mark william lopes epilepsia: uma abordagem clínica e científica

Mark William LopesEpilepsia: uma abordagem clínica e científica.

Transtorno neurológico crônico que atinge 0,5 – 1% da população;

Caracterizada por crises súbitas e espontâneas associadas à descarga anormal, excessiva e transitória de células nervosas;

O sítio de descarga e sua extensão são fatores determinantes da sintomatologia clínica apresentada;

Varia desde a perda da consciência por poucos segundos até crises generalizadas prolongadas.

Transtorno neurológico crônico que atinge 0,5 – 1% da população;

Caracterizada por crises súbitas e espontâneas associadas à descarga anormal, excessiva e transitória de células nervosas;

O sítio de descarga e sua extensão são fatores determinantes da sintomatologia clínica apresentada;

Varia desde a perda da consciência por poucos segundos até crises generalizadas prolongadas.

Epilepsia

Doença crônica caracterizada por ataques epilépticos recorrentes. As crises epilépticas são decorrentes de descargas neuronais síncronas, excessivas e anormais que iniciam no hipocampo com propagação para o córtex cerebral.

Doença crônica caracterizada por ataques epilépticos recorrentes. As crises epilépticas são decorrentes de descargas neuronais síncronas, excessivas e anormais que iniciam no hipocampo com propagação para o córtex cerebral.

A incidência de epilepsia pode variar de acordo com a idade, sexo, raça, tipo de síndrome epiléptica e condição sócio-econômica.

A incidência de epilepsia pode variar de acordo com a idade, sexo, raça, tipo de síndrome epiléptica e condição sócio-econômica.

Duas crises em intervalo de 24 horas: EPILEPSIA

Duas crises em intervalo de 24 horas: EPILEPSIA

Epilepsia

Causas

Insulto precipitante inicial

Após um período variável, em geral anos, surgem crises recorrentes as quais podem tornar-se intratáveis pelos medicamentos disponíveis.

Após um período variável, em geral anos, surgem crises recorrentes as quais podem tornar-se intratáveis pelos medicamentos disponíveis.

Insulto neurológico (ex. traumatismo crânio-encefálico, meningite).

Crise epiléptica prolongada associada ou não a febre.

Insulto precipitante inicial (IPI) pode ter sido:

20 a 30% não obtém controle satisfatório.

70 a 80% dos casos intratáveis farmacologicamante estão associados a epilepsia do lobo temporal.

A epilepsia do lobo temporal (ELT) é a forma mais comum de epilepsia focal na população adulta, sendo responsável por 40% de todos os casos de epilepsia nesta população.

A epilepsia do lobo temporal (ELT) é a forma mais comum de epilepsia focal na população adulta, sendo responsável por 40% de todos os casos de epilepsia nesta população.

Epilepsia

Classificação das Crises EpilépticasClassificação das Crises Epilépticas

Crises ParciaisSimples (sem amnésia temporária)Complexa (com amnésia temporária)

Crises GeneralizadasConvulsivas (tônicas, clônicas e tônico-clônicas)Não convulsivas(do tipo ausência e mioclônicas)

Status epilepticus (estado de mal epiléptico)Convulsões generalizadas seguindo-se umas às outras, sem recuperação da consciência (pelo menos 30 min)

Epilepsia

1- CRISES PARCIAIS – mantém a consciência

A) Simples – sem amnésia temporária

B) Complexas – com amnésia temporária

Classificação

Crises parciais simples

Crises parciais complexas

• 2- GENERALIZADAS – perda de consciência

Tônica-clônica / Tônica

Atônica

Ausência

Mioclônica

Classificação

Crises generalizadas

Não convulsivasAUSÊNCIA Convulsivas

Convulsivas

Crises generalizadas

Definição: crise suficientemente prolongada ou repetitiva para causar uma condição fixa e duradoura

Status convulsivo

-20-30 min de crises convulsivas contínuas-Pelo menos três convulsões em uma hora-Crise convulsiva com mais de 5 min de duração

Estado de Mal Epiléptico

Mas quanto dura uma crise convulsiva?

Um a dois minutos

Mas a partir de quando teremos um dano neuronal?

Intervalos de 30 min, segundo dados epidemiológicos mostram maior mortalidade

Outros autores advogam 20 min para definição de Status epilepticus

Crises com atividade tônico-clônica maior que 5 min devem ser tratadas com SE.


-Epilepsia e risco de morte;

-Epilepsia e escola;

-Epilepsia e esportes;

-Epilepsia e adolescência;

-Epilepsia e trânsito;

-Epilepsia e trabalho.

Epilepsia – pontos a serem considerados

• Objetivo do tratamento – não recorrência de crises convulsivas;

• Adesão ao tratamento;

• Utilização de medicamentos genéricos e similares.

•Fármacos de segunda geração;

•Fármacos de primeira geração;

Tratamento

Aumento da atividade sináptica inibitória;

Diminuição da atividade sináptica excitatória;

Controle da excitabilidade da membrana neuronal e da permeabilidade iônica.

Mecanismo de Ação das Drogas Antiepilépticas

-1 droga: controla 60 a 65% dos casos

-2 drogas: 15% de controle

-3 drogas: mais 5% dos casos

4 outros tratamentos

Epilepsia – tratamento das crises epilépticas

80% dos casos

FENITOÍNA

• Mecanismos celulares – Bloqueio uso dependente dos canais de sódio;

• Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação da descarga;

• Principais indicações – Todos exceto crises de ausência;

• Principais efeitos indesejáveis – Ataxia, vertigem, hipertrofia gengival, hirsutismo, anemia megaloblástica, malformação fetal, reações de hipersensibilidade.

Propriedades dos Principais Agentes Antiepilépticos

CARBAMAZEPINA

• Mecanismos celulares – Bloqueio uso dependente dos canais de sódio;

• Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação da descarga;

• Principais indicações – Todos exceto crises de ausência, particularmente epilepsia de lobo temporal, também utilizada na neuralgia do trigêmeo;

• Principais efeitos indesejáveis – Ataxia, sedação, visão turva, retenção de água, reações de hipersensibilidade, leucopenia, insuficiência hepática (rara).


VALPROATO

• Mecanismos celulares – Incerto. Efeito fraco sobre a GABA transaminase e sobre os canais de sódio;

• Efeitos sobre a descarga – Desconhecido;

• Principais indicações – A maioria dos tipos, particularmente as crises de ausência;

• Principais efeitos indesejáveis – Em geral são menores do que com outros fármacos, náusea, queda de cabelos, aumento de peso, malformações fetais.


ETOSSUXIMIDA

• Mecanismos celulares – Inibição dos canais de cálcio do tipo T;

• Efeitos sobre a descarga – Inibe a descarga de “pontas e ondas” talâmica 3/s;

• Principais indicações – Nas crises de ausência. Pode exacerbar as convulsões tônico-clônicas;

• Principais efeitos indesejáveis – Náusea, anorexia, alterações do humor, cefaléia.


FENOBARBITAL

• Mecanismos celulares – Potencialização da ação do GABA. Inibição da excitação mediada por glutamato?;

• Efeitos sobre a descarga – Inibe o início da descarga;

• Principais indicações – Todos os tipos exceto crises de ausência;

• Principais efeitos indesejáveis – Sedação e depressão.


BENZODIAZEPÍNICOS – Clonazepam, clobazam, diazepam

• Mecanismos celulares – Potencialização da ação do GABA;

• Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação;

• Principais indicações – Todos os tipos. Diazepam usado por via I.V. Para controle do estado de mal epiléptico;

• Principais efeitos indesejáveis – Sedação e síndrome de abstinência.


Benzodiazepínicos

Diazepan (Valium): pode interromper o status rapidamente, mas não deve ser usado isoladamente

Por que?Sua ação é rápida e fugaz, portanto exige uma droga de ação longa para evitar recorrência

Grande erro na prática médica

Tratar as crises repetidas com doses repetidas, sem abordar a causa desencadeante e sem adminstração de drogas de longa duração


PREFERE-SE O USO DE UM ÚNICO FÁRMACO (quando possível), DEVIDO AO RISCO DE INTERAÇÕES.

• AGENTES MAIS RECENTES –

Vigabatrina, lamotrigina, felbamato, gabapentina, tiagabina, topiramato.


- Quando suspender a medicação ?

-Após 2 ou mais anos de tratamento; - Recidiva 20 a 40% dos casos;

- Risco para recidiva:

-exame neurológico anormal, deficiência mental; -Número de crises antes do tratamento; -Anormalidade do EEG.

Epilepsia - tratamento

Epilepsia – cirurgia

- Estimulação vagal

Epilepsia – outros tratamentos

As epilepsias são a segunda maior causa de incapacidade do funcionamento cerebral colocando a epilepsia como um problema de saúde relevante no país e no mundo, justificando claramente a necessidade de investimentos na capacitação de recursos tanto na área de assistência como também de pesquisa básica deste processo.

As epilepsias são a segunda maior causa de incapacidade do funcionamento cerebral colocando a epilepsia como um problema de saúde relevante no país e no mundo, justificando claramente a necessidade de investimentos na capacitação de recursos tanto na área de assistência como também de pesquisa básica deste processo.

Justificativa

EpilepsiaEpilepsia

Modelos animais para o estudo das epilepsias

A busca de medicamentos para o tratamento das epilepsias assim como o entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese baseiam-se em grande parte nos modelos animais de epilepsia.

Estes modelos são bastante úteis no entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese, sendo em muitos casos comparáveis a achados em humanos.

A busca de medicamentos para o tratamento das epilepsias assim como o entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese baseiam-se em grande parte nos modelos animais de epilepsia.

Estes modelos são bastante úteis no entendimento dos processos envolvidos na epileptogênese, sendo em muitos casos comparáveis a achados em humanos.

Pilo 300mg/

kg I.P

45-180 dias1-3 dias 4-44 dias

Agudo CrônicoLatente

Status epilepticus

Normalização comportamental

Crises espontâneas recorrentes

Modelo da Pilocarpina

A indução da crise se dá pelo efeito agonista colinérgico e a sua manutenção se deve a mecanismos excitatórios do tipo glutamatérgicos.

A indução da crise se dá pelo efeito agonista colinérgico e a sua manutenção se deve a mecanismos excitatórios do tipo glutamatérgicos.

• Déficit na quantidade de GABA - (mediador químico inibitório);

• Excesso na quantidade de Glutamato - mediador químico excitatório);

• Alteração no balanço (GABA x Glutamato).

Bases neuroquímicas da epilepsia

O Glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC.

Entre as quatro subunidades, a subunidade GluR1 parece desempenhar um papel crítico na plasticidade sináptica, como na LTP (melhoria duradoura da transmissão do sinal entre dois neurônios e LTD).

Entre as quatro subunidades, a subunidade GluR1 parece desempenhar um papel crítico na plasticidade sináptica, como na LTP (melhoria duradoura da transmissão do sinal entre dois neurônios e LTD).

Neurotransmissão Glutamatérgica

P-S818LTP/ PKC

PKC /

AMPA receptor

Entre os alvos em que é bem evidente o papel da sinalização intracelular na modificação sináptica está o receptor glutamatérgico AMPA.

G

G

R1

R2P

Ser818

Ser831

Ser845

R1

R2P

Ser818

Ser831

Ser845P

P

R1

R2G

Ser818

Ser831

Ser845G

G

LTPLTD

PKC, CaMKII e O GNase

PP1 e OGT

PKA

e O G

Nase

Sinapse

A ativação de AKT/PKB pode proteger as células da apoptose, pela fosforilação e inibição de mediadores pró-apoptóticos como Bad, membros da família dos fatores de transcrição “forkhead” como FOXO e ativação de NFκB.

A ativação de AKT/PKB pode proteger as células da apoptose, pela fosforilação e inibição de mediadores pró-apoptóticos como Bad, membros da família dos fatores de transcrição “forkhead” como FOXO e ativação de NFκB.

PI3K/AKT

AKT

AKT

PN45

Pilo 300mg/

kg I.P45 dias1-3-12

h5 dias 12 dias

Agudo CrônicoLatente Latente

Tratamento com Pilocarpina

Para minimizar os efeitos colinérgicos e a mortalidade, será utilizada escopolamina (1 mg/kg, i.p.) 30 minutos antes da administração da pilocarpina, e diazepam (5 mg/kg, i.p.) 3 horas após o início da crise.

Para minimizar os efeitos colinérgicos e a mortalidade, será utilizada escopolamina (1 mg/kg, i.p.) 30 minutos antes da administração da pilocarpina, e diazepam (5 mg/kg, i.p.) 3 horas após o início da crise.

SDS

+

Preparação da amostra

120kDa

84kDa

52kDa

36kDa

30kDa

22kDa

120kDa

84kDa

52kDa

36kDa

30kDa

22kDa

Filme

Quimiluminescência

Anticorpo Secundário

Anticorpo Primário

Nitrocelulose

Proteína Alvo

Substrato

Peroxidase

nitrocelulose

gel

papel filtro

papel filtro

esponja

esponja -

+

Montagem para eletrotransferênciaSDS-PAGE (Gel 7,5-15%)

Membrana de nitrocelulose coradacom Ponceau

MW

Imunodetecção

Eletroforese e Western Blotting

mark william lopes epilepsia: uma abordagem clínica e científica

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