Robert Murison,Institutt for biologisk og medisinsk

psykologi,Universitetet i Bergen

Mekanismer ved stress:Konsekvenser for sykdom

1

The humdrum and the fascinating versions of the obligatory question of what is stress

“Seemingly within moments of Selyepopularizing the word stress in the world of biomedicine, the definitional debate began..…This eventually wearisome debate inevitably constituted the first session of virtually every stress conference for decades; it has finally lost steam, with a sense that the word encompasses all of the above—let a thousand flowers bloom, but just remember to define your particular flower in the Methods section.”

Sapolsky, R. M. (2015). Stress and the brain: individual variability and the inverted-U. Nature Neuroscience, 18(10), 1344-1346. doi: 10.1038/nn.4109 2

• En stressor defineres utfra individets persepsjon/opplevelse av et stimulus og responsen til det.

• Dermed kan ikke et stimulus defineres som en stressor på forhånd.

• For å være pragmatisk (og upopulær), defineres en stressor som det som utløser en klassisk stress respons.

• De «gamle» beskrivelsene av stress responsen fremdeles gjelder.

3

Stress-responsen (1)SNS og SAM

• Cannons «fight flight» respons

• Aktivering av det sympatiske nervesystemet (SNS) og utskillelse av adrenalin (85%) og noradrenalin (15%) fra binyremarg (SAM)

• Tilførsel av blod til muskulatur

• Økning i hjerterate og blodtrykk osv.

• Inhibisjon av mindre vesentlige funksjoner (f. eks. fordøyelse, reproduksjon)

• Midlertidig økning av immun funksjon

4

Stress-responsen (2)HPA aksen

• Produksjon av CRH fra PVN i hypotalamus• Utskillelse av ACTH fra hypofysen• Utskillelse av kortisol fra binyrebarken• Distribusjon av kortisol reseptorer i kroppen fører

til diverse effekter• To reseptorer (MR og GR)

– GR aktiveres med høy nivåer av kortisol, MR med lavere nivåer

• Funksjon – frigjørelse av energi (glycogenolysis)• Immunsuppresjon

5

Figure 1: Conceptualization of the inverted-U in the context of the benefits and costs ofstress.

Sapolsky, R. M. (2015). Stress and the brain: individual variability and the inverted-U. Nature Neuroscience, 18(10), 1344-1346. doi: 10.1038/nn.4109 6

Stress responser (3)

• Begge armene av responsen påvirkes av amygdala, hippocampus og Bed nucleus of thestria terminalis (BNST)

• Amygdala anses som eksitatorisk etter opplevd trussel (Sapolsky, 2015)

• Hippocampus involvert i prosessering av kontekst og i tillegg er en sentral del av den negativ tilbakekoblingen av HPA aksen

7

Murison, R. (2016). The Neurobiology of Stress. In d’Absi & Flaten, The Neuroscience of Pain, Stress and Emotion. Elsevier.

Figure 1. Schematic overview of the two major arms of the stress response system. ACTH, adrenocorticotropic hormone; BNST, bed nucleus of the striaterminalis; CRH, corticotropin-releasing hormone; HPA axis, hypothalamopituitary–adrenal axis; SAM, sympathoadrenal–medullary system; SNS, sympathetic nervoussystem. Inhibitorypathways are represented by dashed lines.

8

Eriksen, H. R., Olff, M., Murison, R., & Ursin, H. (1999). The time dimension in stress responses: relevance for survival and health. Psychiatry Research Neuroimaging, 85(1), 39-50.

TIDSAKSEN

9

Eriksen, H. R., Olff, M., Murison, R., & Ursin, H. (1999). The time dimension in stress responses: relevance for survival and health. Psychiatry Research Neuroimaging, 85(1), 39-50.

Responsen påvirkes av kognitive prosesser

10

Positive sider med stress responsen

• Frigjørelse av energi – nødvendig for å distansere seg fra en trussel

• Adaptiv (GAS)

• Midlertidig styrkning av immunsystemet

• Homeostatisk

11

Negative sider med forlenget stress responsen

• Allostatisk belastning (McEwen, 1998)

• Høy blodtrykk – forstyrrelse av hjerterate

• Inhibisjon av magetarm systemet – funksjonelle og strukturelle endringer

• Immunsuppresjon

• Inhibisjon av nevrogenese i hippocampus

• Ubalanse i de endokrine systemene

• Den optimal responsen er rask aktivering etterfulgt av rask de-aktivering

12

Allostatisk belastning (load)

McEwen, B.S. (1998). New England Journal of Medicine 338 (3), 171-179. 13

Sentrale mekanismer for å avslutte responsen

• Negativ tilbakekobling i HPA aksen (direkte og indirekte)

• Parasympatisk aktivering for å modulerer påvirkning av SNS

14

Når responsen blir varende

• Svekkelse av negativ tilbakekobling via hippocampus

• Vondt sirkel – cascade hypotese

• Svekkelse av hippocampus funksjon (Lupien et al., 1998)

• Svekkelse av hippocampus relatert hukommelse/læring

• Styrkning av amygdala funksjon – økning av plastisitet - ukontrollert aktivering av SNS og HPA

15

Kilder til individuelle forskjeller i sensitivitet til stress

• Genetikk (f. eks. serotonin transport gene, FKBP5, COMT, MAO-A)

• Tidlig livshendelser og epigenetikk

– Oppveksts betingelser (SES, omsorg osv)

– Tidligere erfaring med stress – mestring, hjelpeløshet, læring

– Sosial støtte

• Microbiota

16

17

Levine, S. (2005). Developmental determinants of sensitivity and resistance to stress. Psychoneuroendocrinology, 30(10), 939-946. doi: 10.1016/j.psyneuen.2005.03.013

Tidlige livshendelser:Mekanismer hos dyr

• Naturlig variasjon i omsorgsatferd hos rotter

• Arched back nursing, høy og lav grooming

• Low grooming, lite arched back nursing– Pre-programmering av HPA aksen via metylisering av

GR-genet og dermed svekkelse av negativ tilbakekoblings mekanismene

• Høy sensitivitet til stressorer, høy basal HPA aktivitet

• Overføring til neste generasjon, men mekanismer ukjent.

18

Feder, A., Nestler, E. J., & Charney, D. S. (2009). Psychobiology and molecular genetics of resilience. Nature Reviews Neuroscience, 10(6), 446-457. 19

• Mye tyder på at effekten av mors atferd på metyliseringkan moduleres (McGowan et al 2011; Altobelli et al., 2013; Weaver et al., 2005)

• Evidens for lignende epigenetiske mekanismer hos mennesker (McGowan et al., 2009)

• Epigenetiske endringer (metylisering av GR-genet) som konsekvens av mors atferd kan ikke nøvendigvissammenliknes med endringer som konsekvens av separasjon. Daglig separasjon fører til mindre metylisering eller ingen endring (Daniels et al. 2009; Breivik, T. et al., 2015)

20

Fra stress til sykdom.I. Ulcus

• Selyes opprinnelig observasjon - Magesår som en del av GAS

• Sapolsky m. fl. – African Green apekatter som mister dominant status viser seg å ha magesår (i tillegg til morfologiske endringer i hippocampus; Uno et al., 1989)

• Stress som årsak til magesår• Marshall & Warren – oppdagelsen av assosiasjon mellom

gastritt, magesår og Helicobacter pylori (1984)• Over 80% av pasienter med magesår var infisert med

Helicobacter• Endring til en ren bakteriell årsakstenkning (Hyman, 1994)

21

Overmier, J. B., & Murison, R. (2013). Restoring Psychology's Role in Peptic Ulcer. Applied Psychology: Health and Well-Being, 5(1), 5-27

Bakterier er ikke hele forklaringen. De fleste med Helicobacter infiserte personer er fri

for magesår

22

While it was clear that infected persons were more than twice as likely to have anulcer as uninfected persons, infected persons were more than four times aslikely to not have ulcer despite being infected.

• Levenstein et al (2015) – prospektiv studie

• Magesår (1993 – 1994, objektive kriterier) relatert til flere uavhengig prediktører i 1982

• Helicobacter, stress, SES, røyking, NSAID-bruk

• Økning i magesår/ulcerasjoner etter naturkatastrofer (f. eks. Hanshin-Awajijordskjelv; Matsushima et al., 1999)

• Verken den ene eller den andre

23

Potensielle mekanismer

• No acid – no ulcer• Rebound i syreproduskjon etter stress• Svekkelse av hellings prosesser (HPA relatert) av

erosjoner i magetarm• Helicobacter kolonisering økes hvis dyr er påført sosial

stress (Guo et al., 2009). Blokkeres ved GR antagonist RU486.

• Differensierte lokalisering av idiopathic ulcer (IPU) (Iijima et al., 2016)– IPUs funnet mest i antrum– Helicobacter relaterte patologi funnet mest i corpus

24

Stress øker kolonisering av magesekken med Helicobacter. Blokkeres med GR antagonisten

RU486

Guo, G., Jia, K. R., Shi, Y., Liu, X. F., Liu, K. Y., Qi, W., . . . Zou, Q. M. (2009). Psychological stress enhances the colonization of the stomach by Helicobacter pylori in the BALB/c mouse. Stress-the International Journal on the Biology of Stress, 12(6), 478-485. doi: Doi 10.3109/10253890802642188

25

HI = Hp/Ingen stressPH = Hp/sosial stressRPH = Hp/stress/RU486

• Gjennomtrengelighet av magetarmsystemet

• «Leaky gut» - høy gjennomtrengelighet (IBS, IBD, matallergi)

• Dyremodeller av IBS/IBD (Pohl et al., 2015)

• Tidlig separasjon fører til endringer i gjennomtrengelighet hos rotter og økt sårbarhet til ulcerøs kolitt (Milde et al., 2004; Øines et al., 2012; Barreau et al, 2004)

Fra stress til sykdom.II. KOLITT

26

Proposed paradigm of early-life stress and gastrointestinal (GI) disease development.

Calvin S. Pohl et al. Am J Physiol Gastrointest Liver

Physiol 2015;309:G927-G941

©2015 by American Physiological Society27

TARM GJENNOMTRENGELIGHET

HOS DYR UTSATT FOR TIDLIG SEPARASJON

Barreau, F., Ferrier, L., Fioramonti, J., & Bueno, L. (2004). Neonatal maternal deprivation triggers long term alterations in colonic epithelial barrier and mucosal immunity in rats. Gut, 53(4), 501-506.

28

GRAD AV TNBS INDUSERT KOLITT HOS DYR UTSATT FOR TIDLIG SEPARASJON

Barreau, F., Ferrier, L., Fioramonti, J., & Bueno, L. (2004). Neonatal maternal deprivation triggers long term alterations in colonic epithelial barrier and mucosal immunity in rats. Gut, 53(4), 501-506.

29

TARM GJENNOMTRENGELIGHET

HOS DYR UTSATT FOR TIDLIG SEPARASJON OG SENERE

SOSIAL STRESS

Øines, E., Murison, R., Mrdalj, J., Grønli, J., & Milde, A. M. (2012). Neonatal maternal separation in male rats increases intestinal permeability and affects behavior after chronic social stress. Physiology& Behavior, 105(4), 1058-1066. doi: 10.1016/j.physbeh.2011.11.024 30

GRAD AV DSS INDUSERT KOLITT HOS DYR UTSATT FOR TIDLIG SEPARASJON

Milde, A. M., Enger, O., & Murison, R. (2004). The effects of postnatal maternal separation on stress responsivity and experimentally induced colitis in adult rats. Physiology & Behavior, 81(1), 71-84. doi: 10.1016/j.physbeh.2004.01.002 31

32

DEFENSIVE BURYING -

KORTIKOSTERON

De Boer et al. (1990). Physiol. Behav. 47: 1089-1098

Murison et al., in prep.

33

Psychosomatics vs atfersmedisin

STRESS/LIVSHENDELSER

BIOLOGISKE PROSESSER(IMMUN, CNS, ANS, ENDOCRIN)

SYKDOM

ATFERD(SØVN, KOSTHOLD, AKTIVITET OSV)

ATFERDSMEDISIN KLASSISK PSYKOBIOLOGISK/ PSYKOSOMATISK TILNÆRMING

Side 34

MODERN INTERGRATIV MODELL

35

Hackman, D. A., Farah, M. J., & Meaney, M. J. (2010). SCIENCE AND SOCIETY Socioeconomic status and the brain: mechanistic insights from human and animal research. Nature Reviews Neuroscience, 11(9), 651-659. doi: 10.1038/nrn2897

HVA ER DEN ENKLESTE MÅL FOR BEHANDLING OG FOREBYGGING?

• Biologiske prosesser?

• Atferd (søvn, kosthold osv)?

• Sosiale faktorer (SES)

• Begge deler?

36

Takk for oppmerksomhet!

37