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CHE COSA DEVE SAPERE IL PEDIATRA

DELLA PANDASFederico MarchettiClinica Pediatrica

IRCCS, Burlo Garofolo, Triestemarchetti@burlo.trieste.it

Ho visto la bambina VERONICA di 8 anni. E' stata sempre bene. Crescita ottimale.

Un anno fà ha avuto un episodio di stanchezza (non associato e non preceduto da febbre o altrisintomi). Quasi contemporaneamente sono comparsi dei TICS semplici (attualmente presenti conammiccamento palpebrale).

Durante quest’anno 4-5 episodi febbrili della durata di un giorno, a volte dolore alla nuca, senzaaltra sintomatologia di rilievo. Tali episodi durano un giorno e si risolvono spontaneamente.

Umore variabile, a volte stanchezza, ma con buona resa scolastica, non sintomi specifici che fannopensare ad un quadro di depressione.

Veronica è una splendida bambina; obiettività negativa. PA nella norma

Credo che non vi siano problemi di "organicità" rispetto a quanto riportato.

Recentemente è descritta l’associazione tra le manifestazioni ticcose e una infezione da streptococco.Modello definito come PANDAS.Non sappiamo molto se questa associazione sia completamente vera e soprattutto quali risvoltiterapeutici presenta. Qualcuno dice che in caso di dimostrazione di una infezione da streptococco(tampone positivo e/o TAS elevato) sia legittimo provare con un ciclo di terapia antibiotica e vederese ci sono miglioramenti sui sintomi ticcosi.

Visto il carattere non particolarmente invasivo di quello che andiamo a fare, proporrei un prelievoper Emocromo, VES, PCR, transaminasi, anticorpi antitransglutaminasi, ferritinemia, TAS;tampone faringeo per ricerca SBEA, Monotest. Per poi risentirci.

Cordiali salutiDr Federico Marchetti Trieste, Settembre 2005

I TIC NON SONO MAI UN PROBLEMA…

20 ANNI FA'…

PRINCIPI E PRATICA DI PEDIATRIAA cura di F Panizon, Monduzzi editore 1985

CAPITOLO: I problemi Psicosomatici e la patologia da inganno

E' inutile definire i Tic e la Balbuzie, perché si tratta di sintomi molto comuni,

noti a tutti e non confondibili…La forma più comune di Tic consiste nello

sbattere le palpebre (blefrotic)…

Sono accentuati (o prodotti) da ogni tipo di tensione, da essere autoindotti e da

non essere scuscettibili da cure mediche.

Curarli medicalmente è probabilmente un errore, anche se può essere

ragionevole occuparsene….

Un atteggiamento ragionevole è quello di valutare quanto il bambino sia

disturbato dal Tic e quanto invece il disturbo è sentito dalla famiglia….

Entrambi i disturbi tendono a scomparire da soli….

I TIC NON SONO MAI UN PROBLEMA…

20 ANNI DOPO…2005

PRINCIPI E PRATICA DI PEDIATRIAA cura di F Panizon, Monduzzi editore 2005

CAPITOLO: TIC E SINDROMI TICCOSE

TIC MOTORI SEMPLICI TIC MOTORI COMPLESSI

TIC TRANSITORI TIC CRONICI

SINDROME DI GILLES DE LA TOURETTE (ST)

TIC Inizio età scolare, interessamento dal 4-23% della popolazione Familiarità 20% dei casi

Il pediatra deve convincere i familiari a tollerare il fenomeno ticcoso chesi estinguerà rapidamente nella maggior parte dei casi

I Tic CRONICI possono durare a lungo (anche un anno) si possonoassociare a ADHD o Sindrome Ossessiva Compulsiva (OCD)

ST Geneticamente determinato- Spesso invalidante, può durare tutta la vitaApproccio multidisciplinare, spesso farmacologico

ITER DIAGNOSTICO E TERAPUTICO DEI TICS

TIC

Definizione dell’entità

Tics isolati

Disturbi sferaemotiva

Senza disturbi sfera emotiva

RassicurazioneValutazionepsicologica

Trattamento

Tics Multipli (ST)

Disturbi dellapersonalità

Senza disturbi personalità

•Educazione•Osservazione

Psicoterapia-rilassamento-analitica-cognitivo-comport.

Farmacoterapia-aloperidolo-pimozide-clonidina-clonazepam-SSRI

ARRIVA LA PANDAS…

“Questa sindrome riunisce disturbi del movimento (movimenti coreici, tic) e disturbi ossessivi compulsivi in soggetti con patologia autoimmune, associata a infezione da SBEA. In questi individui si riscontrano anticorpi antineuroni ed interessamento dei nuclei della base. Il tampone faringeo è di norma positivo, e il trattamento penicillinico interrompe la sintomatologia”

PRINCIPI E PRATICA DI PEDIATRIAA cura di F Panizon, Monduzzi editore 2005

ALCUNI QUESITI (E RIFLESSIONI)(a portata del pediatra, pensando anche al caso di Veronica)

•Quando bisogna pensare alla PANDAS?

•Tutti i TIC, OCD, TS sono dovuti allo SBEA?

•Tutte le sospette PANDAS vanno trattate con antibiotico? (indipendentemente da tipologia sintomi, inizio sintomi) e se SI con quali risultati?

•E la profilassi antibiotica?

•E la tonsillectomia?

•E la terapia immunosoppressiva?

QUANDO BISOGNA PENSARE CHE

•La manifestazione ticcosa•La OCD

•La sindrome Gilles de la Tourette

Possono Essere Causate dallo SBEA?(che agirebbe su terreno genetico predisponente

con un meccanismo immunomediato)

CRITERI DIAGNOSTICI PER LA PANDASSwedo SE. Am J Psychiatry 1998

1. Presenza di OCD e/o del disordine dei TIC

2. Inizio dei sintomi tra i 3 anni e la pubertà

3. Improvviso inizio dei sintomi e/o ricorrenza episodica

della gravità della sintomatologia

4. Associazione temporale dell’esordio e delle riacerbazioni con infezioni streptococciche

5. Presenza di anormalità neurologiche durante le esacerbazioni dei sintomi (es. mov. coreiformi e/o Tic, iperattività)

Esacerbazione

Esordio improvviso

MODELLO PER LA DIAGNOSIAndamento temporale dei sintomi

(atteso)

•Tampone faringeo POS per SBEA•Movimento del TAS

(all’esordio o nelle esacerbazioni)

•Presenza di anormalità neurologiche nelle esacerbazioni

(fini movimenti coreici, tic, iperattività)

Decremento o stabilizzazionesintomi

-Storia naturale-Emotività-Contesto-Presa in carico

I° RIFLESSIONE

•La definizione di PANDAS presume un tempo di osservazione e la presenza di sintomi neurologici associati

•Se al primo episodio o alle esacerbazioni non si evidenzia l’infezione da SBEA non esiste l’associazione patogenetica

•La dimostrazione di infezione da SBEA può avere falsi positivi e negativi (portatori al tampone..., incremento del TAS che ha un preciso ambito temporale)

•Il trattamento del “primo episodio” può interrompere il processo di auto-immunità ??

TUTTI I TIC, ODC, SGT SONO DOVUTI ALLO SBEA?

PANDAS e auto-aggressione (anticorpi neuronali)

a) Ipotesi più che suggestiva ma con ampia variabilità di positività trovata nei diversi lavori (0%--64%--97%)“Guerra” tra gruppi di ricercatori-----Singer contro--Church e Swedo a favore

b) Quale il supporto dell’epidemiologia di popolazione?

Casi Controllo OR (IC)------------------------------------------------

Tutti i casi (n=144)

-SBEA 3 mesi prima 10 (6,9%) 19 (3,1%) 2,50 (1,1-5,7)-SBEA 1 anno prima* 10 (6,9%) 12 (2,0%) 3,46 (1,7-11.1)

OCD (n=33)-SBEA 3 mesi prima 2 (6,1%) 2 (1,6%) 3,81 (0,7-35,5)-SBEA 1 anno prima* 1 (3.0%) 2 (1,6%) 2,32 (0,2-25.6)

Tourette (n=41)-SBEA 3 mesi prima 3 (7,3%) 4 (2,2%) 3,05 (0,58-16,2)-SBEA 1 anno prima* 6 (15%) 2 (1,1%) 13,6 (1,93-51.0)

Tic (isolati) (n=70)-SBEA 3 mesi prima 7 (10%) 15 (5,0%) 2,03 (0,77-5,33)-SBEA 1 anno prima* 6 (8,6%) 9 (3,0%) 3,16 (1,01-9,83)

*>2 episodi

Association between Streptococcal Infection and OCD, TS and Tic Disorder (Mell LK et al, Pediatrics 2005;116:56-60)

Objective - To examine the temporal relationship between newly acquired GABHS infections (and other immunologic indices) and acute exacerbations of tics and OCD.

Methods - Pediatric patients with TS and/or OCD (N = 47) and healthy control subjects (N=19) were prospectively monitored for newly acquired GABHS infections, nonspecific markers of acute inflammatory responses, and D8/17-reactive cells (a marker of rheumatic fever). Objective monthly ratings of Tic and OCD severity were used to determine the timing of symptom exacerbations.

Conclusion - THE RESULTS SUGGEST NO CLEAR CONSISTENT RELATIONSHIP BETWEEN NEW GABHS INFECTIONS AND SYMPTOM EXACERBATIONS AMONG AN UNSELECTED GROUP OF PATIENTS WITH TS AND/OR OCD.

….These data do not exclude the possibility that infection and exacerbation are temporally linked, dependent events for a small subset of patients (ie, PANDAS cases).

Prospective Longitudinal Study of Children with Tic and/or OCD: Relationship of Symptom Exacerbations to Newly Acquired Streptococcal Infections Luo F et al, Pediatrics 2004;113:e578-85

Does Group A β-Hemolytic Streptococcal Infection Increase Risk for Behavioral and Neuropsychiatric Syntoms in Children?Perrin EM et al, Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158;848-56

•Studio prospettico di coorte

•Non rischio aumentato di sintomi di PANDAS nei bambini con tonsillite da SBEA (n=403) e Virale (n=207) al momento del reclutamento, ma un po’ di più rispetto controlli sani (n=196)•Non evidenza di rischio di sviluppare sintomi da PANDAS durante le 12 settimane successive rispetto bambini con infezioni virali e controlli sani

Quesiti (improbabili) degli Autori: E’ possibile che il trattamento antibiotico negli SBEA prevenga le manifestazioni della PANDAS (?) Oppure che la PANDAS occorra nelle forme asintomatiche?Oppure che sia rara e difficile da identificare (potenza dello studio)

II° RIFLESSIONE

•Non tutti i bambini con Tic, TS, OCD hanno una evidenza dimostrabile di una auto-immunità da SBEA (PANDAS)

•La stima epidemiologica della relazione è difficile da definire, ma sembra essere al momento, a livello di popolazione, bassa (piccolo sottogruppo)

•In modelli di malattia auto-immunitari causati dallo SBEA (RAA---> cardite, corea reumatica; glomerulonefrite) la diagnosi è relativamente semplice e la patogenesi sufficientemente conosciuta

continua

II° RIFLESSIONE

•La PANDAS è diversa dalla Corea di Sydenham’s: ad esempio non si associa a cardite(Snider LA. Pediatrics 2004;114;e748-51)

•Riportato un rischio aumentato, in case report e piccoli studi dipopolazione, di Tic e ST in pazienti con infezione da MycoplasmaPneumoniae(Muller N. Psychiatric Res 2004;15:119-25)

•Possono essere i Tic, ST, OCD, scatenati/esacerbati in alcuni casida vari agenti infettivi? (e non solo dallo SBEA)

LE PANDAS VANNO TRATTATE CON ANTIBIOTICO?

CON QUALI RISULTATI?

Prospective Identification and Treatment of Children with PANDASMurphy ML, Pichichero ME, Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156;356-61

In 3 anni identificati 12 pazienti (range 5-12 aa) con PANDAS, tutti con OCD, trattati con antibiotico per l’infezione da SBEA e migliorati. Sei ricadono e vengono di nuovo trattati con miglioramento

Questa è la casistica più ampia pubblicata che dimostrerebbe l’efficacia della terapia antibiotica (sic)

III° RIFLESSIONE

•Non esistono studi clinici controllati vs placebo che hanno dimostrato l’efficacia della terapia antibiotica nella riduzione/risoluzione dei sintomi nelle PANDAS

•Dimostrato chiaramente l’effetto placebo della presa in carico e della tendenza a miglioramento spontaneo sintomatologia, con riacutizzazioni

•Quando e chi trattare?(diversità per tipologia sintomi, momento diagnostico etc)

•Ma davvero possiamo pensare che la TS o l’OCD possono “guarire” con la terapia antibiotica?

E LA PROFILASSI ANTIBIOTICA?

A pilot study of penicillin prophylaxis for neuropsychiatric exacerbations triggered by streptococcal infectionsGarvey MA Biol Psychiatry 1999;45(12):1564-71 (Gruppo della Swedo)

•RCT DB - 37 pazienti con PANDAS hanno ricevuto PEN o Placebo come profilassi, in un disegno cross-over

•Numero uguale di infezioni da SBEA in entrambi i gruppi. Non osservata una riduzione nella severità dei sintomi di ODC e dei TIC

Antibiotic prophylaxis with azithromicin or penicillin for childood- onset neuropsychiatric disordersSnider LA- Biol Psychiatry 2005;57(7):788-92 (Gruppo della Swedo)

RCT DB- 23 pazienti con PANDAS hanno ricevuto PEN o AZIcome profilassi per 1 anno

•Riduzione delle infezioni da SBEA e delle esacerbazioni neuropsichiatriche rispetto all’anno precedente:

PEN: 0,5 (0,5 DS) vs 2.0 (0,9 DS)AZI: 0,8 (0,6 DS) vs 1,8 (0,6 DS)

E LA TONSILLECTOMIA?

PANDAS: an uncommon, but important indication for tonsillectomyHeubi C- Inter J Pediatr Otor 2003;67:837-40

•Due fratelli, uno con OCD, l’altro con TIC, con tonsilliti ricorrenti

•Descritta l’efficacia della tonsillectomia sul miglioramento della sintomatologia neurologica

•Non vi è formale dimostrazione di efficacia della profilassi antibiotica (e della tonsillectomia) nel miglioramento della sintomatologia dei TIC, ST, OCD

•L’utilizzo delle normali “regole” metodologiche per dimostrare l’efficacia di un trattamento (RCT vs placebo in questo caso) è un DOVERE a difesa del paziente (e di dignità della ricerca)

• Il pediatra/NPI non dovrebbe prescrivere la prof. antibiotica

IV° RIFLESSIONE

E LA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA?

Therapeutic plasma exchange and intravenous immunoglobulin forobsessive-compulsive disorder and tic disorders in childhoodPerlmutter SJ Lancet 1999;354(9185):1153-8. (gruppo della Swedo)

• 29 bambini con OCD e/o TIC randomizzati a ricevere IgG e.v, Plasma ex. o PLAC.

• Miglioramento dei sintomi in entrambi i gruppi trattati vs placebo• Un editoriale è ragionevolmente critico sulla metodologia del lavoro

Lack of effect of intravenous immunoglobulins on tics: a double-blind placebo-controlled study.Hoekstra PJ- J Clin Psychiatry 2004;65(4):537-42.

• 30 adulti con TIC randomizzati in cieco a ricevere IgG e.v o PLAC

• Nessun miglioramento dei sintomi• IgG non raccomandate nel trattamento dei TIC del paziente adulto

V° RIFLESSIONE

•E’ davvero curioso che per un problema a volte così rilevante sul piano sintomatico, emozionale, di qualità di vita sia stato pubblicato un solo RCT nel 1999 (gruppo Swedo), mai replicato da altri gruppi

•Le domande a cui il RCT rimandava rimangono tutte aperte: a) in quali bambini il trattamento è efficace?; b) quando pensarci?

• Le raccomandazioni attuali sono quelle di utilizzare le IgG o altri approcci immunologici SOLO nell’ambito di studi clinici formali di ricerca

PANDAS--->Semplificazione

vs

Ragionevole Approccio Professionaledi Presa in Carico

(da situazioni semplici ad altre complicate,

nel rispetto dei pazienti e dei genitori)

Direttore prof. Alessandro Ventura Centro regionale per la diagnosi e la cura della Fibrosi Cistica

Recent studies have identified a group of children who suddenlydevelop tics and obsessive compulsive disorder associated withB-haemolytic streptococcal sore throat infection.However, despite streptococcal autoantibodies being a potentialrisk factor for developing Tourette's syndrome there is noevidence currently that these children should be investigated ortreated differently from other children with Tourette's syndrome,other than by looking for and treating active streptococcalinfection.

Tourette's syndrome in childrenTic disorders are common and misunderstood

Direttore prof. Alessandro Ventura Centro regionale per la diagnosi e la cura della Fibrosi Cistica

BMJ 2004;329:1356-1357

FLOW-CHART BASATA SULL’EVIDENZA?

TIC

Definizione dell’entità

Tics isolati

Disturbi sferaemotiva

Senza disturbi sfera emotiva

RassicurazioneValutazionepsicologica

Trattamento

Tics Multipli (TS.)

Disturbi dellapersonalità

Senza disturbi personalità

•Educazione•Osservazione

Psicoterapia-rilassamento-analitica-cognitivo-comport.

Farmacoterapia-aloperidolo; risperidone-pimozide-clonidina-clonazepam-SSRI

UN APPROCCIO BASATO SULL’EVIDENZA

I TIC semplici non sono quasi mai un problema (storia naturale favorevole)

ODC La psicoterapia (cognitivo comportamentale) e/o gli inibitori del reuptake della serotonina o la clomipramina sono efficaci in RCT

ST I farmaci (aloperidolo, clonidina etc) e l’approccio educazionale-comportamentale sono efficaci in RCT, anche se con alcune controversie

E Veronica…che fine ha fatto?Passano 2 mesi...non ho notizie

Mi arriva una lettera della madre... Gent.mo Dott. Marchetti,

“seguendo il Suo consiglio abbiamo eseguito gli esami da Lei indicati. Tenga conto che il giorno dopo Veronica ha avuto febbre con “raffreddore”. (gli esami mostrano un lieve aumento degli indici di flogosi; tampone faringeo negativo; TAS: 350; TtG: negative; no anemia).

“La notizia bella che voglio darle è che subito dopo che ci siamo visti, nel giro di pochi giorni, Veronica ha avuto un importante miglioramento dei suoi TIC che ora non presenta più.

Non sappiamo cosa sia successo ma la ringraziamo molto per le parole che ha usato e per come si è occupato del nostro problema. Questo è stato sicuramente utile per

guarire….

Almeno sono stato utile a qualcosa...

• Anche se non so come…

• Anche se da Veronica e dai suoi genitori...

• Dalle mie incertezze e pseudo-novità...

• Ho imparato molto

GRAZIE