médicaments et système immunitaire : les médicaments … · 2015-05-25 · plan 1. rappel : la...
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Médicaments et système immunitaire :
les médicaments immunosuppresseurs (IS)
Pierre MarquetService de Pharmacologie, toxicologie et
pharmacovigilance CHU de LimogesUMR 850 INSERM « pharmacologie des
immunosuppresseurs et de la transplantation »
Liens d’intérêt: Astellas, Chiesi, Novartis, Roche, Sandoz,
PLAN1. Rappel : la réponse immunitaire spécifique2. Principes généraux de l’immunosuppression
– Indications cliniques– Cibles et mécanismes d’action des immunosuppresseurs– Effets indésirables communs des IS
3. Les différentes classes d’immunosuppresseurs:– Les inhibiteurs de la calcineurine– Les inhibiteurs de la mTOR– Les anti-métabolites– Les biothérapies
4. Les stratégies thérapeutiques
1 - La réponse immunitaire spécifique• Deux mécanismes majeurs:
– L’immunité à médiation cellulaire– L’immunité humorale
• Spécificité vis-à-vis d’épitopes antigéniques (agents infectieux, greffes, ç cancéreuses, ç autologues = auto-immunité)
• Nombreux types de cellules et cytokines impliqués• Cytokines : effets multiples et chevauchants, voire
synergiques• Production de ç « mémoires » T et B
1.1 – La réponse cellulaire• Présentation de courtes séquences
peptidiques antigéniques au sein du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) par les cellules présentatrices de l’antigène (Ag), ou CPA
• Reconnaissance spécifique de cet Ag par des cellules T, grâce à un récepteur de surface appelé TCR
• CMH IIà prolifération de λT CD4+« auxiliaires » (Thelpers ou Th) et libération de cytokines à– développement d’hypersensibilité retardée
– production de λT cytotoxiques
– développement de l’immunité humorale
• CMH Ià prolifération de cellules λT CD8+àproduction de λT cytotoxiques en collaboration avec cytokines libérées par les λT CD4+
1.2 – La réponse humorale• Nécessite une coopération cellulaire :
Reconnaissance de l’Ag par les Ig membranaires de surface (= récepteurs) des λB
+ Activation des T-CD4 auxiliaires + interaction de leurs cytokines (ou lymphokines)
avec les λB
• à prolifération d’un ou plusieurs clones de λB, différenciation en plasmocytes àsécrétion d’Ac
• Le tout nécessite 8 à 14 jours
Les différents acteurs
CPA HLA-II
Lymphocyte Tauxiliaire
Activation
Prolifération
IL2
D’après Dr. A. Hulin, CHU de Créteil
CPA HLA-II
Lymphocyte Tauxiliaire
Lymphocyte Tcytotoxique
Lymphocyte B
ProliférationDifférenciation
Plasmocytes
IL4, 5, 6
IL2
D’après Dr. A. Hulin, CHU de Créteil
2 - Principes généraux de l’immunosuppression
2.1 – Indications cliniques des ISa. Prévention du rejet après greffes d’organes (n ~
4500 greffes/an en France, hors cornées et îlots pancréatiques ). Leur succès a été assuré depuis 30 ans par les médicaments IS : • D’abord les corticoïdes et des agents cytotoxiques peu
ou non spécifiques (azathioprine, cyclophosphamide)• Surtout, depuis l’apparition de la ciclosporine• > 40 000 porteurs d’un greffon fonctionnel en France
Réactions de rejet d’organes transplantés• Rejet suraigu : dès le raccordement vasculaire du
greffon. Dû à une sensibilisation préalable aux Ag d’histocompatibilité du donneur (ex. transfusions sanguines). Hypersensibilité de type II (Ag+Ac+complément)
• Rejet aigu : Réaction de type IV (médiation cellulaire), après activation des λT. Réaction inflammatoire (cytokines) + cytolyse des ç du greffon par λT cytotoxiques, auxiliaires et ç mononuclées
• Rejet humoral : réaction de type III. Ac anti-HLA du donneur. Reconnaissance récente, importance croissante
Biopsie rénale normale Biopsie rénale avec rejet aigu cellulaire
• « Rejet chronique », ou « néphropathie chronique du greffon » ou « Fibrose Interstitielle/Atrophie Tubulaire » (FIAT). – Presque inéluctable, visible chez certains dès 6
mois après la transplantation. – Dû aux lésions cumulées des rejets aigus
(symptomatiques ou non), à l’immunité humorale, – mais aussi au vieillissement vasculaire accéléré du
greffon – et à la néphrotoxicité des ICN
Rappel: les réactions d’hypersensibilité
• Type 1: hypersensibilité immédiate ou anaphylactique. Production d’IgE induite par un allergène à fixation sur mastocytes et éosinophiles à réaction allergique à un contact ultérieur
• Type 2: Hypersensibilité cytotoxique Ac-dépendante àdirigée contre des cellules allogéniques, ou apparaissant comme telles
• Type 3: Hypersensibilité médiée par le complexe Ag-Ac à en réaction à des Ag solubles
• Type 4: Hypersensibilité cellulaire
b. Maladies auto-immunes :• Système immunitaire sensibilisé par des
protéines endogènes reconnues comme « étrangères »
• En dehors des corticoïdes, les IS sont utilisés surtout dans le lupus érythémateux disséminé, le syndrome néphrotique idiopathique, le purpura thrombopénique idiopathique ou les anémies hémolytiques auto-immunes
• La balance bénéfice-risque doit être prise en compte dans le choix du traitement
2.2 – Cibles et mécanismes d’action des IS (avec AMM)
G1 S
Signal 3
• Ac anti IL-2R
• Sirolimus
• Evérolimus
Signal 1
• Ciclosporine
• Tacrolimus
Signal 2
•Belatacept
•Corticoïdes
•
Signal 4
• Azathioprine
• Mycophénolate
• Thymoglobuline
Signal 4 àmitose et prolifération clonale
Signal 3 àprogression du cycle cellulaire
Signal 2(co-stimulation)
Signal 1 (CMH et reconnaissance de l’Ag)
D’après Pr. Y. Lebranchu, CHU de Tours
Signal 1
• CaM = calmoduline• Cyclophiline = récepteur
intra-ç de la ciclosporine• FKBP = récepteur intra-ç du
tacrolimus• NFAT = nuclear factor of
activated T cells
CMH IIMolécules de co-stimulation
NFATNFκB
Signal 2
Interleukine 2
Récepteur IL2
D’après Dr. A. Hulin, CHU de Créteil
CD3, CD28, CTLA4
CD 80/86
Y.L
Signal 3 :signal de progression du cycle cellulaire
• Le signal 3 est lié à la fixation de l’IL-2 sur son récepteur de haute affinité, formé de 3 chaînes α (=CD25), β et γ
Rôle de l’IL-2
D’après Pr. Y. Lebranchu, CHU de Tours
G1S
mTOR
• Synthèse de protéines de progression du cycle cellulaire
• Signalisation mTOR dépendante (+++)
• Passage de la phase G1 à laphase S
Nécessite la synthèse d’acides nucléiques, à partir de bases puriques et pyrimidiques
signal de mitose et de prolifération clonaleSignal 4 :
D’après Pr. Y. Lebranchu, CHU de Tours
2.3 – Effets indésirables communs des traitements immunosuppresseurs– Risque accru d’infections de tous types
(bactériennes, virales, fongiques, parasitaires)– Risque accru de lymphomes (ex. PTLD = post-
transplantation lymphoproliferative disease). Facteur favorisant : portage ou transmission par le greffon du virus d’Epstein-Barr (EBV)
– Risque accru de cancers (cutanés +++, tous organes)
3 – Les différentes classes d’immunosuppresseurs (IS)
3.1 – les inhibiteurs de la calcineurine• La ciclosporine = cyclosporine A = CsA (Sandimmun®
1984 ; Néoral® 1995)– Polypeptide cyclique découvert dans un champignon microscopique
(Tolypocladium inflatum Gams) en 1970– Indications : Prévention et traitement du rejet du greffon en
transplantation rénale, hépatique, cardiaque, pulmonaire, cardio-pulmonaire et pancréatique. 2ème intention : greffe de moelle osseuse, maladies auto-immunes
– Contre-indications (CI) : hypersensibilité connue ; association au millepertuis. Autres CI dans les maladies auto-immunes (pour balance bénéfice-risque défavorable)
• Le tacrolimus = TAC (Prograf® 1995 ; Advagraf® = forme à libération prolongée: 2008)– Macrolide produit par Streptomyces tsukubaensis– Indications : prévention du rejet du greffon au décours de
la transplantation rénale ou hépatique ; traitement du rejet rebelle toutes greffes
– Contre-indications : grossesse et allaitement ; association à la ciclosporine, au kétoconazole, au millepertuis
• Effets indésirables des ICNType d'effet indésirable Gravité Nature CSA/TAC
Toxicité rénale Potentiellement très grave
Vasoconstriction réversible rapide + fibrose progressive
=
Toxicité neurologique grave TAC > CsADésordre glucidique grave Hyperglycémie - diabète TAC > CsADésordres digestifs modérée Constipation, douleurs
abdominales, diarrhée, nausée, vomissements
TAC > CsA
Désordres cardiovasculaires
grave HTA, arythmies, insuffisance coronarienne
=
Infections bactériennes, fongiques et virales
grave =
Hyperplasie gingivale modérée CsA > TAC
Hirsutisme, acnée modérée Hirsutisme: CsA >> TAC
Cancers et syndromes lymphoprolifératifs
Potentiellement très grave
Tumeurs cutanées, syndromes lymphoprolifératifs, sarcome de kaposi
=
Désordres biologiques modérée Hyperkaliémie, anémie, leucopénie, acidose
=
• Facteurs de variabilité de la réponse aux ICN :– Facteurs pharmacocinétiques
• CsA et TAC sont substrats des CYP450 3A4 et 3A5 ainsi que de la Pgp (protéine d’efflux), tous polymorphiques, inductibles et inhibablesà variabilité pharmacogénétiqueà interactions pharmacocinétiques multiples
– Facteurs pharmacodynamiques• Potentialisation des effets indésirables due à certaines
interactions médicamenteuses (avec les inhibiteurs de la mTOR ànéphrotoxicité exacerbée ; TAC + mycophénolate à infections virales, effets indésirables digestifs augmentés)
• Facteurs de variabilité de l’effet immunosuppresseur encore mal connus.
Ex: Variabilité de la biodisponibilité orale du tacrolimus
FOIE
Veine PorteBarrière intestinale
Fèces
Métabolisme
1er passage hépatique
Lumièreintestinale
CYP450 3A4CYPA45 3A5
P-gp
CYP450 3A4
(CYP450 3A5) 14-32 %
• Biodisp. plus faible chez les porteurs d’au moins un allèle (actif) CYP3A5*1.
• Influence du nombre d’allèles actifs sur la dose/kgnécessaire :
• Greffés hépatiques :biodisp. plus faible quand le donneur (= greffon) est CYP3A5*1*1.
Tacrolimus et CYP3A5
.05
.10
.15
.20
.25
.30
.35
*1/*1(n = 4)
*1/*3(n = 9)
*3/*3(n = 67)
Tacr
olim
us D
aily
Dos
e (m
g/kg
/d)
P<0.03, Kruskall Wallis0.02
nsns
• Principales interactions médicamenteuses des ICN
Effets Agents
Augmentation des concentrations de ciclosporine ou de tacrolimus
- Inhibiteurs calciques : diltiazem, vérapamil- Antifongiques imidazolés: fluconazole,
itraconazole, kétoconazole- Antibiotiques : macrolides (érythromycine, etc.)
Diminution des concentrations de ciclosporine ou de tacrolimus
- Anti-épileptiques : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone
- Antibiotiques : rifampicine- Jus de pamplemousse
Potentialisation de la toxicité rénale de la ciclosporineou du tacrolimus
- Aminosides- Antiviraux : aciclovir- Antifongiques : amphotéricine B- Anti-inflammatoires non-stéroïdiens : diclofenac,
naproxène, sulindac
Effets Médicaments concernés
Diminution des concentrations des autres médicaments par la ciclosporine
- Mycophénolate (mofétil ou sel sodique)
Potentialisation de la toxicité d’autres médicaments par la ciclosporine ou le tacrolimus
- Diurétiques hypokaliémiants (hypokaliémie)- Aminosides (néphrotoxicité)- Vaccins vivants atténués (infection généralisée)- Statines et CsA (risques majorés de rhabdomyolyse)- Méthotrexate et CsA (augmentation de la toxicité du méthotrexate)
3.2 - Les inhibiteurs de la mTOR• Sirolimus (ou rapamycine), RAPAMUNE® :
2002– Indications : prévention du rejet de greffe rénale– 1 administration quotidienne per os, au long cours
• Everolimus – CERTICAN® (2004) : prévention du rejet d’allogreffe
rénale ou cardiaque, – AFINITOR®(2009) : cancer du rein, cancer du sein – VOTUBIA® (2011) : sclérose tubéreuse de
Bourneville– 2 administrations per os par jour
• Contre-indications : – Hypersensibilité à l'évérolimus, au sirolimus, ou à
l'un des excipients – troubles héréditaires rares tels qu'une intolérance
au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose
– Grossesse, allaitement
• EI des inhibiteurs de la mTOR:– troubles lipidiques (cholestérol, triglycérides), – troubles hématologiques (leucopénie, anémie, thrombocytopénie), – retards de cicatrisation, – aphtes, – œdèmes, – pneumonies, – hypogonadisme, – hypertension artérielle, douleurs articulaires, – troubles gastro-intestinaux, – infections.
• Surveillance des inhibiteurs de la mTOR– Bilan lipidique et NFS réguliers– Examen clinique (TA, cutanéo-muqueux, etc.)– STP pour ajuster la posologie (cibles de concentration résiduelle).
Permet de compenser la variabilité du métabolisme pré-systémique et hépatique.
• Interactions médicamenteuses : – RAPAMUNE® et CERTICAN® sont substrats des CYP450 3A4 et 3A5 et
de la Pgp.
– Leurs concentrations sanguines sont augmentées par les inhibiteurs des CYP3A (ciclosporine, kétoconazole) ou de la Pgp (diltiazem)
– Elles sont diminuées par les inducteurs des CYP3A (ex. rifampicine)
– L'association avec les produits suivants peut augmenter la toxicité des ImTOR : nicardipine, verapamil, clotrimazole, fluconazole, itraconazole, clarithromycine, érythromycine, troléandomycine, cisapride, métoclopramide, bromocriptine, cimétidine, danazol, antiprotéases
– L'association avec les produits suivants peut diminuer l'efficacité des ImTOR : millepertuis (Hypericum perforatum), carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine
– Pendant le traitement, l'efficacité des vaccins peut être amoindrie du fait de leur action immunosuppressive
3.3 – les antimétabolites• L’azathioprine, IMMUREL®, 1968
– Pro-drogue de la 6-mercaptopurine (Purinéthol®)– Indications : prévention du rejet des organes
transplantés ; maladies dysimmunitaires (formes sévères ou malades intolérants aux corticoïdes)
– CI : ATCD d’hypersensibilité ; allaitement.• Le mycophénolate mofétil, CELLCEPT®, 1998 et
le mycophénolate sodique, MYFORTIC®, 2003– Indications : prévention du rejet aigu en greffe
rénale, hépatique ou cardiaque– CI : hypersensibilité au mycophénolate ; grossesse
(tératogène) L’acide mycophénolique, forme active
Azathioprine
• Surveillance des effets des antimétabolites– Traitements préventifs du rejet à critère
d’efficacité = absence de rejet. Pour le mycophénolate, STP recommandé (très grande variabilité des concentrations sanguines)
– Toxicité :• Commune : infections, néoplasies• Spécifiques : cf. tableau
• Effets indésirables des anti-métabolitesAzathioprine Mycophénolate
HématotoxicitéLeucopénieAnémieThrombopénie
++++++++
++++++
Hépatotoxicité ++ 0
Effets gastro-intestinaux + +++
Infections opportunistesCytomégalovirusBK Virus*
++0
+++++
Autres HypersensibilitéPancréatiteAlopécie
AphtesPancréatite
*BK virus = polyomavirus, latent chez 60-80% de la population
3.3 – Le sérum antilymphocytaire• Thymoglobuline® = Ig de lapin anti-thymocytes
humains, 1984• Indications : Prévention et traitement des rejets de
greffe ; hématologie : traitement de l’aplasie médullaire
• CI : Infection sévère non contrôlée ; allergie connue aux Ac de cheval ou de lapin
• Prévention du rejet : 1 administration IV/jour pendant 1 à 3 semaines post-greffe
• Traitement du rejet : 1 administration IV/jour jusqu’à disparition des signes cliniques et biologiques
3.4 – L’anticorps anti-IL2R (anti-CD25)• Basiliximab, SIMULECT®, 1999• Indications : prévention du rejet aigu après
transplantation rénale• CI : hypersensibilité connue au produit ou à l’un de
ses constituants ; grossesse ; allaitement.• Administration par perf IV : 1ère dose dans les 2h
précédant la transplantation, 2ème dose 4 j après.
3.5 – Le belatacept• Nulojix®, Bristol-Myers-Squibb (BMS), AMM centralisée 2011,
non remboursé en France• Protéine de fusion composée du fragment Fc de
l’immunoglobuline humaine IgG1 liée au domaine extracellulaire du CTLA-4 (antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques )
• 1 perfusion IV par mois.• Profil de tolérance encore mal connu :
– Moins néphrotoxique que les ICN, – Moins d’EI cardiovasculaires– Mais plus de rejets aigus, plus de lymphomes
(PTLD) à CI chez les patients à sérologie EBV négative
CTLA4
IgG1 humaine
CMH IIMolécules de co-stimulation
NFATNFκB
Signal 2
Interleukine 2
Récepteur IL2
D’après Dr. A. Hulin, CHU de Créteil
CD3, CD28, CTLA4
CD 80/86
3.6 – les glucocorticoïdes• Prednisone, prednisolone et méthyl-prednisolone
essentiellement
• Traitement d’initiation, traitement préventif du rejet, traitement curatif des épisodes de rejet aigu
• Inhibiteurs de la production de facteurs de transcription, dont NFκB et donc de la transcription de gènes de nombreuses cytokines
3.7 – les traitements du rejet humoral• Traitements préventifs chez les patients hyper-
immunisés (2ème, 3ème greffe ….)– IvIG– Plasmaphérèses– Bortézomib (Velcade®), hors AMM. Inhibiteur du
protéasome indiqué dans le myélome multiple
• Traitement du rejet humoral– Idem + éventuellement :– Rituximab (Mabthéra®), hors AMM. Indiqué dans
lymphomes et leucémies, PR– Eculizumab (Soliris®), hors AMM. Indiqué dans
l’hémoglobinurie paroxistique nocturne
4 – Les stratégies thérapeutiques• Traitement d’induction (pour éviter la sensibilisation
du système immunitaire) :– Sérum anti-lymphocytaire ou Ac anti-IL2R– + bolus (= dose de charge) de corticoïde– + anti-métabolite (mycophénolate)– ± anticalcineurine (parfois retardé de 3-7j)
• Traitement de maintenance : association de différents traitements– Augmente l'efficacité– Diminue les doses administrées– Limite les effets indésirables spécifiques– Anti-métabolite + (anticalcineurine ou inhibiteur de la
mTOR) ± corticoïdes (doses décroissantes, arrêt éventuel après 3-6 mois).
Autres candidats IS• Candidats IS abandonnés au cours des années 2000 :
– Efalizumab, RAPTIVA® (anti-LFA1) à retiré du marché pour infections graves et leucoencéphalopathie multifocale (AMM dans le psoriasis)
– Fingolimod, GYLENIA® (FTY-720), modulateur des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate (S1P-R) à cécités à abandonné (AMM dans la sclérose en plaque)
– Voclosporine (ISA247), ICN à non supérieur à CsA ou TAC– Tofacitinib, anti-Jak 3 à plus d’infections à CMV et à BK virus
que les ICN à abandonné (AMM dans la PR aux USA)– Sotrastaurine (AEB071), inhibiteur PKC à efficacité < ICN à
abandonné (développement poursuivi dans le psoriasis)
• En évaluation : ASKP1240, Ac bloquant interaction CD40-CD154