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Biologie cellulaire n°6 Le 05 décembre 2007 de 10h34 à 12h07 Prof. : DE VERNEJOUL Ronéotypeur : Mickaël BENZAQUI
MATRICE EXTRACELLULAIRE (suite et fin)
METASTASES
COMMUNICATION INTERCELLULAIRE : CYTOKINES ET FACTEURS DE CROISSANCE
(début mais pas la fin)
SOMMAIRE Matrice extracellulaire…………………………………………………………………………………………………………3
I) LIAISON CELLULE MATRICE a. LES INTEGRINES (COURS PRECEDENT) b. CD44
II) COMMUNICATION INTERCELLULAIRE a. GENERALITES b. CADHERINES (ET MOLECULES ASSOCIÉES)
i. Cadhérines ii. Caténines
c. SÉLECTINES d. MOLÉCULES APPARENTÉES AUX IMMUNOGLOBULINES e. INTÉGRINES
i. Généralités ii. Agrégation plaquettaire iii. Aspects pathologiques
Métastases……………………………..……………………………………………………………………………………………….8 I) CASCADE METASTATIQUE II) INTERACTIONS CELLULAIRES, MATRICE ET METASTASES
a. GENERALITES b. PROTEASES c. ROLE DES INTEGRINES d. CADHERINES ET CANCERS e. CD44 ET MÉTASTASES
Communication intercellulaire : cytokines et facteurs de croissance…………………14
I) GÉNÉRALITÉS II) FACTEURS DE CROISSANCE
a. PDGF i. Structure ii. Récepteur iii. Rôle
b. FGF i. Structure ii. Récepteurs iii. Activité biologique iv. Liaison à la matrice v. Pathologie
Note : Il n’est pas nécessaire d’apprendre les passages en italique (passages non importants pour la prof), maintenant, si ça vous fait plaisir de les retenir…
(Su
Il elespopaexe
Elle
uite du cours
I) Lia
a. b.
existe une aus cellules peuur CD44 posrtie intracellemple, une c
II) Co
a) GÉNÉRA
e peut se fai
‐ Soit pa‐ Soit pa
o
o
o Vomo
s n°5 du lund
aison cellule
LES INTÉGRICD44
utre moléculeuvent se dépssède plusieuulaire du réccellule tumo
ommunicati
ALITÉS
re de deux m
ar l’adhérencar l’intermédVoie endocthyroïde agVoie paracsang). Ainsaction loca
oie autocrineolécules (non
Matrdi 3 décembr
e matrice
NES
e : CD44, récplacer). Elle eurs variants dcepteur. Il varale va expri
ion intercel
manières :
ce inter‐celluiaire de factcrine : actiongissant a distcrine (prochesi, les facteurale. e : la cellule sn abordé dan
rice ere 2007)
cepteur de l’est transmemd’épissage : a donc y avoimer un varia
llulaire
ulaire eurs solublen par voie sytance sur lese) : la cellule rs de croissa
secrète des mns ce cours)
extrac
’acide hyalurmbranaire et changementir une spécifant qui liera
es ystémique gés reins, les osagit sur unence et les cy
molécules et
cellul
ronique (proexprimée det des exons (icité cellulairplus ou moin
énérale (ex. hs…) autre celluleytokines sont
possède elle
laire
otéoglycane fe façon ubiq(par épissagere de l’exprens l’acide hy
hormone pro
e proche d’et issus de cet
e‐même les
formant un guitaire. Le gèe alternatifs)ession de cesaluronique.
oduite par la
elle (ne passette voie et on
récepteurs d
gel dans lequène codant ) codant pou variants. Pa
glande
e pas dans lent de fait une
des dites
uel
ur la r
e e
Il y
Les
Poun
CeElleAincalholes
y a 4 grands t
‐ Cadhé‐ Molécu‐ Sélecti‐ Intégri
s interaction
‐ Homot‐ Hétéro‐ Homop‐ Hétéro
ints commune petite que
b) CADHÉRi.
sont les moes sont Ca++‐nsi, lorsque llcium, réduisomophiles (i.s cadhérines
types de mo
rines ules apparennes nes
ns peuvent êt
typique : entotypique : enphilique : 2 mophilique : 2
ns entre les 4eue cytoplasm
RINES (ET MO
LES CADHÉR
lécules d’ad‐dépendante’on souhaitesant de factoe. avec d’autde cellules v
lécules d’adh
ntées aux im
tre de 4 type
tre 2 cellulesntre 2 cellulemolécules d’molécules d
4 types de mmique (liaiso
OLÉCULES ASSO
RINES
hérence les es. e séparer deso l’adhésion itres cadhérinvoisines se lie
hérences :
munoglobul
es :
s identiques es différente’interaction id’interaction
molécules d’aon avec le cyt
OCIÉES)
plus importa
s cellules hépinter‐cellulaines) par le dent entre ell
ines
(i.e. de mêms (A et B) identiques s différentes
adhésion intetosquelette)
antes dans le
patiques parire due aux comaine NH2es.
me nature, 2
s
En général, homotypiquhétérotypiq
er‐cellulaire.
e sens où elle
r exemple, oncadhérines. 2 terminal ex
hépatocytes
on retrouveue homophilque hétéroph
: elles sont t
es sont les p
n utilise des Elles effectuxtracellulaire
s par exempl
e les modes dlique et hilique.
ransmembra
lus nombreu
milieux de cent des liais
e. En présenc
e)
d’interaction
anaires, avec
uses.
ulture sans ons ce de calcium
n
c
m,
Lesalt
Il y‐ P‐ E‐ N
Il eenElleint
Lesnada
CeCe4 pAx
UndeNLla c
s cadhérinesernative (do
y a plusieurs P‐Cadhérines E‐Cadhérines,N‐Cadhérines
est importan fonction dues sont, par tercellulaires
s cadhérinesture, celles‐cns le foie) et
ii.
sont des mopendant, il eprotéines : ine + GSK3 +
n excès de β‐ GSK3) entraLS), qui joue acellule pouva
s font partie onnant naissa
types de cadliant les cell, les cellules s, les cellules
t de savoir qu type de cadailleurs, liées usuelles.
s ont un rôle ci exprimantt chez l’adult
LES CATÉNIN
olécules faisaen existe aus
+ APC + β‐ca
‐cat dans le caîne sa transainsi son rôleant conduire
d’une grandance à une m
dhérines : lules du placeépithéliales nerveuses
qu’il y a beaudhérines (hos à l’actine (c
très importa le même typte afin d’assu
NES
ant l’interméssi dans la ce
ténines.
cytoplasme (location nuce de cofactee à un cancer
e famille et smultitude de
enta entre el
ucoup de cadomotypie homcytosquelett
ant en embrype de cadhéurer la cohés
édiaire entrellule, à dista
Ave
Quand ces 4une down‐rphosphorylligase et doIl n’y a ainsiprolifératio
(inactivationléaire (β‐catur de TCF : pr.
sont codées transcrits di
lles.
dhérines diffmophilie). te) par l’inter
yologie (ellesrines ; ainsi, sion des tissu
e les cadhérince des cadh
ec GSK3 : kAxine : APC (Ad
4 molécules régulation pe la β‐cat ennc sa dégradi pas d’activan cellulaire e
ou dysfonct possédant uprolifération
par plusieurfférents).
férentes, et q
rmédiaire de
s permettenles cellules hus.
ines et l’actihérines. Ces
kinase petit compodenomatous
agissent entost traductiotrainant sondation dans lation par la βet dépendan
tionnement une séquencexcessive de
rs gènes, cha
qu’il existe u
e caténines d
t le regroupehépatiques s
ne. caténines fo
sant du cytos Polyposis Co
tre elles (à l’éonnelle de lan ubiquitynate protéasomβ‐cat de gènets du facteu
ce e
cun épissé d
une spécificit
dans les jonct
ement de cese regroupen
ont partie d’u
osquelette oli)
état physioloa β‐cat : GSKtion par une me. es impliquésr de transcri
de façon
té d’adhésio
tions
ellules de mênt ensemble
un complexe
ogique), il y aK3 activée ubiquitine
s dans la ption TCF.
n
me
e de
a
Leset emIl e(il
CeEllebeIl eOn
Un
Lessuractmoint
LesactLesfib
s mutations facteur préd
mpêchant ainexiste aussi ds’agit donc d
c) LES SÉL
d) LES MO
sont des proes forment saucoup de cexiste une fan note aussi
ne autre fam
‐ I‐CAM ‐ V‐CAM
e) LES INT
i.
s intégrines (r des cellulestivées, elles volécules d’adtercellulaire
s intégrines dtivés et lients lymphocytronectine, rô
du gène supdisposant au nsi le compledes mutationd’un proto‐o
LECTINES
OLECULES APPA
otéines d’adsoit des liaisohoses). mille liant lel’existence d
ille fait des l
: sur les cellM : qui va lier
TÉGRINES GÉNÉRALITÉ
(de la familles activées. Avont exprimdhésion du sthétérophile
de la famille ainsi I‐CAMes exprimenôle d’adhésio
ppresseur de cancer du co
exe d’agir en ns activatricencogène) no
ARENTEES AU
hésion interons soit hom
s cellules ned’une famille
iaisons hété
ules endothér les intégrine
ÉS
e β2 essentieinsi, lorsque er des intégrtyle V‐CAM :e.
β2 sont exp. nt β1α4 qui lion intercellul
tumeur APColon), sont sdégradant laes de la β‐caotamment da
Contrairemsélectines,transitoireLes sélectiose (donc Elles serveles cellulesadhérer à Les sélectiune cellulecirculante
X IMMUNOGL
cellulaire indmophiles soit
rveuses idende molécule
érophiles ave
éliales activées β1α4 (expr
ellement) vodes cellules rines qui von: rôle dans l’a
rimées par le
ie la molécullaire + liaison
C, dans les poituées dans a β‐cat (→ paténine qui inans des canc
ment aux cad, elles, induises de type héines possèdeà des glycopent notammes qui circulenla paroi du vines sont expe circulante exprimant le
LOBULINES (IG
dépendantest hétérophile
ntiques de faes d’adhésion
ec les intégri
ées par les cyrimées par le
nt être exprivont être
nt se lier à d’adhésion
es monocyte
le V‐CAM (etn matrice).
olyposes colile domaine drolifération)nhibent sa déers du foie e
dhérines qui sent des liaisétérotypiqueent un domaprotéines, glyent à l’adhésnt à l’intérieuvaisseau (inteprimées soit possédant ues sélectines
G)
s du calciumes (il s’agit d’
açon homophn des lympho
nes :
ytokines (IL1es lymphocyt
imées
autres
es
t la
iques familiade liaison av). égradation, et certains ca
induisent desons intercele hétérophiline lectine pycolipides…)sion entre lesur (leucocyteeractions faipar la cellulen ose, soit c’s…).
m (≠cadhérine’une grande
hile : les NCAocytes : CD2,
, TNFa…) qutes).
ales (maladieec la β‐catén
induisant la ancers coliqu
es liaisons trlulaires lâchlique. permettant la. s cellules endes,…) et qui ‘bles). e endothélia’est l’inverse
es). famille donc
AM. , CD4…
i lie une inté
e très fréquenine
tumorigénèsues.
ès serrées, lees et
a liaison à un
dothéliales e‘roulent’ san
ale qui se lie àe (la cellule
c on peut voi
égrine β2
nte
se
es
n
et s
à
ir
Lesl’inSi lintelle
Il eadimpa
La chado
ii.
s intégrines entermédiaireles plaquettetégrines β3 αes.
iii.
existe une mhérence fermportantes, lesser dans les
trombasthéaine αIIb d’unnc des troub
AGGREGATI
exprimées pe du fibrinoges sont activα2 qui vont li
ASPECTS PA
aladie où il yme ne peut ses globules bs tissus. Les m
énie de Glanzne intégrine bles plus ou m
ON PLAQUETT
ar les plaquegène (molécuées (par exeier le fibrinog
THOLOGIQUES
y a un déficitse produire, blancs sont trmalades se d
zman est un qui l’empêchmoins impor
TAIRE
ettes permetule circulantemple par la tgène, et ains
S
t d’adhésionempêchant rop présentsdéfendent m
trouble de lhe de lier le frtants de la c
ttent l’adhése). thrombine), si les deux pl
leucocytairele leucocyte s dans le sangoins bien lor
a coagulatiofibrinogène coagulation.
Lesvaisélceldeexpl’aenCAmida
sion intercell
elles exprimaquettes se
e par l’absende pénétrerg (hyper‐leurs d’infection
on. Cette pat(problème d
s cellules ciisseau en adlectines de llules sont as chimokineprimer une idhérence dothéliales AMs. Les ceigrer à travens les tissus.
ulaire par
ment les lient entre
nce de chainer dans les tissucocytose) mn.
hologie résud’agrégation
irculantes rodhérant de fal’endothéliuactivées (paes ou cytokinintégrine quferme par l’inte
ellules vont ers l’endothé.
e β2 fonctionsus. Les infec
mais bien inca
lte d’une muplaquettaire
oulent dansaçon faible am. Lorsque ar exemple nes), elles vui va permetaux celluermédiaire ainsi pouv
élium pour a
nnelle : ctions sont apable de
utation danse). On obser
Intég
Fibrin
s le aux ces par ont ttre ules de
voir ller
la rve
grine α2β3
nogène
Métastases Le but de ce cours est de voir comment les dysfonctionnements de l’adhésion intercellulaire sont impliqués dans la cascade métastatique.
Un cancer primitif du sein peut développer des métastases. En effet, des cellules cancéreuses vont d’abord aller dans les ganglions lymphatiques (métastase ganglionnaire) puis vont être drainées dans d’autres organes (cerveau, poumons, os…).
I) Cascade métastatique
La plupart des cancers sont des cancers naissant de cellules épithéliales, par exemple les cancers du sein sont dus à la dégénérescence des cellules de la glande mammaire (qui sont des cellules endocrines donc épithéliales).
En premier lieu, il va y avoir une croissance in situ (i.e. quelques cellules vont commencer à proliférer un peu plus). (a) Ensuite, la lame basale va être franchie : c’est l’invasion de ces cellules vers le tissu mésenchymateux sous jacent. (b) Après cela, les cellules peuvent passer dans les ganglions lymphatiques puis dans la circulation générale ou bien directement dans la circulation générale (sanguine). (c) et (d) Pour passer dans la circulation générale, les cellules cancéreuses ont dû franchir les cellules endothéliales et atteindre ainsi le vaisseau. Au bout d’un moment la cellule cancéreuse va s’arrêter et se fixer à la paroi du vaisseau et va être capable de sortir de celui‐ci pour atteindre un organe cible (os par exemple). (e)
(Les chercheurs tentent de mettre au point des techniques pour pouvoir déceler les 1ères cellules métastatiques dans les vaisseaux)
On nomme micro‐métastases, les ébauches métastatiques formées de cellules dormantes venant de se fixer sur l’organe cible. (f) Ces cellules dormantes se mettent à proliférer pour donner de vraies métastases d’autant plus que de nombreux vaisseaux s’y développent pour permettre d’irriguer ces métastases. (g)
II) Interactions cellulaires, matrice et métastases
a) GENERALITES
Les chercheurs tentent de savoir quels sont les déterminants géniques qui induisent une tumeur primitive à métastaser (indépendamment des facteurs cliniques telle que la taille de la tumeur,…). Ainsi, il sera possible de traiter plus agressivement une tumeur qui sera plus susceptible de métastaser. Par exemple, après un traitement par radiothérapie locale d’un cancer du sein, si l’on sait que ce type de tumeur est enclin à métastaser, on va donner à la patiente (bien qu’elle ne présente pas de métastases) un traitement dit adjuvant (chimiothérapie). On va étudier les relations cellules tumorales/MEC qui peuvent être impliquées dans la cascade métastatique. Quels sont les types de molécules qui peuvent être impliqués ?
‐ Molécules qui régissent les connexions intercellulaires : dans les premières étapes de la cascade, les cellules tumorales se détachent de la tumeur primitive pour migrer. → cadhérines sont donc probablement impliquées
‐ D’autres molécules impliquées sont les protéases (détruisent la MEC) qui sont sécrétées par les cellules tumorales :
o Elles détruisent le stroma tumoral (matrice entourant la tumeur) o Dégradation de la basale des vaisseaux o Dégradation de la MEC de la tumeur primitive et de l’organe dans lequel va se développer la
métastase.
→ Protéases impliquées dans la cascade métastatique.
‐ Les intégrines et CD44 doivent être impliquées de par leurs rôles sur : o La mobilité des cellules tumorales sur les matrices extracellulaires (les intégrines permettent à la
cellule de bouger grâce aux points d’adhésion focaux) o L’attachement des cellules tumorales à la MEC de l’organe dans lequel va se développer la
métastase.
Quels sont les techniques et tests que l’on peut utiliser pour savoir si les molécules ci‐dessus sont impliquées ? On a la possibilité d’utiliser 3 modèles :
‐ Test in vitro : on prend une lignée de cellules tumorales, on les dépose sur une matrice synthétique et on va regarder si elles traversent ou non cette membrane (i.e. on vérifie si lesdites cellules tumorales possèdent les protéases nécessaires à la destruction de la matrice synthétique). Ce test est œcuménique, économique, rapide mais ne reproduit pas vraiment la réalité.
‐ Test in vivo : injection de cellules tumorales chez des rongeurs (immunodéprimés la plupart du temps). Il est possible de modifier l’expression des gènes soit dans les cellules tumorales (transfection) soit directement modifier le rongeur hôte (animal transgénique). Ici, on souhaite plutôt savoir dans quelles conditions une tumeur primitive va métastaser, donc on fera le test en surexprimant ou inhibant l’expression d’un gène dans les cellules tumorales.
‐ Etudes prospectives chez les patients : dans les centres de cancérologie, il existe des banques de tumeurs (i.e. on a conservé des morceaux de tumeurs primitives de patients). On analyse l’expression d’un gène dans la tumeur primitive afin de déterminer le risque de métastase et pouvoir en informer le patient et effectuer un suivi prospectif.
OnméLosurestinjla gIl edaviv
Exide OnméD dl’immopro
Ex
b) LES PRO
n dispose d’aétastatique. rsque l’on inrexpression t plus invasifecte les celluglande mamest possible dns des lignéevo chez l’anim
iste‐t‐il une rs cancers ch
n a remarquéétastases de dans le cancemplication deontrés décevocessus biolo
xemple : P
OTÉASES
arguments ex jecte à une sdes gènes cof (la souris déules tumoralmaire (cela nd’adjoindre oes de cellulesmal est dimin
relation entrez l’humain
é qu’il y avaitcancers du ser du sein, laes protéasesvants (car ils ogiques).
ronostic d
xpérimentau
souris nude (odant pour léveloppe plues directemenécessiteraitou de transfes cancéreusenuée.
re le taux de ? : Intérêt pr
t plus d’uroksein et de la a collagénases. Cependantne sont pas
du cancer d
ux assez clair
(immunodéples protéaseus de métastent dans la ct plusieurs mecter des inhes et on rem
protéases (sronostique
kinase (activaprostate. One IV dans le ct, les essais ttrès spécifiq
du sein et
s quant à l’im
primée) des es (métalloprtases). Ce syscirculation gémois donc pluhibiteurs desarque que le
secrétées pa
ateur du plasn a aussi miscancer du pohérapeutiquques et que le
contenu e
ChezprobEn resecrèsurv
mplication de
lignées de cerotéase ou ustème est néénérale de laus long mais métalloproteur capacité
r la tumeur p
sminogène) c en évidenceoumon…). Onues avec les ies protéases
en urokina
z les patientebabilité de sevanche, lesètent beaucoie à 26 mois
es protéases
ellules tumorrokinase), onéanmoins una souris et noplus réalistetéases (TIMPà dégrader l
primitive) et
chez les patie le rôle d’aun a ainsi des nhibiteurs dsont impliqu
ase
es ayant un survie est ds patientes doup d’urokinbeaucoup p
s dans la casc
rales humainn remarque qn peu artificieon en sous‐cue). P) ou d’urokia MEC et à m
le pouvoir m
ents qui ont utres protéasarguments mde protéasesuées dans de
faible taux de 100% (adont les tumnase ont unelus faible (en
cade
nes avec uneque le canceel car l’on utané ou dan
nase (PAI) métastaser in
métastasant
fait des ses (cathépsimontrant se sont e nombreux
d’urokinaseprès 26 mo
meurs primitie probabiliténv. 50%)
e er
ns
n
ine
e, la ois). ves é de
Ex
.
. defoinquné
. .
.
.
. envo .
Cepr
PaméproPape(mL’inDe
xamen 200
MMP = Ma1- Cette
e maladesonction dnterventiu’ils « ségatifs »
Décrivez- que
- com
- à q
2- On ve
ntre la Mous mettr
contiebien uhaut)
3- Par q
e qui est imimitive pou
c) LE RÔLE
r l’expériencétastaser caroliférer. r exemple, dau (mélanom
moins de métntégrine αVβe plus, si on i
06 :
atrix Mete courbe s survivadu temps ion chirusont MMP9».
z brièvemels patie
(On a étumment ces
(en mesurquelle fa
(MMP9 apeut maintMMP9 et lre en pla(Attentionl’an dernied’éthique…On peut u
ennent ou putiliser des
quels méc(10/10 po
portant quur évaluer l
E DES INTÉGRI
ce, on sait qur lorsqu’il y a
dans un modme) et qu’onastases). β3 prévient dnjecte à la so
talloProtdécrit lnts (1=1après un
urgicale 9 positif
ment ents ont
dié des pats résulta
rant MMP9amille ap
ppartient àtenant saa survence? n !! ne pas iner et la prof… utiliser des pas MMP9, membrane
canismes ur tout le m
ue l’on comle risque de
INES
ue plus il y a a plus d’intég
èle in vivo, s l’injecte dan
donc les métouris des pep
ease e pource00%) en e suivant
fs ou
été étud
tients atteiats ont p
9 dans la tuppartient
à la famillevoir s’iue de mé
njecter les cf s’est indign
souris auxqui contiees synthétiq
la MMP9 pmonde, l’an d
prenne c’ee métastas
d’intégrinesgrines qui so
si on ajoute dns une souris
astases par sptides RGD (
ntage
diés
ints de canpu être o
umeur primt MMP9
e des métall existe tastases.
ellules tumonée que l’on
xquelles on nnent ou pques comm
peut favodernier...)
est que l’ones.
s (du moins ce
nt exprimée
de l’intégrines nude, ces c
son action d’(qui permett
cers) obtenus
mitive)
lloprotéaseune rela
. Quelles
orales aux pn ne retienn
va injecterpas l’inhibitme dans les
oriser le
veut dose
ertains types),
s, les cellule
e αVβ3 dans ucellules de m
’augmentatitent aux inté
es) ation de s expérie
patients – ae pas grand
r des cellulteur de MMtests décri
es métast
r une molé
, moins les cs vont plus s
une lignée cemélanome vo
on de la diffgrines de co
cause à ences pou
pparemmendchose des
les qui MP9 ; ou its plus
tases ?
écule dans l
ellules peuvse différenci
ellulaire de cnt être moin
érenciation. ller à la MEC
effet urriez-
nt ça été faicours
la tumeur
vent er et moins
ancer de la ns invasives
C) en même
t
temint
Mcar
On
En int
Le vivson
CecadpeéledisfaiIl nma
Ex
mps que les tégrines, par
alheureusemr plus les cel
n se retrouve
conclusion, tégrines).
d) CADHÉR
rôle des cadvo. Ainsi, si l’nt pas très p
pendant, lesdhérines de uvent se détevé. En revanstance, via lare en l’absenn’y a donc paais plutôt ent
xemple : N
Si le niv
cellules tumce qu’elles a
ment, il y a dlules sont m
e donc avec d
il n’y a pas d
RINES ET CAN
dhérines danon inhibe lesprobants.
s études chela tumeur etacher de la tnche, le faibla circulation snce de cadhéas tellement tre niveau de
Niveau de c
veau de cadh
orales, on obaugmentent
es exemplesobiles.
deux observ
de résultats
CERS
s les cancerss cadhérines
z les patientst faible, l’intumeur facille taux de casanguine) caérines. de relation ee cadhérine
cadhérine
hérine E est
bserve moinl’adhésion à
s inverses ! A
ations oppo
clairs chez le
s est relative dans des ce
ts sont plus cnvasion localement (faibladhérines n’ear il y a une n
entre niveauet métastase
E dans la
élevé dans le
s de métastla MEC, prév
Ainsi, plus il y
sées (juste po
es patients s
ement faibleellules tumor
concluantes.le est importe taux de caest pas corrénécessité d’a
u de cadhérines ganglionn
métastase
e ganglion (t
ases. Par conviennent des
y a d’intégri
our simplifier
sur le pronos
d’après les rrales que l’on
. En effet, elltante (invasidhérines), aélé avec l’invgrégation de
ne et métastnaires.
e ganglion
top 25%), la s
nséquent, ons métastases
nes, plus il p
les choses…)
stic (résultat
résultats expn injecte à la
les montrention dans les lors le risquevasion hémaes cellules tu
ases à distan
nnaire et s
survie est me
n peut dire qs.
peut y avoir
s différents p
périmentauxsouris, les ré
t que lorsqueganglions). Se de métastaatogène (méumorales qui
nce (cérébra
survie.
eilleure.
que les
de métastas
pour chaque
x in vitro et inésultats ne
e le contenuSi les cellulesase est plus étastases à ne peut se
le, osseuse,…
ses
e
n
u en s
…)
CDexple
DaCDLa L’inmé
TaMo
Ex
e) CD44 E
D44 est le récpérimentauxpouvoir mét
ans certainesD44 (CD44v) atransfectionnjection d’anétastases.
ableau récodification
xemple d’u
ET MÉTASTASE
cepteur à l’ax disant que tastasiant.
s lignées celluaugmente len de lignées anticorps antiC
capitulatifns associé
une autre m
ES
cide hyalurol’expression
ulaires tumoe pouvoir méavec CD44v lCD44v, en m
f : ées au pou
méthode p
onique (gel e de certains
orales (adénoétastasiant. leur confère lmême temps q
Chegrapprés
voir métas
pour vérifi
existant entrevariants (d’e
ocarcinome),
la capacité dqu’une ligné
z l’homme, qphe) dans lessence de celu
stasiant a
ier le prongéno
Bon
Mauv
Définiqui soprono
Cch
e les cellulesexpression) d
chez le rat,
de métastasee tumorale c
quand il n’y as cancers du ui‐ci.
augmenté d
nostic du pme tumor
pronostic
vais pronost
ition de 70 gont associés aostic
haque colonhaque ligne r
s). Il y a beaudans les ligné
l’expression
er chez le ratchez le rat, d
a pas ce varicolon, la sur
des cancer
patient en ral.
ic
ènes au
ne représenreprésente u
ucoup d’arguées cellulaire
de certains
t. diminue le no
ant CD44v (Drvie est meill
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fonction d
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Communication intercellulaire : cytokines et facteurs de croissance
I) Généralités
Les cytokines et facteurs de croissance sont de petites molécules protéiques (sauf les prostaglandines), solubles (elles peuvent aussi être liées à la MEC et aux membranes cellulaires, elles ne sont pas forcément circulantes dans les vaisseaux) ; elles agissent sur les cellules du voisinage (paracrine) et sur la MEC par l’intermédiaire des cellules (elles vont par exemple induire la synthèse de protéases qui vont détruire la MEC) ; elles vont se lier à des récepteurs transmembranaires spécifiques.
Dénomination commune :
‐ Cytokines : induisent un effet catabolique sur la matrice (dégradation). Les principales sont les interleukines 1 et 6, et TNF (il existe des médicaments qui vont agir contre ces cytokines, notamment pour les malades atteints de polyarthrite rhumatoïde).
‐ Facteurs de croissance : ont un effet positif, anabolique (synthèse de MEC).
II) Facteurs de croissances
On va aborder les principaux facteurs de croissance (f.d.c.) suivants : PDGF (dérivé des plaquettes), IGF I et II (Insulin‐like Growth Factor), FGF (fibroblastes) et TGFβ (f.d.c. transformant β).
Les f.d.c. ont comme cellules‐cibles les cellules mésenchymateuses (chondrocyte, ostéoblaste, fibroblaste…) ainsi que les cellules endothéliales. Ils augmentent la prolifération des cellules mésenchymateuses et ainsi que leur différenciation (±) entrainant de facto une augmentation de la synthèse de matrice (+ de collagène, de protéoglycanes…).
Les f.d.c. sont secrétés par un large éventail de cellules : plaquettes, monocytes, cellules endothéliales, mésenchymateuses…
Parmi les 4 f.d.c. que nous allons aborder, 3 sont stockés dans la MEC : TGF β, FGF et IGF 1. Ainsi, lorsque la MEC est dégradée (nécessité de les renouveler), ils vont être relargués des matrices et ainsi agir sur les cellules les plus proches.
Lorsqu’il y a trop de f.d.c., cela induit des fibroses qui sont des pathologies dues à un excès de matrice (celle‐ci remplaçant les tissus). Exemples : cirrhose hépatique (hépatocytes remplacés par de la matrice), glomérulosclérose (rein), myelosclérose (moelle hématopoïétique).
Les récepteurs de PDGF, IGF et FGF sont des récepteurs à activité tyrosine kinase. Le récepteur du TGF β est un récepteur à activité sérine‐thréonine kinase.
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