médicaments de la leucémie lymphoïde chronique (llc): les ... · ibrutinib indications...
TRANSCRIPT
![Page 1: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/1.jpg)
Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les nouveautés thérapeutiques
Jean Vigneron
Centre Hospitalier Universitaire de Nancy
Vandoeuvre-lés-Nancy, France
15 novembre 2016
![Page 2: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/2.jpg)
Les médicaments de la LLC
• Cytotoxiques
• Thérapeutiques ciblées – Anticorps monoclonaux
– Inhibiteurs des tyrosines kinases • Idelalisib
• Ibrutinib
• A venir : Vénétoclax
• Stratégie thérapeutique
• Take home messages
![Page 3: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/3.jpg)
Médicaments alkylants
![Page 4: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/4.jpg)
Médicaments alkylants dans la LLC
Chlorambucil
Cyclophosphamide
Bendamustine
![Page 5: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/5.jpg)
5
Structure de l'ADN
![Page 6: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/6.jpg)
Médicaments alkylants
Chlorambucil
• Chloraminophène ® – Gélules à 2 mg
– 0,5 mg/kg J1 et J15
– Disponible en ville
– Association avec Obinutuzumab
Cyclophosphamide
• Endoxan® – Comprimés à 50 mg
– Disponible en ville
– Flacons injectables à 100 et 500 mg
– Perf IV sur 30 minutes
– 250 mg/m2
• Protocole R-FC
Bendamustine
• Levact® – Flacons
injectables à 25 et 100mg
– Perf IV sur 2 h
– 70 mg/m2
– R-Benda
![Page 7: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/7.jpg)
Antimétabolite
• Fludara® – Gélules à 10 mg – Flacons injectables à 50 mg
• Indication : Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes .
• Le traitement en première ligne par la fludarabine doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.
Fludarabine Adenosine
![Page 8: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/8.jpg)
Fludarabine
• Protocole R-FC
• Posologie:
• 25 mg/m2 en perf Iv sur 30 minutes
• Elimination rénale
• Contre-indication
– Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min
– Anémie hémolytique décompensée
![Page 9: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/9.jpg)
Les thérapies dites ciblées
Anticorps monoclonaux
Inhibiteurs des tyrosine kinases
![Page 10: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/10.jpg)
Les anticorps monoclonaux
![Page 11: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/11.jpg)
Rituximab
Mabthera ® •Anti CD20
– Flacons injectables 500 mg – Posologies
• Première cure : – 125 mg/m2 J1 – 375 mg/m2 J2
• Cures suivantes 500 mg/m2
– Perfusion intraveineuse
•Prémédication – Paracétamol – Antihistaminique H1 – Corticoïde
En association
• R-FC : Rituximab-fludarabine-cyclophosphamide
• R-Benda : Rituximab-bendamustine
![Page 12: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/12.jpg)
Obinutuzumab Gazyvaro®
•Anti CD20
•Flacons injectable à 1000 mg
•Perfusion intraveineuse sur 2 heures
•Association au chlorambucil
•Indiqué chez les patients non précédemment traités et ne pouvant recevoir la fludarabine à dose pleine
![Page 13: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/13.jpg)
Autre anticorps monoclonal
• Ofatumumab (Arzerra®)
– Anti CD 20
– Flacon à 1000 mg
– Perfusion intraveineuse
– En association avec chlorambucil ou bendamustine
![Page 14: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/14.jpg)
Idélalisib
• Inhibiteur de la PI3 kinase • Zydélig ® • Comprimés à 100 et 150 mg • Posologie : 150 mg X 2
![Page 15: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/15.jpg)
Idélalisib (Zydelig®)
• Indications
– en association au rituximab pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en tant que traitement de première intention en présence d’une délétion 17p ou d’une mutation TP53 chez les patients qui ne sont éligibles à aucun autre traitement
– En association avec le rituximab pour les traitements des patients adultes atteints de LLC qui ont reçu au moins un traitement antérieur et en monothérapie dans le traitement des patients adultes ayant un lymphome folliculaire réfractaire à deux lignes de traitement antérieurs.
![Page 16: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/16.jpg)
Idélalisib (Zydelig®)
• Ajustement posologique
– Transaminases élevées
• Si grade 3-4 arrêt et reprise à 2 x 100 mg
– Diarrhée / colite (idem)
– Pneumopathie (arrêt si suspicion)
– Eruption (idem transaminases)
– Neutropénie (arrêt si < 500/mm3)
![Page 17: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/17.jpg)
Idélalisib (Zydelig®)
• Attention
– Pneumopathies à Pneumocystis jyrovecii
– Infections à cytomégalovirus
• Prophylaxie tout au long du traitement
![Page 18: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/18.jpg)
Idélalisib (Zydelig®)
• Interactions médicamenteuses
– Inducteurs du CYP3A (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, millepertuis)
• > réduction des concentrations d’idélalisib
– Inhibition du CYP3A4 (métabolite de l’idélalisib)
• Augmentation concentration des médicaments associés (amiodarone, ergotamine,…)
![Page 19: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/19.jpg)
Idélalisib (Zydelig®)
![Page 20: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/20.jpg)
Idélalisib (Zydelig®)
![Page 21: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/21.jpg)
Idélalisib (Zydelig®)
![Page 22: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/22.jpg)
Ibrutinib
• Premier inhibiteur de Bruton Kinase
• Fixation sur la cystine 481 de la Bruton kinase
![Page 23: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/23.jpg)
Ibrutinib
• Imbruvica® : Gélules à 140 mg
• Posologie : 3 gélules par jour en une prise
![Page 24: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/24.jpg)
Ibrutinib
Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire. • traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne en cas de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée. • traitement des patients adultes atteints d'une macroglobulinémie de Waldenström (MW) ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne de traitement chez les patients pour lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée.
![Page 25: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/25.jpg)
Ibrutinib
• Interactions médicamenteuses avec CYP3A (1)
– Inhibiteur fort CYP3A4 (kétoconazole …)
• ↑ conc ibrutinib X 20 à 30
• Interruption ibrutinib
– Inhibiteur modéré CYP3A4 (diltiazem, érythromycine)
• ↓ à 140 mg
– Inducteurs forts CYP3A4 (rifampicine )
• ↓ x 10 conc ibrutinib
– Inducteurs modérés CYP3A4 (efavirenz)
• ↓ x 3 conc ibrutinib
![Page 26: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/26.jpg)
Ibrutinib
Interactions médicamenteuses (2)
•Modification de l’agrégation plaquettaire chez l’animal
•Précaution en cas d’administration concomitante de warfarine ou d’antiagrégants plaquettaires (aspirine, clopidogrel, prasugrel)
![Page 27: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/27.jpg)
Ibrutinib
• Autres interactions – Jus de pamplemousse
– Orange amère
– Millepertuis
![Page 28: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/28.jpg)
Ibrutinib
• Efficacité phase II dans LM
– Taux de réponse 68%
• 21% RC
• 47% RP
• Efficacité Phase III versus ofatumumab (RESONATE)
– Taux de réponse 43% ibrutinib vs 4% ofatumumab)
– Survie à 12 mois (90% ibrutinib vs 81% ofatumumab)
– FDA >> breakthrough therapy
![Page 29: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/29.jpg)
![Page 30: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/30.jpg)
Ibrutinib
• Relativement bien toléré
• Effets indésirables les plus courants grade 1-2 (dans les EC) – Diarrhées (47 à 68%)
– Nausées et vomissements (16 à 48%)
– Fatigue (32 à 41%)
– Infections respiratoires (pneumonies)
– Toux
– Neutropénie, thrombocytopénie
![Page 31: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/31.jpg)
Ibrutinib
• Effets indésirables les plus courant grade 1-2 (dans les EC) suite – Dyspepsie (21-34%)
– Œdème périphérique (21-29%)
– Spasme musculaire, myalgie (13-38%)
– Hypertension (18-29%)
– Dyspnée 27%
– Rash 13-27%
– Fièvre 18-27%
– Troubles visuels
![Page 32: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/32.jpg)
Ibrutinib
• Effets indésirables grade 3-4
– Neutropénie (13-29%)
– Thrombocytopénie (3-17%)
– Infection (pneumonie 6-12%)
– Prophylaxie par aciclovir ou valaciclovir
![Page 33: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/33.jpg)
Ibrutinib
• Insuffisance rénale quelquefois fatale
– >> hydratation
![Page 34: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/34.jpg)
Ibrutinib
• Mécanismes de résistance
– Mutation cystéine >> sérine sur la partie active de la BTK position 481
• Diminution de l’affinité pour ibrutinib
– Mutations
• serine >> tyrosine - 707
• arginine >> tryptophane – 665
• leucine >> phenylalanine – 845
• Résistance à l’ibrutinib
![Page 35: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/35.jpg)
Coût et observance
• Coût ex de l’ibrutinib
– Prix : 69,92 euros TTC la gélule à 140 mg
– Soit 209,76 euros par jour
– Soit 5873,28 euros par mois
– « Un médicament bien utilisé ne coûte jamais cher »
• Risques de diminution de l’observance
– Efficacité
– Effets indésirables
![Page 36: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/36.jpg)
![Page 37: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/37.jpg)
Ibrutinib
• Avis de l’HAS
• SMR important
– Traitement spécifique de la LLC à visée curative
– Rapport efficacité / effets indésirables important
– 1ère intention dans la LLC en cas de délétion 17p ou de mutation TP53
– 2ème intention dans les autres cas
• ASMR III
![Page 38: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/38.jpg)
Vénétoclax
• ATU de cohorte
• Indication
– avec une délétion 17p ou une mutation TP53, en échec ou inéligibles à un traitement par au moins un inhibiteur du BCR,
– sans délétion 17p ou mutation TP53, après un traitement de référence et en échec ou inéligibles à un traitement par un inhibiteur du BCR.
![Page 39: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/40.jpg)
![Page 41: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/41.jpg)
A retenir LLC
• Première intention – R-FC (Rituximab – Fludarabine – Endoxan®) – Obinituzumab– Chloraminophène® – si délétion 17p ou mutation TP53
• Ibrutinib (Imbruvica®) • Idélalisib (Zydelig®)
• Formes en rechute ou réfractaires – R-Benda (Rituximab – bendamustine) – Ibrutinib (Imbruvica®) – Idélalisib (Zydelig®) – Ofatumumab (Arzerra)
• Greffe de moelle allogénique – Potentiellement curative – Eligible si bon état général
![Page 42: Médicaments de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC): les ... · Ibrutinib Indications •traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041505/5e249e714506d802c539c84e/html5/thumbnails/42.jpg)
A retenir Inhibiteurs tyrosine kinase
• Idelalisib (Zydelig®)
• Ibrutinib (Imbruvica®)
• Médicament de rupture
• SMR important
• Attention aux interactions médicamenteuses et alimentaires
• Importance de l’observance