Microangiopathies thrombotiques, SHU et IRA

Pr Eric Rondeau, Urgences Néphrologiques et Transplantation Rénale

CUEN IRA 3 février 2014

Anémie hémolytique mécanique (< 12 à 13 g/dL)

- HELLP Sd- CAPS- HTA malignes- Cancers- Greffes

MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUESMICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES

Autres entités

Défaillances d’organe de sévérité variable

Thrombopénie périphérique (< 150x109/L)

PTTPTT SHUSHU

HHéérrééditairesditaires

AcquisAcquis

secondairessecondaires

«« idiopathiquesidiopathiques »»

PostPost --diarrhdiarrh ééiqueique

AtypiqueAtypique

4 cas / million hab /an

2-4 cas / million hab /an

Physiopathologie

Proposed Relation among the Absence of ADAMTS 13 Activity in Vivo, Excessive Adhesion and Aggregation of

Platelets, and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura

Specific von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic

microangiopathies: a study of 111 cases

(A. Veyradier, Blood, 2001, 98,1765-1772 )

Coagulation mechanisms in typical HUS (Moake, 2002)

EHEC

or

STEC

History of Complement and aHUS

1973 1981 1994 2003 2010

Association with low C3 Low FH

Complete FH deficiency

PartialFH deficiency

Anti-FHantibody

Clinical use of eculizumab

Genetic link with RCAHeterozygote mutations of CFH

of MCPof CFICFB and C3

Classical

Microbialsurface

C1q C1r C1s

MBL MASPs

Lectin Alternative

C3 tick-over

THBD

DAF

MCP/ CFH

CFI

Factor B Factor D

C4

C4b

C3 convertase

C5 convertase

C3 convertase

C2a C3b

C3b

C4b C2a C3b

C5bMAC

C6

C5

C9

C7 C8

C5 convertase

C3b Bb C3b

Bb

C2+

THBD TAFIa

CFHC3

C3b

CD59

C3a

THBD

MCP/ CFH

CFI

THBD TAFIa C5a

C5b

Classical, lectin and alternative pathways of complement activation

eculizumab

SHU atypique et Activation de la voie alterne du complément

Loirat and Frémeaux-Bacchi Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:60

Loirat and Frémeaux-Bacchi Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:60

Anti-FH associated-aHUS occurs mainly in late childhood but can affect adults

Dragon-Durey M et al. JASN 2010;21:2180-2187

©2010 by American Society of Nephrology

Présentation clinique et biologique

Analyse descriptive démographique et clinique: 106 cas SHU avec ADAMTS-13 >20% (CNR,1999-2009)

SEXE RATIO (H/F) 0,4 (30/76)

AGE (ans) :moyenne (déviation standard) <min-max>

49 (19,47) <18-88>

ANTECEDENT DE NEPHROPATHIE 13 (12%)

ANTECEDENT D'HTA 41 (39%)

ANTECEDENT FAMILIAUX DE MAT 2 (1,89%)

ANTECEDENT PERSONNEL DE MAT 10 (9%)

SIGNES DIGESTIFS 64 (60%)

DIARRHEES 41 (39%)

DOULEURS ABDOMINALES 37 (35%)

FIEVRE AU DIAGNOCTIC 21 (20%)

SIGNES NEUROLOGIQUES 53 (50%)

CONVULSIONS 21 (20%)

COMA 14 (13%)

POIDS (kg) :moyenne (déviation standard) <min-max>

68,2 (14,18) <42,1-110,5>

PAM ** (mmHg) :moyenne (déviation standard) <min-max>

108 (21,46) <30-173>

RECOURS A L'HEMODIALYSE 63 (59%)

Q. Raimbourgen préparation

Quels examens demander ?• NFS, plaquettes, réticulocytes, schizocytes

• Haptoglobine, LDH; Coombs;TP, TCA;

• Urée, créatinine, ionogramme sanguin, proteinurie, ECBU

• FO, ECG, troponine +++ IRM cérébrale….

• Coproculture; Recherche de vérotoxine (PCR selles); Sérodiagnostic des entérobactéries

• Dosage de la protéase du vWF; Recherche d ’un inhibiteur; complément sérique, facteur H et facteur I, MCP (sérothèque, plasmathèque+++)

• FAN, anti-ADN, sérologie VIH

• PBR (+/- transjugulaire)

Renal Histopathology in Hemolytic Uremic Syndrome

Characteristic lesions

arteriole

glomerulus

Thrombotic Microangiopathywith silver staining and electron microscopy

Early stages in glomeruli : •Lesion of endothelial cell = Endothelial cell swelling•Accumulation of material between endothelial cell and underlying basement membrane

=

Thickening of the capillary walls endothelial detachment

Double contour

Thrombotic Microangiopathy

Early stages in glomeruli :•Massive destruction of endothelial cells•Development of thrombosis•Thrombosis are characteristic•Necrosis•Sometimes cortical necrosis

Thrombotic MicroangiopathyImmunofluorescence

Early stages in glomeruli:

Fib

Thrombotic Microangiopathy

Early stage: arteriolar lesions•Swelling of the endothelium, thrombosis, fibrinoid necrosisof the media

Analyse descriptive biologique

NOMBRE DE PATIENTS

MOYENNE DEVIATION STANDARD <MIN-MAX>

PROTEASE (%) 106 54 31 <20-196>

LEUCOCYTES ( /mm3) 106 11070 5760 <2500-35000>

HEMOGLOBINE (g/dl) 106 8,5 2 <4,7-14,2>

RETICULOCYTES ( /mm3) 76 111680 12770 <19600-900000>

PLAQUETTES ( /mm3) 106 70340 60890 <4000-349000>

HAPTOGLOBINE (g/l) 91 0,17 0,47 <0,01-3,26>

BILIRUBINE TOTALE (micromol/l) 82 31 20 <4-113>

LDH (x Normale) 106 5,7 4,2 <0,9-21,7>

CRP (mg/l) 56 59 80 <1-421>

CREATININE (micromol/l) 106 472 362 <60-2000>

PROTEINURIE (g/l) 61 3,6 4,5 <0-20>

Q. Raimbourgen préparation

Etiologies (SHU avec ADAMTS-13 > 20%)

CONTEXTE INFECTIEUX * 55 (52%)

documentation microbiologique 27 E. coli O157:H7 5

E. coli O26:11 1 E. coli non toxinogène ou non typé 8

Pneumocoque 1 CMV 2

autres 10GENETIQUE ** 17 (16%)

PER et POST PARTUM 8 (7,5%)IMMUNOLOGIQUE 8 (7,5%)

AUTRES 5 (5%) toxique/médicamenteux 2

HTA maligne 2 carentiel 1IDIOPATHIQUE 13 (12%)

* post infectieux présumé sans autre étiologie retrouvée** seuls 34 patients ont été génotypés

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Q. Raimbourgen préparation

Almost 800 cases of HUS !

Genetics and Outcome of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome

V. Frémeaux-Bacchi, CJASN, 2013

Summary of the 85 mutations in the CFH, MCP, CFI, CFB, and C3 genes identified

(national French cohort of 214 patients with aHUS)

V. Frémeaux-Bacchi, CJASN, 2013

Cumulative Kaplan-Meier estimates of the rates of patients without ESRD or death according to the age at onset

V. Frémeaux-Bacchi, CJASN, 2013

Cumulative Kaplan-Meier estimates of the rates of patients without ESRD or death according to the age at onset in patients with CFH, MCP, CFI, or C3 mutations or no

mutation identified and no anti-CFH antibodies.

V. Frémeaux-Bacchi, CJASN, 2013

At the present time, about 30% of aHUS have nodetectable mutation +++

Traitements

Méthodes Thérapeutiques au cours du SHU/PTT

• Traitements symptomatiques +++

– antihypertenseurs, IEC+++

– hémodialyse itérative (bilan hydroélectrolytique et poids)

• Traitements étiopathogéniques

– diarrhée infectieuse: abstention

– plasma frais: perfusion ou échanges plasmatiques (20-60 ml/kg/jour)

– Si PTT confirmé: • corticoïdes (1mg/kg/jour)

• rituximab 1 injection par semaine x4 (PTT)

– Si SHU atypique (ou typique sévère?): eculizumab; intérêt des immunoadsorptions ?

Volume de plasma administréCohorte de 106 patients avec SHU, ADAMTS-13 >20%

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Nom

bre

-1000 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000VOL_RCML/KG

Histogramme Volume moyen de PFC (perfusion ou EP): - total= 39730ml (800ml à 411400ml). - volume moyen= 597ml/kg - médiane= 374ml/kg.

Q. Raimbourg, en préparation

DECES 13/106 (12%)

FLARE UP 23/99 (23%)

RECHUTES 13/96 (14%)

COMPLICATIONS LIEES A TRANSFUSION PFC 9/63 (14%)

COMPLICATIONS LIEES AUX EP 11/97 (11%)

COMPLICATIONS LIEES AU KTc 30/104 (29%)

HEMODIALYSE CHRONIQUE * 19/99 (18%)

HEMODIALYSE A 5 ANS 24/77 (31%)

GREFFE A 5 ANS 16/78 (20%)

*à l'issue de l'épisode de SHU, non résolutive

Tableau 7 : su iv i des pat ients adu ltes présentant u n syndrom e hém olyt ique et urém ique atypique

Q. Raimbourg, en préparation

Eculizumab in Severe Shiga-Toxin–

Associated HUS

N ENGL J MED 2011; 364:2561-2563 June 30, 2011

Anne-Laure Lapeyraque, et al;

Response to Eculizumab Therapy in Three Children with STEC-HUS and Progressive Central Nervous System Involvement

Comparaison between 67 patients who were treated with eculizumab and 65 control patients with a similar severity of HUS

Menne, et al., on behalf of the EHEC-HUS consortium, BMJ 2012;345:e4565

Outcomes in 298 patients with haemolytic uraemic syndrome according to treatment strategies

Menne, et al., on behalf of the EHEC-HUS consortium, BMJ 2012;345:e4565

Eculizumab dans le SHU atypique résistant au plasma (Ch Legendre, NEJM, 2013)

• Eculizumab: 900 mg /semaine puis 1200mg toutes les 2 semaines; blocage complet du Complément ;

• 17 patients inclus, 15 Tt complets (sorties: 1 lupus, 1 mauvaisetolérance)

• Patients: âge moyen: 28 ans; 30% hommes; 40% transplantés; 24% sans mutations, 6 EP avant Tt

• Résultats: – normalisation des plaquettes en 1 à 2 semaines++++

– 77% sur 17 sont guéris (13/15 en fait) ; pas de nécessité de plasma pendant eculizumab

– 65% améliorent leur DFG; 5 sur 7 arrêtent la dialyse

– Nette amélioration de la qualité de vie

Eculizumab dans le SHU atypique plasma-dépendant

• Eculizumab seul sans plasma

• Patients:

– SHUa sous plasma au long cours, au moins 2 fois par semaine;

– malades stables sous plasma depuis en moyenne 9 mois

– 70% avec mutations ; 40% transplantés

– Âge moyen 28 ans , 63% femmes,

• Résultats:

– 87% des cas sont stables sous eculizumab seul ;

– GFR stable à 30 ml/min

MAT diagnostiquée = traitement en urgence +++

EP 60 ml/kg plasma quotidiens++++ folates+ Réanimation±±±± SteroïdesTsf plaquettes = 0

Conclusion – Perspectives: Traitement des MAT en 201 3

Réponse

Normalisation plaquettes> 2 jours

Décroissance progressivedes EP puis arrêt

Absente ou insuffisantevers J5

PTT:RituximabSplX - Endoxan

SHU atypique:Eculizumab