161020 Dr Jarl Hellman

Manlig Hypogonadism

http://theibody.com/services/testosterone-pellet-therapy/

Från internet….

Metabolism Testosteron

Nacusi, L. P. et al. Nat. Rev. Urol. 8, 378–384 (2011)

DHT = Dihydrotestosteron; 5αR= 5-alfa reduktas; AR= Androgen receptor

Fysiologi Normal Testosteronproduktion: 3-10mg/dygn Dygnsrytm- mät morgonvärde! Transport i blodet: 50% SHBG, 48% Albumin, Fritt 2%

Aromatase i fettväv konverterar Testosteron till 17-Estradiol som inhiberar Gonadotropiner vid Fetma = Ökad östrogenmängd och mindre testosteron vid Fetma!

Defintion Hypogonadism

a) Symptom och tecken på låg aktivitet: Lågt Testosteron med symptom b) Minskad Spermatogenes Primär: Testikulär defekt Testosteronê FSHéLHé

Sekundär: Hypofys/Hypothalamisk defekt Testosteronê FSHêèLHêè Blandad etiologi -Vanligast..

Symtom/tecken med stark koppling till hypogonadism • Utebliven pubertetsutveckling • Minskad eller avsaknad av sexuell lust • Erektil dysfunktion (vanligt dock..) • Minskad förekomst av spontana erektioner • Brösttillväxt (gynekomasti) • Minskad sekundär behåring och minskat behov av rakning • Mycket små och krympande testiklar (volym < 5mL) • Nedsatt fertilitet • Manlig osteoporos • Minskad muskelmassa och muskelstyrka • Blodvallningar och svettningar

Symtom/tecken som kan vara relaterade till hypogonadism

•  Minskad energi, motivation, initiativförmåga, ökad aggressivitet (irritabilitet)

•  Nedstämdhet, depression •  Försämrad koncentrationsförmåga och sämre minne •  Sömnstörningar, ökat sömnbehov •  Mild normokrom, normocytär anemi •  Ökad uppbyggnad av subkutant och intraabdominellt fett •  Minskad arbetskapacitet psykiskt och fysiskt

Utredning- vid klinisk misstanke Anamnes- typiska symptom? Söker på grund av symptom, utebliven pubertet, infertilitet, osteoporos etc? Erektion (tidig morgon), Libido? Status- Yttre genitalia (Orkidometer, normalt 12-20ml), Prostata, Gynekomasti? Hårbeklädnad? Muskulatur? Fett? Lab- Blodstatus, S-Testosteron (alltid kontrollprov om lågt), Prolaktin, SHBG, LH FSH samt PSA

Prevalens Manlig Hypogonadism? 6-38,7% Review allmän screening Men om t ex Typ 2 och övervikt- 50%...? V.Zarotsky et al. Journal of Hormones. Volume 2014 (2014)

Ej allmän screening…!

Diagnos Prov fastande kl 07-10 (dygnsvariation)

S-Testosteron >12 nmol/l- troligen normalt S-Testosteron 8-12 nmol/l- gråzon S-Testosteron <8 nmol/l- troligen brist Om lågt- verifiera med ett nytt prov! SHBG? Kvot kan ge ytterligare information Om gråzon och lågt SHBG- talar emot brist Om gråzon och högt SHBG – talar för brist (Fritt S-Testosteron- endast forskningsprov idag)

Om brist- vilken nivå? Gonadotropiner? Höga, låga eller normala? Hypofysutredning Om S-Testosteron <5 eller lågt LH/FSH: prolaktin, TSH/T4. GH/IGF-1 och ACTH/Kortison MRT Hypofys

Primär Hypogonadism- högt FSH/LH Orsaker •  Klinefelters syndrom- vanligaste orsak! •  Orkit •  Strålning lokalt •  Trauma •  Kryptorkidism

Funktionellt: Läkemedel: Spironolakton®, alkohol, cytotoxiska läkemedel mm Leversvikt, Njursvikt och Åldrande..

Klinefelters syndrom- vanligast primär orsak! Hypergonadotrop (LH/FSH↑)Hypogonadism 47 XXY. Underdiagnosticerat. 1/700 män. Ofta långvuxna. Gynekomasti 40%. Små testiklar, infertila. Ökad morbiditet och mortalitet. Oftare läs- och skrivsvårigheter. Risk Osteoporos. Vanligen azoospermi, oligospermi förekommer (mosaik) Diagnos- kromosomanalys Behandling- testosterontillskott

Sekundär Hypogonadism-lågt/normalt* FSH/LH

Orsaker •  Hypofysadenom •  Hyperprolaktinemi (tumör, läkemedel) •  Isolerad Hypogonadotrop Hypogonadism (IHH) GNRHê

Hypofysinsufficens (tumör, kirurgi,strålning, hemokromatos) •  Kallmans syndrom (1/10000. nedärvt/gentest, stört luktsinne)GNRHê •  Prader Willi Syndrom (1/10000)- kongen störning GNRHê

Funktionellt: Läkemedel: opiater, glucocorticoider, östrogener, anabola steroider, Akut och kronisk sjukdom (leversjd, njursjd, lungsjd, hjärtsjd, T2D) Sömnapnésjukdom, Svält, uttalad fetma och Åldrande..

(*= Om testosteron lågt och LH inom normalområdet föreligger sekundär hypogonadism där hypofys och hypothalamus inte svarar med kompensatoriskt ökad stimulering)

Blandad Etiologi- vanligast

Associerat till andra sjukdomar (FSH/LH normalt el lågt): Typ 2 diabetes- 50%? Fetma, metabolt syndrom KOL Sömnapné- OBS Kardiovaskulär sjukdom Infektioner (HIV) Opiatbehandling/missbruk Kortisonbehandling Alkohol Stress Anorexi Kronisk njursvikt Manlig åldersrelaterad Hypogonadism..? -Vem behandla..? Vanligt förekommande! Ses vid de flesta kroniska sjukdomar! Undvik att utreda om svår annan sjukdom Nota bene! Normalt LH/FSH utesluter ej Hypofysinsufficiens..

LATE ONSET HYPOGONADISM (LOH) Minskning efter 40 års åldern. Med åldern ökar andra sjukdomar och BMI som sannolikt förklarar en stor del, oftast fertila. Mycket vanligt.. - Behandla denna grupp? Omtvistat! Individuell bedömning..

BEHANDLING?

EAU guidelines Hypogonadism 2014. S. Arver et al European Association of Urology 2014

Klara indikationer för testosteronbehandling (EAU) •  Fördröjd pubertet (idiopatisk, Kallman) •  Klinefelters syndrom •  Sexuell dysfunktion och lågt Testosteron •  Låg benmassa vid Hypogonadism •  Hypofysinsufficiens •  Testikulär sjukdom och hypogonadism Vuxna med konstanta och multipla symptom och tecken på Hypogonadism enligt nedan: Symptom och tecken associerat med sent debuterande hypogonadism Libidoförlust

Erektil dysfunktion

Sarkopeni

Låg benmassa

Depressivitet

Trötthet

Förlust av kroppshår

Värmevallningar

Förlust av vitalitet

Behandling

Målsättning: Testosteron inom fysiologiska nivåer och symptomregress Utvärdering- injektionbehandling efter 3 mån (mät före nästa inj) - gel, mät efter 2 veckor (före påstrykning)

A. Injektion : Nebido®- injektion i.m. var 10-14 vecka B. Gel: Testogel®, Tostrex® och Testim®

Effekt av behandling- möjliga positiva effekter: Sexuell funktion, libido, insulinresistens, välmående, livskvalitet, bentäthet och central fetma samt kroppssammansättning Långtidseffekter Kardiovaskulärt och Prostata oklart

Kontroller Blodstatus, PSA, S-Testosteron, SHBG och Blodtryck Bentäthetsmätning varannat år initialt om Osteoporos Polyglobuli. EVF>53%, dosreduktion eller glesare intervall. Om ej bättre ev. Venesectio

Prostatacancer (PSA och palpation före behandling) Bröstcancer hos män Polycytemi- relativ kontraindikation, sömnapné? Hjärtsvikt- relativ kontraindikation, Testosteron ev. vätskeretention

Kontraindikation Testosteronbehandling

FDA Safety Concerns 2015! May 2015.

”FDA cautions about using testosterone products for low testosterone due to aging; requires labeling change to inform of possible increased risk of heart attack and stroke with use”

Augusti 2015 NEJM Idag inga bevis nytta med Testosteron om ej mer strikt indikation t ex Klinefelter- återhållsamhet till äldre! Hittills ingen RCT med bra design utförd med avseende hjärtkärlhändelser vid testosteronbehandling… C.P Nguyen et al. N Engl J Med 373;8 August 20, 2015 2016 Update on Medical Overuse A Systematic Review. The number of articles on overuse of medical care nearly doubled from 2014 to 2015. 94% of testosterone replacement therapy was administered off guideline recommendations.. Morgan DJ et al. JAMA Intern Med. Published online September 19, 2016.

Fall 45-årig överviktig man med diabetes typ 2 samt hypertoni. Känner sig trött och noterar nedsatt erektionsförmåga. I lablistan noteras HbA1c 90 mmol/mol och S-Testosteron 9 nmol/l. BMI 40. Synpunkter?

Mät S-Testosteron på morgonen, SHBG

Tecken och symptom på Hypogonadism

Högt LH/FSH - Primär hypogonadism

Ej trolig Hypogonadism

S-Testosteron >12 S-Testosteron 8-12

Mät LH/FSH och Prolaktin

Lågt eller normalt LH/FSH - Sekundär hypogonadism (mix)

Vidare utredning: Kromosomtest- Klinefelter Järnstatus (Hemokromatos)

S-Testosteron <8

Gråzon! Trolig hypogonadism

Vidare utredning: MRT TSH/fT4, IGF-1,GH, ACTH,S-Kortisol Järnstatus (Hemokromatos) Opioder/Glucocorticoider?

SAMMANFATTNING

Testosteronbehandling, gel eller depotpreparat intramuskulärt - följ upp S-Testosteron, SHBG, PSA, Blodstatus

Tack för mig!

EAU guidelines Hypogonadism 2014. S. Arver et al European Association of Urology 2014 http://uroweb.org/wp-content/uploads/18-Male-Hypogonadism_LR.pdf

Internetmedicin 2015 Docent Stefan Arver, www.internetmedicin.se

NEJM FDA Concerns. C.P Nguyen et al. N Engl J Med 373;8 August 20, 2015 Janusinfo http://www.janusinfo.se/Behandling/Expertradsutlatanden/Endokrinologiska-och-

metabola-sjukdomar/Undvik-rutinmassig-testosteronkontroll/

Identification of Late-Onset Hypogonadism in Middle-Aged and Elderly Men Wu et al. N Engl J Med 2010;363:123-35

REFERENSER