F rancisco H er núndez-C hav arríaFaculfad de Microbiologia y Centro de Inresfigac¡ón en Estructurus

Microscópicas (CIEMic), Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica.fianciscohernandez@ice.co.cr

El cultivo deCannabís sat¡va ysu empleo data deunos 4000 años antesde Cristo, en China.lnicialmente se usócomo luentc de fibra para la fabrica-ción de cuerdas, ropa e incluso papely también, como planta medicinal, loque posteriormente condujo al descu-brimiento de sus poderes alucinógenos,que fueron explotados por místicos dediversas religiones del mundo anti-guo{r). La planta l-ue llevada a la India,Europa y Africa. A esta Írltima regiónllegó hacia el siglo XV, posiblementeacarreada por los mercaderes árabes,donde fue empleada en el tratamientode mordeduras de serpiente, malaria,ántrax, asma, disentería y para faci-litar el parto. Luego, en el siglo XVIel comercio de esclavos la llevó a SurAmérica y de allí, posiblemente losmarineros la llevaron a Norte Améri-ca" , .

El empleo de la marihuana, comodroga alucinógena, f'ue asociado a gru-pos de población marginales en Amé-rica Latina durante la primera mitaddel sislo XXI por lo que se le llamó

vinienfo hippie de las décadas de 1960y 1970 popularizó su uso en la pobla-ción joven, que la consideró colno unadroga "hedonista". Su ernpleo comodroga alucinógena sigue en aumento entodo el mundo; por ejemplo, una tnves-tigación realizada en EEUU, en 1982reveló que un 64% de la población deese país, la había probado al menos unavez y solo en Inglaterra se calcula quehay 3 millones de adictos. Actualmentees la droga que ocupa el tercer lugar enadicción mundial, solo superada por elalcohol y el tabaco(').

No obstante, que desde antes dela era cristiana se había empleado enel tratamiento de diversas dolencias,e l apogeo de la invest igac ión b iomé-dtca del Cannabis tuvo lugar a finalesdel siglo XIX e inicio del siglo XX enEEUU; sin embargo, su empleo me-dicinal decayó ante el descubrimientode analgésicos eficientes, antiinflama-torios y vacunas contra algunas de lasenfermedades infecciosas contra lasque se empleaba. Esto, unido a las res-tricciones legales, llevaron a sacarla dela farmacopea en l94l('r.

Marihuana y endocannabino¡deos

que fue descubierto en 1964. Este ha-llazgo estimuló la investigación, tantode sus efectos medicinales como de lasposibles terapias contra la adicción. Loque condujo al descubrimiento de unaproteína G cerebral que actúa como sureceptor específico, que fue clonadaa partir de ratas y de humanos y quese denominó receptor Cannobinoideo(CB,), localizado en tejido cerebral;luego, se identificó un segundo recep-tor . CBr. local izado en te j idos nerr io-sos perifericos y en células como leu-cocitos y macrófagos(:).

El interés cientílico en esta dro-ga adquirió gran relevancia a partirde 1992, cuando la búsqueda de susreceptores cerebrales condujo al des-cubrimiento de derivados del ácidoalaquidónico, que actúan como can-nabinoideos producidos por e l propioorgani.Smo; el primero de ellos fue de-nominado Anandamida (N-arachido-nil-etanolamina) (3). Luego se descubrióel 2-arachidonilglicerol, cuyo efecto iÍvlvo es similar al del A'-THC. Actual-mente se han hallado cuatro compues-fos más: No Iad in (2-arachidonilglicerileter), N-arachidonoil-dopamina, do-cosatetraeniletanolamida v O-arachi-

...viene de pági a atltel¡ol

da, pero con una orientación opuesta,por lo que se bautizó como Virodhami-na, férmrno derivado del Sanscrito vi-rodha que significa oposición(5). Estoscompuestos son considerados lípidosreguladores de respuestas fisiológicasy patológicas, cuya principal acción esla regulación de la neurotransmisiónsináptica. Además, no se acumulan enlas células, sino que se sintetizan y ex-cretan bajo "demanda" del sistema ner-vioso. Genéricamente se les ha deno-minado " Endocannabinoideos", por lasimilitud de este hallazgo con el de losopíaceos endógenos, descubiertos en ladécada de 1970 y que fueron bautiza-dos como endorfinas(6).

El descubrimiento de estos media-dores metabólicos abre posibilidadesfuturas para una variedad de nuevosmedicamentos, tan amplia, que algu-nos la han referido como la "aspirinadel siglo XXI"t'zr; sntre los medicamen-tos que ya se han sintetizado figuran elSativex que contiene A':THC y es em-pleado para aliviar síntomas de la es-clerosis múltiple, y el Rimonobant quepodría ser una droga antiobesidad(2 4).

Se tiene la esperanza de que los en-docannabinoideos podrían emplearsecomo neuroprotectores en enfermeda-des que provocan daños neuronales einc luso en t raumat ismos; además, entodos los ensayos han mostrado unmarcado efecto inhibitorio del dolory se han utilizado como broncodilata-dores en tratamiento del asma, comoneuroprotectores y reductores de lapresión en el glaucoma(2) y tienen unefecto inmunosupresor en enfermeda-des autoinumenes y diabetes(7).

Endocannabinoideos,LPS y choque séptico

El choque séptico es una fallamultisistémica, usualmente mortal sino hay un tratamiento adecuado y esiniciada por el lipopolisacárido (LPS)bacteriano o endotoxinas bacterianas,específicamente por el lípido A, que esel componente del LPS localizado en

las membranas de los macrófagos, queal ser estimulados secretan linfoqui-nas, entre ellas el factor de necrosis tu-moral y la interleukina 1. Actualmente,se ha encontrado que los macrófagosestimulados por el LPS también sinte-tizan Anandamida, que es responsablede la hipotensión en el choque sépticoy en la vasodilatación de la cirrósis he-pática y se le relaciona con los efectosantiinflamatorios en ambas entidades,tanto en sistema nervioso central comoperiferico{7). La hipotensión causadapor la Anandamida secretada por losmacrófagos se debe a la activación delreceotor CB. localizado en endotelioso el músculo liso vascular y en los ner-vios presinápticos, lo que provoca unavaso relajación(8).

Epílogo

En poco nás de una década se hanvenido desentrañando los componentesde un complejo sistema relacionado conlos endocannabinoideos, que incluyelos receptores (CB, y CB,), localizadosen sistema nervioso centlal y periféri-co, además de macrófagos, linfocitos,plaquetas y epitelios entre otros sitios.El sistema de los endocannabinoideos,aparte de estos mensajeros-reguladoreslipídicos. incluye Jos complejos enzi-máticos relacionados con su biosínte-sis, transporte e inactivación; pues, losendocannabinoideos no se acumulanen las cé lu las. s ino que se s¡ntet ¡zan )excretan según necesidades.

Entre las últimas novedades descu-biertas relacionadas con los endocan-nabinoideos figuran desde su acciónen la comunicación célula a célula queinvolucra sistema nervioso y sistemainmune en la protección del daño cau-sado nor acciones tóxicas v debidas aproblémas autoinmunes(n); e inclusomodulan las respuestas de estrés. Esteconocimiento que representa el iniciode un cuerDo colosal de oosibles he-rramientas terapéuticas, que actual-mente comienza a explorarse y cuyosorimeros frutos aountan al tratamientoáe: problemas dé adicción, ansiedad,A ^ l ^ - ^ ^ . . - ^ - A + : ^ ^ : - A ^ * ^ ^ : L - L :

desórdenes autoinmunes, enfocándoseprincipalmente en la esclerosis múltiple; enfermedades relacionadas conmovimiento como las de Parkinson yHuntington. Pero, Ia mayor esperanzaterapéutica actual, se enfoca hacia laobesidad, d iabetes e in far to del mio-cardio; pues, los endocannabinoideosparecen relacionados con la génesis delsíndrome metabólico y podrían ser laclave para un tratamiento efectivo delas entidades que actualmente cobranmás vidas en todo el mundo.

Referencias

l. Zuardi AW. Hrstory of Cannabis as amedicine: a review. Rev Bras Psiquiatr2006; 28:153-157 .2. Baker D, Pryce G, Giovannoni G,Thompson A J. The therapeutic potential ofcannabis. Lancet Neurol. 2003; 2 :291298.3. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pert-wee RG, Stevenson LA, G¡iffin G, GibsonD, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoula-mt R. lsolation and structure of a brainconstituent that binds to the cannabinoidreceptor. Science 1992' 258 1946-1949.4. De Petrocellis L, Cascio MC, Di MarzoV The endocannabinoid system: a generalview and latest additions. B J Pha¡macol.2004: l4l:165J74.5. Porter AC, Sauer JM, Knierman MD,Becker GW, Berna MJ, Bao J, NomikosGG, Carter B Bymaster FP, Leese AB,Felder CC. Characterization of a NovelEndocannabinoid, Virodhamine, withAntagonist Activity at the CBI Receptor.J Pharmacol Exp Therapeut. 2002; 301:1020-1024.6. Iversen L. Cannabis and the brain. Bra-in. 2003 ; 126 : 1252-127 0.7. Liu J, Wang L, Harvey-White J, Osei-Hyiaman D, Razdan R, Gong Q, Chan AC,Zhott Z, Htang BX, Kim H, KunosG. Abiosyrthqtic pathway for anandamide. ProcNac Acad Sc.2006; 103: 13345 13350.8. Godlewski G, Malinowska B, SchlickerE. Presynaptic cannabinoid CBI receptorsare involved in the inhibition ofthe neuro-genic vasopressor response during septicshock in pithed rats. B J Pharmacol. 2004;142:701-108.9. Ullrich O. Schneider-Stock R, Zipp F.