana 24 Semana 48
Gulick R, et al. IAC 2006. Abstract THLB0217.
ACTG 5211: Estudo Fase II do Vicriviroc em Pacientes Experimentados (cont)
Gulick R, et al. IAC 2006. Abstract THLB0217.
Placebo 5 mg 10 mg 15 mg
-1.0
-2.0 -1,86†
-1,51*
-0,29
-1,68†
*p = 0,002 vs placebo.†p < 0,001 vs placebo.
-0.5
-1.5
-2.5
Dose de Vicriviroc
Mu
dan
ça M
édia
de
CV
na
sem
ana
24
(IT
T)
(lo
g10
có
pia
s/m
l)
Adição de Vicriviroc ao esquema em falha por 14 dias, associado com ~ 1 log10 de redução na CV
Supressão da CV foi sustentada até a semana 24 após a otimização do esquema no dia 14
Mudanças no tropismo do co-receptor ocorreram após o screening e durante o estudo
– Pessoas com vírus do tropismo duplo/misto (R5/X4) detectados na entrada tiveram uma supressão viral inferior vs vírus monotrópico R5
0 30302328n =
A4001029: Estudo Fase II de Maraviroc em Pacientes Experimentados com HIV X4
Estudo Fase IIb de maraviroc 150 mg QD ou BID vs placebo, ambos com EO em 190 pacits experimentados com vírus R5/X4
– Sem diferença na ↓ CV entre MVC + EO vs EO na semana 24
– Sem eventos adversos sérios; sem hepatotoxicidade, limfoma ou adenocarcinoma
– Maior contagem de CD4+ na semana 24 com MVC vs placebo
– Detecção de vírus X4-monotrópico mais comum na falha de tratamento com MVC
– Similar ↑ CD4+ em pacts com X4-mono vs toda a população tratada com MVC, sugerindo não haver impacto na recuperação imunológica
Mayer H, et al. IAC 2006. Abstract THLB0215.
Pacientes experiementados
(multiclasses);CV ≥ 10.000 cópias/ml;
CD4+ ≥ 50 céls/ml
(N = 82)
TNX-355 10 mg/kg cada 2 semanas+ EO guiado por FT/GT
(n = 27)
TNX-355 15 mg/kg cada 2 semanas + EO guiado por FT/GT
(n = 28)
Placebo + EO guiado por FT/GT
(n = 27)
Na falha virológica de qualquer braço
Aberto TNX-355 15 mg/kg cada
2 semanas + novo EO
Semana 24 Semana 48
Estudo Fase II de TNX-355Novo Inibidor de Entrada
Norris D, et al. IAC 2006. Abstract THLB0218.
TNX-355: Análise de Eficácia na semana 24 e 48 Endpoint Primário: Média de redução de CV na semana 24
10 mg/kg Placebo
0
-0,5
-1,0
-1,5
Red
uçã
o M
édia
de
CV
na
sem
ana
24
(lo
g10
có
pia
s/m
l)
*p = 0,003 vs placebo. †p < 0,01 vs placebo. ‡p < 0,001 vs placebo.
15 mg/kg
Norris D, et al. IAC 2006. Abstract THLB0218.
-1,16‡
-0,96‡
-0,20 -0,14
-0,95*
-0,71†
Sem24 Significante ↑ CD4+ na Sem 48
(~ +50 cél/mm3)
TNX-355 foi bem tolerado; eventos adversos comparáveis ao grupo com placebo
Sem48 Sem24Sem48 Sem24Sem48
PA-457: Resposta Virológica para Novos Inibidores de Maturação Fase IIa, 10-dias monoterapia
com PA-457 vs placebo em 32 pacientes[1]
Dosando o PA-457 – oral (70h de meia-vida), tateando dose
Mediana de redução de 1 log10 na CV com PA-457 200 mg/dia
Bem tolerado
Nenhuma resistência percebida em estudos clínicos[2]
1. Beatty G, et al. ICAAC 2005. Abstract H-416d. 2. Adamson C, et al. CROI 2006. Abstract 156.
-0.8
-0.4
0
-1.2Mu
dan
ça M
edia
na
CV
no
dia
10
(lo
g10
có
pia
s/m
l)
PL(n = 8)
25(n = 6)
50(n = 6)
100(n = 6)
200(n = 6)
PA-457 (mg/dia)
+0,03 +0,05
-0,17(p = 0,02)
-0,48(p = 0,004)
-1,03 (p < 0,0001)
Próxima Geração de Inibidores de Fusão
Delmedico M, et al. CROI 2006. Abstract 48.
Dados de Animais
Melhora da propriedade farmacocinética
Potencial para 1x/semana
Dados In-vitro
Alta barreira genética
Ativo contra vírus ENF-resistentes
Dim
inu
ição
de
Ati
vid
ade
Números de Mutações
Co
nce
ntr
açã
o P
lasm
átic
a(m
m3/m
l)
Tempo (H)
ENF TRI-1144
TRI-999
Macaco Cynomolgus
IV, 1 mg/Kg
0 10 20 30 400
1
10
100 Clearance (ml/kg/hr) ENF 40
TRI-1144 11 TRI-999 7
(6) (7) (8) (9)
> 4321
TRI-999
ENF
TRI-1144
1000
100
10
0
(n)
Tempo Estimado para Disponibilidade de Novos Anti-retrovirais
PA-457
IP
ITRNN
ITRN
Inibidores de Maturação
Inibidor de CCR5
GS-9137
TMC278
Etravirina
Apricitabina
Brecanavir
Inibidores de Integrase
Inibidores de Entrada (anti-gp120, CCR5, CXCR4)
Inibidor de CXCR4
2006 2007 2008 2009 2010
MK-0518 TNX-355
Estudos Clínicos em Andamento com Novas Drogas no Brasil TPV – Resist (resgate)
Darunavir (TMC-114) – Power 1 (resgate), DRV X LPV-r (falha inicial)
Etravirina (TMC-125)
– Etravirina + Darunavir – 206 (resgate)
– Etravirina X LPV-r – 227 (resgate - interrompido)
TMC-278 (naïve)
MK-0518
– Fase II – resgate
– Fase III – resgate
– Fase III – naïve (não iniciado ainda)
Vicriviroc – (resgate – em andamento)
Smart
A resistência aos anti-retrovirais será o grande limitador da sobrevida dos pacientes que têm acesso ao tratamento em médio e longo prazo.
Focar para máxima supressão
– Se não for possível, manter a função imune e prevenir deterioração clínica
Usar teste de resistência e o histórico de tratamento para estimar a suscetibilidade às drogas
– Considerar os testes de resistência anteriores
Selecionar um novo esquema com pelo menos 2 drogas plenamente ativas
– Combinação de IP recentemente aprovadas (TPV/RTV, DRV/RTV) com agentes ativos ou nova classe (ex. ENF)
– Novas drogas em desenvolvimento aumentam a oportunidade para criar esquemas com ≥ 2 medicamentos ativos para pacientes fortemente experimentados
Conclusões: Passos Importantes para Reconquistar a Supressão Virológica