1

КАРЦИНОГЕНЕЗАКАРЦИНОГЕНЕЗАОбща етиология и патогенезаОбща етиология и патогенеза

Доц. дДоц. д--р Благой Маринов, дмр Благой Маринов, дм

Катедра по Патологична физологияКатедра по Патологична физология

2

ОБРАЗУВАНЕ (Размножение, Синтез)

ХИПЕРБИОЗА НОРМОБИОЗА ХИПОБИОЗАияияХИПЕРБИОЗА

Възникване и/илинатрупване на живатъкан (клетки, ЕЦМ)ХиперплазияХипертрофия

НОРМОБИОЗА

Динамично кле-тъчно - тъканноравновесие, опти-мално съобразенос жизнените ф-ии

Изчезване и/илизагуба на жива тъкан(клетки, ЕЦМ)ХипоплазияАтрофия

Теле-,П

ара-регулаци

Автокринна

Теле-,П

ара-регулаци

Автокринна

РАЗГРАЖДАНЕ (Смърт, Деструкция)

Пълноценното изпълнение на индивидуалнатажизнена програма и съхранението на биологичния вид

Що е Що е новообразуваниеновообразувание??

Патологична хипербиозаПатологична хипербиоза == зараждане зараждане (възникване), размножаване и (възникване), размножаване и натрупване на нецелесъобразни натрупване на нецелесъобразни

(непотребни и неполезни) клетки и (непотребни и неполезни) клетки и тъкани в организма.тъкани в организма.

3

Новообразуванията се разделят на:Новообразуванията се разделят на:

ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ(малигнени) неоплазии

ДОБРОКАЧЕСТВЕНИ(бенигнени) (малигнени) неоплазии

Недиференцирани клетки

Клетъчно-тъканен атипизъм

Повече и атипични митози

Инфилтративен (инвазивен, деструктивен растеж

(бенигнени)

Диференцирани клетки

“Органоиден” атипизъм

Единични митози

Експанзивен растеж

Недисеминиране - Дисеминиране - метастазиране

д рнеметастазиране

Теории за произхода на неоплазмите

4

ФЕНОТИПНА ХАРАКТЕРИСТИКА ФЕНОТИПНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА РАКОВИТЕ КЛЕТКИНА РАКОВИТЕ КЛЕТКИ

АвтономноАвтономно (независимо от организма)(независимо от организма) АвтономноАвтономно (независимо от организма) (независимо от организма) размножениеразмножение

АнаплазияАнаплазия (Ханземан) (Ханземан) –– некоординирана некоординирана диференциация на клетките и тъканитедиференциация на клетките и тъканите

АтипизъмАтипизъм (био(био-- физикофизико-- имуноимуно-- АтипизъмАтипизъм (био(био , физико, физико , имуно, имуно , , функциофункцио--, структурен), структурен)

Висока адаптивностВисока адаптивност (пластичност)(пластичност)

ФЕНОТИПНА ХАРАКТЕРИСТИКА ФЕНОТИПНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА РАКОВИТЕ КЛЕТКИНА РАКОВИТЕ КЛЕТКИ

Висока адаптивност Висока адаптивност (пластичност)(пластичност)

АгресивностАгресивност::o Навлизане в съседните тъкани

(инвазия,инфилтрация)

o Заселване в отдалечени органи (метастазиране)

5

ТумориТумори -- морфологияморфология Всички тумори имат Всички тумори имат :: ParechymaParechyma: : неопластични клеткинеопластични клетки Определя поведението на тумораОпределя поведението на тумора

StromaStroma: : изградена от нетуморни клетки, изградена от нетуморни клетки, обикновено съединителна тъкан и обикновено съединителна тъкан и кръвоносни съдове кръвоносни съдове

Осъществява кръвоснабдяванетоОсъществява кръвоснабдяването

Осигурява поддръжка за паренхимаОсигурява поддръжка за паренхима

6

Туморен растеж

Неоплазията като тип патологичен процес е Неоплазията като тип патологичен процес е полиетиологична. Възникването й е найполиетиологична. Възникването й е най--

често резултат от:често резултат от:

Епигенетични прокарциногенни въздействия Епигенетични прокарциногенни въздействия на макрона макро--, и микросредата, и микросредата

Унаследена неоУнаследена нео--, или пренеопластична , или пренеопластична дд , р, ргенетична предиспозиция генетична предиспозиция –– обща (организмова) обща (организмова)

локална (органна, тъканна)локална (органна, тъканна)

7

КАРЦИНОГЕНИКАРЦИНОГЕНИ

Химични Химични Вирусни Вирусни РНК ДНКРНК ДНК

Физични Физични ффпродуктипродукти РНК, ДНКРНК, ДНКфакторифактори

Клетъчен геномВъздействието е :

Нелетално

Необратимо(кумулативно)

Унаследимо

ХИМИЧНИ КАРЦИНОГЕНИХИМИЧНИ КАРЦИНОГЕНИ

Азобагрила

Поли-, хетероцикличнивъглеводороди

Алкилиращи/ Ацетилиращи

Сулфо- и Хлоро-съединения

р

Нитрозамини Нитрозурея

Ароматни амини

р щ ц р щагенти

Антрациклични антибиотици

Пиролизидинови алкалоиди

Фунгусни метаболити

Електрофилни участъци(електронно-дефицитни)молекулни зони – т.нар. (+) зонид

Аддукционна мутагенеза

Химическа карциногенеза

1. ИЗИСКВАЩИ

МЕТАБОЛИТНА

АКТИВАЦИЯ

2. ДИРЕКТНО

АКТИВНИ

8

ФИЗИЧНИ (РАДИАЦИОННИ) ФАКТОРИФИЗИЧНИ (РАДИАЦИОННИ) ФАКТОРИ

Neoplasia

КосмическиУлтравиолетови Йонизиращи (α, ,γ)

лъчи

Димеризация (тимин)

Активни радикали

ХарактерД

Делеционна мутагенеза(Транспозиционна)

Радиационна карциногенеза

Характер на лъчите

Проникваща способност

Доза

Времетраене

ВИРУСИВИРУСИ

РНКРНК--вируси вируси –– ретровирусиретровируси Бързотрансформиращи Бързотрансформиращи –– RSVRSV

Бавнотрансформиращи Бавнотрансформиращи –– HTLVHTLV--1 (1 (попо--тясно профилиранитясно профилирани))

HIVHIV--1 1 и и HIVHIV--22 (с по(с по--широк спектър на широк спектър на действие)действие)

9

ВИРУСИВИРУСИ

ДНКДНК--вирусивируси Папова вирусиПапова вируси Папова вирусиПапова вируси

Папилома вируси Папилома вируси –– подтипове 16,18 и 31 подтипове 16,18 и 31 --Карцином на шийката на маткатаКарцином на шийката на матката

Полиома вируса на Полиома вируса на GrossGrossВакуолизиращият вирус при маймуните Вакуолизиращият вирус при маймуните SVSV--4040

EpsteinEpstein--Barr Virus (EBV)Barr Virus (EBV)Лимфом на Лимфом на Burkitt, B Burkitt, B –– клетъчен лимфом, някои клетъчен лимфом, някои Х ф фХ ф фХоджкинови лимфоми и назофарингеалния карциномХоджкинови лимфоми и назофарингеалния карцином

CMVCMV Херпес вирус Херпес вирус –– тип 2тип 2 HPVHPV--BB

Първичен чернодробен карциномПървичен чернодробен карцином

ДНК - онковирус

Инфектираниклетки

Пълно НепълноПълнореплициране

Непълнореплициране

Активиране на ранни вирус

реплициращи гени

СМЪРТ

ВъзпалениеПоликлоналнаПоликлонална хиперплазия

Нови мутации

КАРЦИНОГЕНЕЗА

?

10

ГЕНЕТИЧНИ ФАКТОРИГЕНЕТИЧНИ ФАКТОРИ

Създадените Създадените инбредниинбредни карциногенни и тумкарциногенни и тумooроустойчиви роустойчиви животниживотниживотниживотни

Доказаната връзка на някои Доказаната връзка на някои хромозомни аберациихромозомни аберации с с възникването на определени неоплазми възникването на определени неоплазми (Филаделфийска хромозома(Филаделфийска хромозома 9/22 9/22 →ХМЛ, 8/14 →ХМЛ, 8/14 –– Burkitt, Burkitt, 14/18 14/18 –– BB--кл. лимфомкл. лимфом))

Наблюдаваните Наблюдаваните фамилни туморифамилни тумори:: АД АД –– ретинобластом, множествена полипоза на колона, ретинобластом, множествена полипоза на колона, MEN MEN ––

синдром, неврофиброматозасиндром, неврофиброматоза АР АР –– Xeroderma pigmentosumXeroderma pigmentosum

КАРЦИНОГЕНЕЗАТА Е:КАРЦИНОГЕНЕЗАТА Е: Сложен многостъпален процес на Сложен многостъпален процес на

трансформация и развитие на неопластичен трансформация и развитие на неопластичен процеспроцес

Протича найПротича най--често бавно (месеци, години), често бавно (месеци, години), но има скокови трансформациино има скокови трансформации

У “У “ ii ”” Условия “Условия “sine qua nonsine qua non” са:” са: Въздействието на карциногенния фактор да не Въздействието на карциногенния фактор да не

убива клеткитеубива клетките Клетките да не са загубили растежния си Клетките да не са загубили растежния си

потенциалпотенциал

11

Карциногенезата протича в Карциногенезата протича в три стадия:три стадия:

1.1. ИнициацияИнициация ––ффформиране на пренеопластични клетки със заложена формиране на пренеопластични клетки със заложена пенетрантност за нов протуморен фенотип. пенетрантност за нов протуморен фенотип. Поява на Поява на необичайна(и) клетка(и).необичайна(и) клетка(и).

2.2. ПромоцияПромоция ––фиксация и експресия на клетки с раков фенотип. фиксация и експресия на клетки с раков фенотип. Поява на необичаен клон от клеткиПоява на необичаен клон от клеткиПоява на необичаен клон от клетки.Поява на необичаен клон от клетки.

3.3. ПрогресияПрогресия ––нарастване малигнения потенциал на клеткитенарастване малигнения потенциал на клетките

Стадии на карциногенезаСтадии на карциногенеза

12

ЦИЯ

ЦИЯ

Действат инициаторите Действат инициаторите ––истинските карциногениистинските карциногени

НИЦИАЦ

НИЦИАЦ

истинските карциногениистинските карциногени

Начин на действие на Начин на действие на инициаторите инициаторите непрагово, непрагово,

кумулативно,кумулативно,

нелетално, нелетално,

устойчиво до устойчиво до иреверзибилно,иреверзибилно,

ИН

ИН иреверзибилно,иреверзибилно,

унаследимоунаследимо

Нормална соматичнаклетка

Успешно ДНК възстановяване

Екзогенно въздействие в/у

генома

Ендогенни мутации в:

•Репаративни гени

ОИЯ

ИЯ

Мутации с неопластично

ДНК – засегната клетка

•Онко-, антионко и Апоптозни гени

Недостатъчно ДНК -възстановяване

Генни: Геномни:

ПРОМОЦИ

ПРОМОЦИ

у цпреустройство

Промени в апоптозорегулиращи гени

Активация на онкогени

Инактивация на антионкогени

ТочковиДелецииИнсерции

ТранслокацииУмножавания

ПП

13

Механизми на активиране на протоонкогените

ЕКСЦЕСИВНА ТРАНСКРИПЦИОННА

АКТИВНОСТПРОТЕИНИ С НОВИ НЕОБИЧАЙНИ ФУНКЦИИ

ПРОТООНКОГЕНИ

ТОЧКОВИ МУТАЦИИ

• регулаторен

• структуренОНКОГЕНИ

Ц

НЕПРОМЕНЕНИ

П АМПЛИФИКАЦИЯ

ТРАНСЛОКАЦИЯ(позиционен ефект)

ПРОТЕИНИ ЕКСПРЕСИРАНИ В :

•голямо количество

•ненормално място

•нецелесъобразно време

ТУМОРНА ПРОГРЕСИЯТУМОРНА ПРОГРЕСИЯ

СЪЩНОСТ

Самоусилваща се геномна нестабилност с нарастваща мутагенност. Акумулиране на мутации с пораждане на хетерогенни субпопулации клетки с различни агресивни качества, обединени като малигнен потенциал

АГРЕСИВНИ КАЧЕСТВА

качества, обединени като малигнен потенциал

По-голям брой делящи се клетки

По-висока инвазивност

Засилваща се способност за метастазиране

По добро изплъзване от имунокомпетентните клПо-добро изплъзване от имунокомпетентните кл.

По-ефективно самообезпечаване (ангиогенеза)

По-висока токсичност

Нарастваща пластичност и медикаментозна резистентност

14

МетастазиранеМетастазиране

13.11

Развитие и растеж на тумораРазвитие и растеж на тумора

Зависи от следните фактори:Зависи от следните фактори:

Времето за удвояване на всяка деляща се Времето за удвояване на всяка деляща се неоклетка, респ. времето на дележния цикъл неоклетка, респ. времето на дележния цикъл (средно 3 дни)(средно 3 дни)

Фракцията на клетките в цикъла (%)Фракцията на клетките в цикъла (%)

Способността за изграждане на строма сСпособността за изграждане на строма с Способността за изграждане на строма с Способността за изграждане на строма с адекватно кръвоснабдяванеадекватно кръвоснабдяване

Характерът и кинетиката на туморната прогресияХарактерът и кинетиката на туморната прогресия

15

Клетъчната загуба отразява броя на клетките, които:

Загиват чрез некроза и апоптоза

Преминават от G1 в G0 , тоест спират да се делятр д д

Взаимоотношения Взаимоотношения тумор тумор -- организъморганизъм

Организмът може и да подтисне и да Организмът може и да подтисне и да стимулира развитието на тумора. стимулира развитието на тумора. Това зависи от:Това зависи от:

Броят и малигненият потенциалБроят и малигненият потенциална раковите клетки и стадият нана раковите клетки и стадият нар др днеоплазмата неоплазмата

Капацитетът на неспецифичнитеКапацитетът на неспецифичнитеи специфичните (имунни) и специфичните (имунни) защитни механизмизащитни механизми

16

Защитни механизмиЗащитни механизми

Те са многостранни и последователниТе са многостранни и последователниТе са многостранни и последователниТе са многостранни и последователни

Съседни клеткиСъседни клетки Продукция на антирастежни и Продукция на антирастежни и подтискащи тумора вещества (кейлони)подтискащи тумора вещества (кейлони)NKNK клетки и цитотоксични макрофагиклетки и цитотоксични макрофаги NKNK--клетки и цитотоксични макрофагиклетки и цитотоксични макрофаги

ИмунологичниИмунологични Хуморални антитела Хуморални антитела Цитотоксични ТЦитотоксични Т--клетки клетки

17

Ефектите на неоплазмите върху Ефектите на неоплазмите върху организма се определят от:организма се определят от:

Броят (масата) неопластични клетки Броят (масата) неопластични клетки –– TNM TNM р ( )р ( )илиили AJC AJC градиранеградиране

Малигненият потенциалМалигненият потенциал

ЛокализациятаЛокализациятацц

100 ↔ 102 → 105 106 → 109 → 1011 → >1012…ОРГАНИЗЪМ КОЙ / КОГО? СМЪРТCarcinoma

in situРАКОВА БОЛЕСТ

Клиничната картина на Клиничната картина на неопроцесите се определя от:неопроцесите се определя от:

Туморната масаТуморната масау ру рДеструкция на съседните тъканиДеструкция на съседните тъканиОбструкция на лумениОбструкция на лумени

Паранеопластични синдромиПаранеопластични синдромиХормоносекрецияХормоносекрецияЦитокиниЦитокиниТоксиниТоксини

ДизметаболизъмДизметаболизъмИмуносупресияИмуносупресияПолиорганни (системни) дисПолиорганни (системни) дис--, хипо, хипо--, , афункцииафункции

18

Патогенеза на раковата Патогенеза на раковата анорексияанорексия--кахексиякахексия

Нео-клетки Цитокини Макрофаги(стресиране)

Цитокини р ф(активиране)

TNF IL-1(токсохормони)

ЛПЛ

Протеинен катаболизъмАпетит

ЕнергоразходВкус

Имунитет Мембранни

+

+

_

__

_

+

Имунитет

Антиоксидантна защита

Мембранни дисфункции

АНОРЕКСИЯ – КАХЕКСИЯ(състояние относително независимо от храненето)

_ _

Еритропоеза

Стратегии на лечениеСтратегии на лечение

1.1.Отстраняване или унищожаване на Отстраняване или унищожаване на неоплазматанеоплазмата-- “Открий и отстрани”“Открий и отстрани”

ХирургичноХирургично ХирургичноХирургично ХимиотерапевтичноХимиотерапевтично РадиационноРадиационно ИмунноИмунно

2.2.Обезсилване на неоплазмитеОбезсилване на неоплазмите-- “Открий и “Открий и обезсили”обезсили” АнтиангиоАнтиангио-- и стромо генезаи стромо генеза Потенцирана апоптозаПотенцирана апоптоза

ДНЕС

УТРЕ

Антиметастазогенеза Антиметастазогенеза

3.3.Ретрансформиране (реверсия) на раковите Ретрансформиране (реверсия) на раковите в нормални клеткив нормални клетки-- регресия на регресия на неоплазматанеоплазмата-- ”Открий и възстанови””Открий и възстанови” Генно манипулиране за възстановяване биологичното Генно манипулиране за възстановяване биологичното

поведение на неоклеткитеповедение на неоклетките

БЪДЕЩЕ

19

Да се убият раковите Да се убият раковите клетки е лесно, трудно клетки е лесно, трудно е едновременно с това е едновременно с това да се запази и живота да се запази и живота

на пациента на пациента ...!...!

Благодаря Благодаря д рд р

за за

вниманието!вниманието!