6. MelanomaCoordinatoriLorenzo Borgognoni (Firenze)Michele Maio (Siena)

Comitato di redazionePaola Brandani (Firenze)Emanuele Crocetti (Firenze)Riccardo Danielli (Siena)Daniela Massi (Firenze)

Melanoma

211

Hanno collaborato alla stesura e revisione:Nome Cognome Ente di Appartenenza

Giacomo ALLEGRINI ASL 5 PisaDomenico AMOROSO ASL 12 Viareggio

Chiara ANICHINI ASF FirenzeAndrea ANTONUZZO AOU Pisa

Paola APICELLA ASL 3 PistoiaGiampiero ARMATI ASL 8 Arezzo

Giovanni BAGNONI ASL 6 LivornoGiacomo Giulio BALDI ASL 4 Prato

Alfonso BALDONCINI ASL 8 ArezzoPaolo BARACHINI AOU PisaPaolo BASTIANI ASF FirenzeSilvio BATTISTINI ASL 1 Massa Carrara

Brunero BEGLIOMINI ASL 4 PratoCarmelo BENGALA ASL 9 Grosseto

Paolo BERTELLI AOU SienaPietro BERTOLACCINI ASL 1 Massa Carrara

Generoso BEVILACQUA UNIPI PisaMauro BIANCALANI ASL 11 Empoli

Giampaolo BITI AOU Careggi FirenzeLuca BONI ITT

Manrico BOSIO ASL 6 LivornoSergio BRACARDA ASL 8 Arezzo

Luca BRANDINI ASL 11 EmpoliMaria Cristina CAGNO AOU Pisa

Alessandra CALCINAI ASL 11 EmpoliAdele CALDARELLA ISPO Firenze

Maurizio CANTORE ASL 1 Massa CarraraFederico CAPPUZZO ASL 6 Livorno

Andrea CARNEVALI ASL 8 ArezzoFranco CASAMASSIMA Empoli Camilla CASI ASL 7 SienaAntonio CASTAGNOLI ASL 4 PratoAntonio CASTELLI ASL 8 ArezzoAndrea CAVAZZANA ASL 1 Massa Carrara

Roberto CECCHI ASL 3 Pistoia

Nome Cognome Ente di AppartenenzaGregorio CERVADORO AOU Pisa UNIPI Pisa

Alessandra CHIARUGI ISPO FirenzeCristina CHIARUGI ASF Firenze

Luca CIONINI COF Sesto FiorentinoMaurizio COSTANTINI AOU Siena

Sergio CRISPINO ASL 7 SienaGiovanni CRISTIANI AOU Pisa

Carlo DANIELLO ASL 7 SienaVincenzo DE GIORGI UNIFI ASF Firenze

Maria Caterina DE NISI ASL 6 LivornoFrancesco DI CLEMENTE ASL7 SienaFrancesco DI COSTANZO AOU Careggi, Firenze

Angelo DI LEO ASL 4 PratoAntonello DI PAOLO UNIPI Pisa

Laura DONI AOU Careggi, FirenzeRaffaella FABBRI ASL 6 Livorno

Paolo FABBRI UNIFI - ASF FirenzeFabio FALASCHI AOU Pisa

Alfredo FALCONE AOU PisaGiovanni FANELLI AOU PisaMichele FIMIANI UNISI Siena

Luisa FIORETTO ASF FirenzeDonatella FLORIDI ASL 8 Arezzo

Gino FORNACIARI UNIPI PisaSara FORTUNATO UNIFI -ASF Firenze

Alessandro FRANCHI UNIFI AOU Careggi FirenzeLuca GALLI AOU Pisa

Oreste GALLO AOU Careggi - FirenzeRiccardo GATTAI AOU Careggi - FirenzeRiccardo GELLI ASF Firenze

Francesca GENSINI UNIFI AOU Careggi FirenzeMaurizio GENUARDI UNIFI AOU Careggi Firenze

Gianni GERLINI ASF FirenzeFabrizio GHIARA AOU PisaAlberto GHILARDI ASL 2 Lucca

Melanoma

212

Nome Cognome Ente di AppartenenzaGiovanna GIANFRANCESCHINI ASL 12 VersiliaAugusto GIANNINI ASL 4 Prato

Vanni GIANNOTTI ASF FirenzeChiara GINANNESCHI ASF Firenze

Orlando GOLETTI ASL 5 PisaCarlo GRECO AOU Pisa

Raffaella GRIFONI ASF FirenzeMaria Silvia GUIDETTI ASL 8 Arezzo

Roberto INCENSATI ASL 6 LivornoMarco INNOCENTI AOU Careggi, Firenze

Stefania INNOCENTI ASL3 PistoiaSheyda KETABCHI ASF FirenzeLorenzo LIVI UNIFI ASF FirenzeBarbara LOGGINI AOU Pisa

Fulvio LORENZETTI AOU PisaStefano LORENZI ASL2 Lucca

Giovanni LO SCOCCO ASL 4 PratoSimonetta MAGNANINI ASL 8 ArezzoVincenza MAIO UNIFI AOU Careggi FirenzeGianpiero MANCA AOU PisaGabriella MARCHETTI AOU PisaRiccardo MARCONCINI AOU Pisa

Giulia MARIOTTI UNIFI ASF FirenzeFranco MARSILI ASL 12 VersiliaPatrizia MARTINI ASL 2 LuccaSalvino MARZANO ASL4 Prato

Pietro MASSEI ASL 2 LuccaNicola MAZZUCA ASL 6 LivornoEnrica MENNI ASL 2 Lucca

Marcello MIGNONA ASL 2 LuccaCarlo MILANDRI ASL 11 EmpoliLucia MILIGI ISPO FirenzeClelia MIRACCO UNISI Siena

Francesco MIRRI ASL 8 ArezzoSilvia MORETTI UNIFI ASF Firenze

Silvano MORINI ASL 3 PistoiaElisabetta MURABITO ASL 3 Pistoia

Nome Cognome Ente di AppartenenzaAntonio Giuseppe NACCARATO UNIPI Pisa

Paolo NARDINI ISPO FirenzeVincenzo NARDINI UNIPI PisaEugenio PACI ISPO- Firenze

Domenico PALLI ISPO FirenzeAnnarita PALOMBA UNIFI AOU Careggi, FirenzeMarcello PANTALONI AOU PisaMaurizio PASQUALETTI ASL 5Pisa

Maria Antonia PATA ASF FirenzeEugenio PATTARINO ASF FirenzeCamilla PECCIANTI ASL9 GrossetoMarco PELLEGRI ASL 2 Lucca

Cristina PENNUCCI ASL 1 Massa CarraraLeonardo PESCITELLI ASF Firenze

Nicola PIMPINELLI UNIFI - ASF FirenzeRaffaele PINGITORE UNIPI Pisa

Maria Simona PINO ASF FirenzeEnrico PINTO AOU Siena

Luigi PIRTOLI AOU SienaSabina PISTOLESI AO PisaPietro PONTICELLI ASL 8 Arezzo

Loretta PRESENTI ASF FirenzeAngela PUCCI ASL 5 Pisa

Emanuele REALI ASF FirenzeAngela RIBECCO ASF FirenzeMarco ROMANELLI UNIPI Pisa

Antonella ROMANINI AOU PisaArmando ROSSI ASL 9 Grosseto

Pietro RUBEGNI UNISI SienaClaudio SAB ASL 2 LuccaCamilla SALVINI ASL 4 PratoMarco SANTUCCI UNIFI AOU Careggi - Firenze

Serena SESTINI ASF FirenzeRiccardo SIRNA ASL 9 GrossetoBarbara STECCA ITT Firenze

Marco STEFANACCI ASL 3 PistoiaAngiolo TAGLIAGAMBE ASL 1 Massa Carrara

Melanoma

213

Nome Cognome Ente di AppartenenzaGuglielmo TALINI ASL 6 Livorno

Adele TOGNETTI AO PisaPiero TOSI UNISI Siena

Massimo TOSTI BALDUCCI ASL 9 GrossetoEnrico TUCCI ASL 9 Grosseto

Carmelo URSO ASF 10 FirenzeLuca VAGGELLI AOU Careggi

Paolo VIACAVA ASL 12 VersiliaMarco ZAPPA ISPO Firenze

Federica ZOLFANELLI ASF FirenzeVanna ZUCCHI ASL 6 Livorno

6.1. IntroduzioneOrmai da molti decenni stiamo assistendo ad un continuo incremento dei tassi di

incidenza per il melanoma cutaneo, in particolare nelle popolazioni di razza caucasica, con un incremento annuo del tasso di incidenza del 3-7%, dati che fanno del melanoma il tumore a pi rapido incremento di incidenza nelle popolazioni di razza bianca.

In Europa lincidenza del melanoma raddoppiata ogni 12-15 anni, tanto che qualcuno ha parlato di epidemia di melanoma. Un aumento di incidenza registrato anche nella nostra regione, con un rischio di avere una diagnosi di melanoma che passato da un caso ogni 180 individui negli anni 90 ad un caso ogni 120 individui circa attualmente.

Il melanoma colpisce frequentemente in et giovane adulta e per questo motivo stimato essere uno dei tumori che determina uno dei valori pi alti di perdita di anni di vita attesa. La lotta al melanoma si basa essenzialmente su una precoce diagnosi e trattamento chirurgico. Infatti lasportazione di melanomi sottili si associa ad unottima sopravvivenza, circa il 95% per lesioni < 1mm di spessore, mentre la sopravvivenza scende al 50-55% per lesioni > 4mm di spessore.

Negli ultimi anni notevoli progressi sono stati fatti nel campo della diagnosi precoce mediante campagne di informazione e con lausilio di nuove tecnologie quali la dermatoscopia, e in quello chirurgico con tecniche maggiormente conservative a livello della lesione primaria e dei linfonodi regionali con la biopsia del linfonodo sentinella. Inoltre negli ultimi tempi risultati incoraggianti si stanno osservando anche nel trattamento delle forme avanzate con le nuove molecole bersaglio specifiche.

Da tutto ci risulta evidente come nella lotta al melanoma sia sempre pi importante una stretta collaborazione tra i vari specialisti ed un approccio multidisciplinare.

In questa edizione rinnovata delle Raccomandazioni cliniche ITT si voluto privilegiare, rispetto alla versione precedente, la rappresentazione con algoritmi diagnostico-terapeutici, di immediata consultazione e di pi facile aggiornamento, seguita da tabelle riassuntive dei principi cardine di diagnosi e trattamento e con una parte di discussione finale dei dati della letteratura.

Un ringraziamento a tutti coloro che hanno contribuito alla stesura e revisione delle Raccomandazioni, con il cui aiuto ci auguriamo di poter proseguire in futuro nellopera di implementazione e aggiornamento.

Melanoma

214

In questo capitolo sono state adottate le seguenti categorie di evidenza

Categoria 1 La raccomandazione basata su evidenze di alto livello (es. studi randomizzati).Uniforme consensus nel ritenere tale procedure appropriata.

Categoria 2A La raccomandazione basata su evidenze di livello inferiore. Uniforme consensus nel ritenere tale procedure appropriata.

Categoria 2B La raccomandazione basata su evidenze di livello inferiore. Consensus nel ritenere tale procedure appropriata.

Categoria 3 La raccomandazione basata su qualsiasi livello di evidenza. Esiste un forte disaccordo nel ritenere tale procedure appropriata.

Tutte le raccomandazioni sono di categoria 2A se non ulteriormente specificato.

6.2. EpidemiologiaIl melanoma cutaneo (MC) si posiziona in Europa (WHO European region) all11 posto

tra i tumori pi frequentemente diagnosticati fra gli uomini con circa 41.000 nuovi casi/anno (rappresentando il 2.3% del totale dei tumori) ed all8 tra le donne con circa 48.000 casi (3.0%) [1]. Al MC sono inoltre attribuiti, sempre in Europa, circa 21.000 decessi lanno [1].

In Italia si stima che ogni anno siano diagnosticati circa 9.700 nuovi casi di MC, 5.200 fra gli uomini e 4.500 fra le donne [2]. Nel nostro Paese il MC rappresenta il 2.6% delle nuove diagnosi di tumore nella popolazione maschile (esclusi gli epiteliomi cutanei) ed il 2.7% nella popolazione femminile. In particolare fra i soggetti di et giovane-adulta, 0-49 anni, il melanoma cutaneo al 3 posto tra i tumori pi frequentemente diagnosticati con unincidenza proporzionale del 7-8% sul totale dei tumori [2]. Il MC presenta da tempo unincidenza in crescita nelle popolazioni caucasiche dei paesi di tipo occidentale [3]. Anche in Italia si conferma una crescita statisticamente significativa nel numero delle nuove diagnosi sia tra gli uomini che tra le donne [2]. Lincremento dellincidenza avvenuto prevalentemente per le forme di melanoma cosiddette sottili (spessore secondo Breslow 1.0 mm), cos come delle forme in situ, e sembra legato alla diffusione dellattivit di diagnosi precoce. Accanto alla crescita delle nuove diagnosi si osserva in Italia anche una crescita significativa della mortalit specifica per MC nel sesso maschile [2]. In Italia tuttora presente un gradiente geografico dellincidenza decrescente da nord verso sud. Il MC presenta una sopravvivenza relativa a 5 anni media in Italia di 82% per gli uomini e 89% per le donne con valori simili al

Centro-Nord e lievemente inferiori nel meridione [4]. Considerando lincidenza in aumento e la buona sopravvivenza i casi di MC tendono ad accumularsi nella popolazione, stimato che quasi 81.000 dei circa 2.200.000 italiani che hanno una anamnesi oncologica abbiano avuto un MC [5].

In Regione Toscana si stima che ogni anno siano diagnosticati circa 700-750 nuovi casi di MC mentre i decessi specifici nel 2009 sono stati 151 (Registro di mortalit regionale). Lordine di grandezza dei casi prevalenti di MC in regione di 7.000 casi. I tassi di incidenza per et mostrano come i livelli siano pi elevati nel sesso femminile nelle et pi giovani (fino ai 50 anni) mentre nelle et successive gli uomini hanno valori costantemente maggiori delle donne. Mentre nelle donne la crescita legata allet sembra meno accentuata, i tassi negli uomini aumentano in maniera quasi lineare fino agli 84 anni. In Toscana come in Italia il MC un tumore importante anche nelle classi det pi giovani, infatti circa il 50% dei casi viene diagnosticato entro i 59 anni di et. Una parte consistente dellincremento dellincidenza del MC avvenuto a carico delle forme sottili, a questo non ha tuttavia corrisposto una riduzione delle forme di melanoma spesso, che presentano tassi di incidenza sostanzialmente stabili nel tempo [6]. In Toscana la mortalit per MC , in accordo con quanto segnalato anche in lItalia, in crescita statisticamente significativa fra gli uomini. La sopravvivenza relativa a 5 anni su base di popolazione di 86% per gli uomini e di 90% per le donne, valori allineati ai pi elevati italiani.

Legenda: in questo capitolo nelle flow-chart i rimandi ad altri algoritmi sono indicati con l'iniziale "A" e il numero dell'algoritmo stesso: ad es. A90 indica l'algoritmo 90.

Melanoma

215

Lesione pigmentata

sospetta(esame clinico e

dermoscopico)(1)

Biopsia escissionale(2)

Esame istologico: Melanoma

Referto(3)

Istotipo

Ulcerazione

Numero dimitosi per

mm2

Stato dei marginiperiferici e profondi

Valu

tazio

ne

preli

min

are

Ispezione cutanea

totalecon

ricerca di ulteriori lesioni

sospette

Stadiazione Clinica

Stadio IB, Stadio II

(A92)

Stadio III(A93 A94)

Stadio IV(A95)

Stadio 0 in situ o Stadio

IA(A91)

Valutazione dei fattori di

rischio per melanoma

Anamnesi e esame fisico con

particolare attenzione allarea

perilesionale ed ai linfonodi drenanti la

zona interessata

Micro-satellitosi

Livello di Clark

Reazione Infiammatoria

TIL

Spessore di Breslow

Regressione

Invasioneangiolinfatica

1 Vedi esame diagnostico non invasivo mediante dermatoscopia.2 Vedi indicazioni per biopsia (T1).3 Vedi indicazioni per referto istologico (T2).

Fase di crescita

Algoritmo 90. Lesione pigmentata sospetta

Melanoma

216

Stadio 0Tis

Anamnesi ed esame fisico

esami ematici e strumentali non raccomandati di

routine

Ampia asportazione(5 mm)

Follow-Up A97

Ampia asportazione(1 cm)

(Categoria 1)Follow-Up

A97

Stadio clinico Valutazione preliminare Trattamento principale Follow-up

(1) Discutere con il paziente e valutare su base individuale la biopsia del linfonodo sentinella per spessore 0.76-1 mm e/o livello IV.

Stadio IAT1a

Algoritmo 91. Melanoma stadio 0-IA

Melanoma

217

Stadio IB(1), Stadio II

Anamnesi ed esame fisicoEsami ematici e strumentali non raccomandati di

routine (Rx torace opzionale)

(TC, PET/TC, RM per indagare specifici segni e sintomi)

Ampia asportazione(Categoria 1)

Biopsia del linfonodo sentinella(1)

+

Linfonodo sentinella negativoT1-T2: 1 cm T3-T4: 2 cm

Follow-upA97

Linfonodo sentinella positivo

Vedi Stadio III (A93)

Stadio clinico Valutazione preliminare Trattamento principale Follow-up

Algoritmo 92. Melanoma stadio IB-II

(1) Per melanomi T1b discutere con il paziente e valutare su base individuale la biopsia del linfonodo sentinella; fattore di rischio per linfonodo sentinella positivo considerato lo spessore 0.76-1 mm e/o livello IV; la decisione se effettuare la biopsia del linfonodo sentinella pu essere basata sulla presenza di significative comorbidit, volont del paziente, altri fattori.

Melanoma

218

Stadio III

linfonodo sentinella positivo(1)

Linfonodi clinicamente

positivi

Esami strumentali di imaging (Rx torace,

TC, PET/TC, RM) per la stadiazione e per valutare segni e

sintomi specifici.

Linfoadenectomiaregionale (Vedi Tab. 5

pag. 231)

Trial Clinico o Osservazione o

Interferone alfa(2) (Categoria 2B)

Vedi Follow-up A97

Tial Clinico o Osservazione o Interferone

alfa(2) (Categoria 2B)Considerare

radioterapia(3)

Conferma strumentale (ecografia) o agoaspirato o biopsia (se indagini negative vedi trattameto principale A3)

Indagini strumentali di staging e per valutare specifici segni e sintomi (TC, PET/TC, RM)

Ampia escissione del tumore primitivo (vedi Tab. 3 pag.

228)(Categoria 1)

+linfoadenectomia

regionale (Vedi Tab. 5 pag. 231)

Stadio clinico/patologico Valutazione preliminare Trattamento principale Trattamento adiuvante

Algoritmo 93. Melanoma stadio III

1 Vedi Indicazioni per la refertazione del linfonodo sentinella.2 Vedi Terapia adiuvante.3 Vedi Radioterapia.

Melanoma

219

Stadio clinico/Patologico

Valutazione preliminare Trattamento principale Trattamento adiuvante

Stadio IIIB-IIICcon metastasi in

transit (N2c, N3)

Esame clinico, biopsia, indagini

strumentali di staging e per

valutare specifici segni e sintomi

(ecografia linfonodale, TC,

PET/TC, RM)

Malattia resecabile

N2csenza

linfonodi metastatici

Asportazione radicale della

lesione/i(1)

N3con linfonodi metastatici

N2csenza linfonodi

metastatici

N3con linfonodi metastatici

Linfoadenectomia inguino-iliaco-otturatoria + perfusione ipertermica

Terapia sistemica Infusione ipossica Elettrochemioterapia Radioterapia

palliativa(2) (Categoria 2B) Trial clinico

Trial Clinico o Osservazione

o IFN

(Categoria 2B)Trial clinico

Malattia non resecabile

Asportazione radicale della

lesione/i e linfadenectomia

regionale

Considerare radioterapia(Vedi Tab. 7 pag. 234)

Perfusione ipertermica

Terapia sistemica Infusione ipossica Elettrochemioterapia Radioterapia

palliativa(2) (Categoria 2B) Trial clinico Follow-up

(Vedi A97)

(1) Considerare la biopsia del linfonodo sentinella per indagare lo stato dei linfonodi regionali se metastasi unica (e biopsia del linfonodo sentinella non effettuata in precedenza).

(2) Le diverse terapie possono essere usate da sole, in associazione o in sequenza, su scelta individuale in considerazione di condizioni generali, numero di lesioni, co-morbidit.

Algoritmo 94. Melanoma stadio III con metastasi in transit

Melanoma

220

Malattia limitata

(resecabile)

Terapia sistemica(1)e ripetere controllo

strumentale

Positivo per altre lesioni

Negativo per altre lesioni Resezione

Considerare resezione e/o radioterapia

Nessuna evidenza di malattia residua

Malattia residua

Trattare come malattia

disseminata

Trial Clinico o Osservazione

(Vedi Follow-up A97)Asportazione radicale

Con metastasi cerebrali

Senza metastasi cerebrali

Malattia disseminata

(non resecabile)

Stadio IVMetastasi a distanza

Metastasi a distanza

TC torace/addome/pelvi, RM encefalo e/o PET/TC Biopsia della lesione secondaria o ago aspirato(1) LDH

Vedi Trattamento per malattia limitata (resecabile) o disseminata (non resecabile) (A96)

Stadio clinico/Patologico

Terapia delleMetastasi

Valutazione preliminare Trattamento

Trial clinico o Terapia sistemica(1) o Resezione palliativa e/o radioterapia(2) per pazienti sintomatici o Elettrochemioterapia palliativa per mtx cutanee o Terapie di supporto

Algoritmo 95. Melanoma stadio IV

Algoritmo 96. Melanoma stadio IV: trattamento delle metastasi a distanza

(1) La prima lesione metastatica, quando possibile, dovrebbe essere confermata istologicamente; ottenere tessuto per analisi genetica da materiale archiviato o attraverso biopsia della metastasi se il paziente candidato ad effettuare terapie bersaglio o se necessario per larruolamento in trials clinici.

(1) Vedi indicazioni per terapie sistemiche del melanoma avanzato o metastatico (T6).(2) Nei pazienti con metastasi disseminate la resezione o la radioterapia possono essere indicate per alleviare i sintomi

come sanguinamento o ostruzione intestinale, ulcerazioni dei tessuti molli da metastasi cutanee o adenopatie ingombranti.

Melanoma

221

Follow-Up(Categoria 2B)

Stadio Clinico/ Patologico

Stadio 0 In situ

Stadio IA

Stadio IV

Stadio IB - IIA

Stadio IIB III2

Raccomandazionidi follow-up comuni per tutti i pazienticontrollo clinico ogni 6-12 mesi (in basse a fattori di rischio(1))

Raccomandazioni di follow-up comuni per tutti i pazienti(1).Anamnesi ed esame fisico (cute e linfonodi)

Ogni 6 mesi controllo clinico per 5 anni, poi ogni 6-12 mesi (in base a fattori di rischio(1))Non indicati esami radiologici di screening per malattia asintomatica, ma solo per indagare specifici segni o sintomi

Raccomandazioni di follow-up comuni per tutti i pazienti(1).Anamnesi ed esame fisico (cute e linfonodi)

Ogni 4-6 mesi controllo clinico per 5 anni, poi ogni 6-12 mesi Ogni 12 mesi Rx torace, ecografia epatica e linfonodale per 5 anni

Dopo 5 anni non indicati esami radiologici di screening per malattia asintomatica, ma solo per indagare specifici segni o sintomi

Raccomandazioni di follow-up comuni per tutti i pazienti(1).Anamnesi ed esame fisico (cute e linfonodi)

Ogni 3-4 mesi controllo clinico per 5 anni, poi ogni 6-12 mesi Ogni 6 mesi Rx torace, ecografia epatica e linfonodale per 5 anni(2)

Dopo 5 anni non indicati esami radiologici di screening per malattia asintomatica, ma solo per indagare specifici segni o sintomi

Su baseindividuale

Algoritmo 97. Melanoma: follow-up

(1) Raccomandazioni di follow-up comuni a tutti i pazienti: - almeno un controllo cutaneo annuale per tutta la vita; - educare il paziente ad autocontrollo mensile cutaneo e dei linfonodi per stadio IA-IV NED; - non raccomandati esami ematici di routine; - esami di imaging radiologico indicati per indagare specifici segni o sintomi; - la programmazione del follow-up influenzata, oltre che dal rischio di recidive in base allo

stadio di malattia, anche dalla presenza di fattori di rischio quali pregresso melanoma,

familiarit per melanoma, fototipo, elevato numero di nevi atipici, ecc, che possono influenzare la frequenza ed il tipo dei controlli.

La frequenza dei controlli ed il tipo di indagini possono variare su base individuale e a giudizio clinico.(2) Per melanomi in stadio IIIC, Rx torace, ecografia epatica e linfonodale possono essere alternati ogni 6

mesi con TC con m.d.c. torace/addome/encefalo (o RM per encefalo)

Melanoma

222

6.3. DiagnosiLa diagnosi precoce uno dei punti cardine per la lotta al melanoma. Infatti lasportazione

di melanomi iniziali e sottili dal punto di vista istologico si associa ad una prognosi favorevole, con una sopravvivenza a 10 anni di circa il 90% per melanomi invasivi di spessore < 1mm; al contrario per tumori di spessore >4 mm ulcerati la sopravvivenza scende a circa il 50%. Al fine di ottenere una diagnosi precoce importante il convolgimento attivo di pi figure, dal paziente stesso che, correttamente informato con appropriate campagne di informazione effettui lautoesame della pelle, al medico curante, fino agli specialisti di settore. In un percorso ottimale il medico di medicina generale invia agli ambulatori specialistici dedicati alla diagnosi precoce del melanoma i pazienti a cui abbia individuato una lesione cutanea sospetta nel corso di una visita eseguita per altri motivi, o quei pazienti che si siano a lui rivolti dopo aver notato una lesione sospetta nel corso di un autoesame, dopo aver escluso i pi comuni simulatori clinici del melanoma. Presso gli ambulatori specialistici la lesione viene esaminata e se confermato il sospetto indicata la biopsia escissionale con esame istologico. Un valido ausilio diagnostico non invasivo introdotto negli ultimi anni nella pratica clinica lesame dermatoscopico della lesione, che migliora la capacit di diagnosi differenziale tra neoformazione pigmentata di natura melanocitaria e non melanocitaria e, nellambito delle neoformazioni melanocitarie, fra lesioni benigne e maligne. Qualora la lesione asportata risulti un melanoma, il referto istopatologico deve riportare i principali fattori prognostici del melanoma, sui quali si basa il successivo trattamento chirurgico.

6.3.1. Esame diagnostico non invasivo mediante dermatoscopiaLa dermatoscopia (detta anche microscopia in epiluminescenza, microscopia cutanea

di superficie, demoscopia) rappresenta un valido ausilio nella diagnosi delle neoformazioni pigmentate cutanee. Nel caso di dubbio diagnostico, lesame dermoscopico consente di migliorare la capacit di diagnosi differenziale tra neoformazione pigmentata di natura melanocitaria e non melanocitaria e - nellambito delle neoformazioni melanocitarie - fra lesioni benigne e maligne [7].

In particolare, uno studio prospettico randomizzato controllato ha evidenziato che lesame dermoscopico pre-operatorio riduce la possibilit di falsi positivi allescissione chirurgica, limitando cos il rischio di asportare lesioni pigmentate definite sospette allesame clinico, ma che risultano poi benigne allesame istologico [8]. Siccome laccuratezza diagnostica della dermoscopia non raggiunge il 100%, importante che la valutazione diagnostica finale derivi dalla integrazione delle caratteristiche dermoscopiche con quelle anamnestiche e cliniche (morfologia macroscopica della lesione) rilevate dallosservatore. In particolare risulta importante la corretta valutazione del segno del brutto anatroccolo (ugly duckling sign) secondo il quale deve essere considerato potenzialmente sospetto un nevo che appare diverso dagli altri nevi. Tale segno appare una utile integrazione della regola dellABCDE basata sulla morfologia della lesione (A=Asimmetria; B= Bordi irregolari, C= Colore disomogeneo, D=Dimensioni > 6mm, E= Evoluzione nel tempo), scarsamente sensibile nel caso di

melanomi in fase iniziale e nei casi di melanoma nodulare. Siccome inoltre esistono melanomi featureless, cio che dal punto di vista dermoscopico non presentano caratteri di malignit identificabili con certezza, solo un esame integrato della lesione permetter di evitare il rischio di falsi negativi [9]. importante sottolineare che lincremento di accuratezza diagnostica ottenuto con lesame dermoscopico si ha soltanto nel caso di osservatori esperti.

Nel caso di lesioni clinicamente e/o dermoscopicamente sospette devono essere effettuate escissione chirurgica ed esame istologico. Il ricorso alla archiviazione digitale dellimmagine per il controllo nel tempo da limitarsi a casi selezionati, nei quali il clinico abbia adeguatamente confrontato gli eventuali benefici (evitare la biopsia escissionale) con i rischi (lasciare in sede un possibile melanoma). Anche la possibilit che il paziente non si presenti al controllo successivo deve essere tenuta in adeguata considerazione [10,11, www.eblue.org]. Non esistono attualmente evidenze che la cosiddetta mappatura dei nevi, cio la archiviazione fotografica di aree corporee e/o la archiviazione digitale mediante videodermatoscopio di alcune o tutte le formazioni neviche di un soggetto risulti utile nel migliorare la diagnosi precoce rispetto alla visita di controllo tradizionale (visita clinica + eventuale esame dermatoscopico).

Lesame dermatoscopico pu risultare scarsamente affidabile nel caso di lesioni completamente amelanotiche, in quelle con pigmentazione troppo intensa oppure nel caso di lesioni traumatizzate associate a fenomeni flogistici e ricoperte da croste. Talvolta impossibile ottenere una adeguata visualizzazione di lesioni localizzate in sedi di difficile accesso (spazi interdigitali, mucose).

6.3.2. Biopsia Di fronte ad una lesione in cui si ponga la diagnosi clinica o dermatoscopica di sospetto

di melanoma indicato effettuare la biopsia escissionale, cio lasportazione completa della lesione con circa 2 mm di cute sana circostante e del grasso sottocutaneo, al fine di poter effettuare una accurata diagnosi istopatologica con valutazione di tutti i parametri prognostici necessari a pianificare la successiva strategia terapeutica [12-15]. Generalmente la biopsia dovrebbe tenere in considerazione la sede della lesione per permettere di operare seguendo lasse maggiore della stessa sede anatomica (ad es. escissioni longitudinali a livello degli arti), pianificandola tenendo presente leventuale successivo intervento definitivo. Con lincremento dellindicazione ad eseguire la successiva stadiazione con la tecnica del linfonodo sentinella, la biopsia dovrebbe tenere conto di questa possibilit. Per questa ragione utile non eseguire biopsie escissionali con margini ampi. La biopsia incisionale mirata, preferibilmente dermoscopicamente guidata, pu trovare indicazione per lesioni estese (tipo lentigo maligna) e/o localizzazioni particolari quali volto, cuoio capelluto, regione palmo-plantare, orecchio, sedi sub-ungueali, in cui una asportazione completa comporterebbe demolizioni eccessive. Biopsie shave, laser, diatermocoagulazioni non dovrebbero essere effettuate in quanto non permettono uno staging patologico accurato [12-15].

Melanoma

223

Tab. 1 - Indicazioni per la biopsia La biopsia escissionale con margini di 2-3 mm la tecnica consigliata. Evitare margini

pi ampi per poter permettere la eventuale successiva biopsia del linfonodo sentinella. La biopsia deve tenere in conto della sede della lesione per permettere di re-intervenire

secondo lasse maggiore della stessa sede anatomica. La biopsia incisionale a tutto spessore o punch biopsy, generalmente sconsigliata,

accettabile, preferibilmente dermoscopicamente guidata, in particolari sedi anatomiche come volto, bocca, localizzazioni acrali e genitali o per lesioni molto grandi.

La biopsia shave in genere sconsigliata poich pu compromettere la diagnosi patologica ed una corretta valutazione dello spessore di Breslow.

6.3.3. Valutazione preliminareA diagnosi di melanoma confermata raccomandato effettuare una attenta anamnesi

personale e familiare e una accurata visita dellintera superficie cutanea con particolare riferimento allarea di insorgenza del melanoma e del corrispondente bacino linfonodale drenante, al fine di rilevare eventuali altre lesioni primitive sospette, satellitosi, metastasi in transit e/o linfonodali.

Gli accertamenti strumentali per i pazienti con melanoma sono necessari principalmente per lidentificazione di malattia clinicamente occulta in grado di indirizzare la scelta terapeutica. Inoltre vi la necessit di studiare in maniera uniforme i pazienti sia per eventuale inclusione in trials clinici sia per poter comparare in studi futuri le immagini nei pazienti a rischio di recidiva.

Lutilit di eseguire esami ematici e strumentali di routine per individuare eventuali metastasi asintomatiche di scarsa validit in pazienti affetti da melanoma in stadio I-II, per i quali la biopsia del linfonodo sentinella attualmente la tecnica stadiativa pi accurata. Gli esami ematici di screening sono poco sensibili e gli esami strumentali sono spesso non specifici, con frequenti falsi positivi non correlati al melanoma [16-18].

Lesecuzione routinaria di esami ematici e strumentali non sono raccomandati nello screening di pazienti in stadio clinico I-II e dovrebbero essere impiegati solamente per indagare specifici segni e sintomi.

Lutilit delle indagini strumentali (TC, Pet/TC, RM) stata maggiormente considerata per quanto riguarda invece i pazienti affetti da melanoma in stadio III.

Per i pazienti in stadio IV con metastasi a distanza, questa dovrebbe essere preferibilmente confermata mediante agoaspirato o con biopsia della lesione. Campioni di tessuto dovrebbero essere ottenuti durante la biopsia per eseguire unanalisi genetica qualora si consideri utile attuare la terapia target o in caso di potenziale arruolamento in trials clinici riguardanti tali terapie. La TC toraco-addomino-pelvica con o senza esecuzione PET/TC dovrebbe essere considerata per poter meglio definire lestensione della malattia in stadio IV. Poich i pazienti con melanoma metastatico hanno unalta incidenza di metastasi cerebrali la RM encefalica o la TC con mezzo di contrasto dovrebbero essere effettuate anche in caso di sintomatologia minima o in caso di sospetto di coinvolgimento del sistema nervoso centrale o se il risultato di tali indagini possa influenzare la decisione terapeutica.

Sebbene LDH non sia un marker sensibile per individuare la malattia metastatica unanimemente riconosciuto il suo ruolo prognostico. raccomandato determinare il livello di LDH al momento della diagnosi di stadio IV. Eventuali altri esami ematici sono lasciati alla descrizione del medico curante.

Indicatore ITT 1Proporzione di nuovi casi di melanoma invasivo 1mm sul totale dei casi incidenti

Indicatore ITT 2Proporzione di nuovi casi di melanoma in situ e invasivo 1mm sul totale dei casi in situ e invasivi con spessore noto

Indicatore ITT 3Proporzione e tasso di incidenza dei casi di melanoma invasivo per classi di spessore di Bresolw

Melanoma

224

dellarea del tumore con maggiore indice mitotico, come fase preliminare alla conta delle mitosi/mm2 (che deve essere comunque effettuata su sezioni colorate con ematossilina ed eosina). Il CD31, CD34 e lanticorpo D240 possono essere utilizzati per aiutare nellidentificazione di invasione vascolare ematica e/o linfatica.

6.4.3. Referto microscopico

Tipo IstologicoPer la classificazione istologica del melanoma si fa riferimento alla classificazione WHO

2006 che comprende i quattro tipi principali di melanoma: melanoma a diffusione superficiale, melanoma nodulare, lentigo maligna ed il melanoma acrale-lentigginoso. Esistono inoltre numerose varianti istopatologiche rare, tra le quali opportuno ricordare il melanoma desmoplastico ed il melanoma nevoide.

Spessore sec. BreslowLo spessore secondo Breslow rappresenta il pi importante parametro prognostico e

viene misurato dallo strato granuloso o, se la lesione ulcerata, dal fondo dellulcerazione, fino al punto di massima infiltrazione.

UlcerazioneLa presenza di ulcerazione deve essere valutata al microscopio e viene definita dalla

presenza delle seguenti caratteristiche: mancanza dellepidermide a tutto spessore compreso lo strato corneo evidenza di fenomeni reattivi (depositi di fibrina, neutrofili) iperplasia reattiva o assottigliamento dellepidermide adiacente, in assenza di trauma in

anamnesi.

Indice mitoticoLindice mitotico deve essere espresso come numero di mitosi/mm2 ed valutato nella

componente invasiva del melanoma a partire dalle zone con maggiore attivit mitotica (hot spot) ed estendendo la conta ai campi adiacenti per unarea complessiva di 1 mm2. Se non sono presenti hot spot e le mitosi sono sparse random nella componente in fase di crescita verticale si sceglie un campo con una mitosi rappresentativa e si estende la conta ai campi adiacenti per unarea complessiva di 1 mm2.

Livello di ClarkI livelli di Clark sono definiti come segue:

I. Il melanoma confinato esclusivamente allepidermide II. Il melanoma infiltra, ma non riempie il derma papillare III. Il melanoma infiltra completamente ed espande il derma papillare IV. Il melanoma infiltra il derma reticolare V. Il melanoma infiltra il tessuto adiposo sottocutaneo

6.4. Anatomia patologica

6.4.1. Campionamento del tumore primitivoI frammenti da inviare al laboratorio di anatomia patologica devono essere posti in

contenitori di dimensioni idonee per evitarne la distorsione, contenenti unadeguata quantit di fissativo formalina tamponata al 10% ed opportunamente contrassegnati con i dati del paziente. La quantit idonea di formalina 20 volte il volume del frammento da fissare. Il tempo di fissazione medio di 24 ore. Lesame dopo inclusione in paraffina e colorazione con ematossilina-eosina la procedura diagnostica standard.

Biopsia escissionale il tipo di biopsia pi idoneo per la valutazione di una lesione melanocitica, che va escissa

in toto con una rima di tessuto normale. Si ottiene in genere una losanga cutanea, che deve essere misurata nelle sue tre dimensioni (lunghezza, larghezza, spessore); deve essere misurata anche la lesione (lunghezza, larghezza) e annotata la sua distanza dal margine chirurgico pi vicino. La lesione va sezionata ed inclusa nella sua totalit (inclusioni seriate).

Biopsia escissionale della cicatriceViene eseguita dopo la diagnosi istologica di melanoma per adeguare i margini di

escissione. Se alla prima asportazione i margini erano risultati negativi, e macroscopicamente non si evidenziano lesioni pigmentate, sufficiente un campionamento random della cicatrice (1 inclusione ogni 1-2 cm lineari). Se i margini erano risultati positivi, opportuno eseguire inclusioni seriate.

6.4.2. Tecnica istopatologicaLesame intraoperatorio al congelatore generalmente sconsigliato per la diagnosi di tutte

le lesioni melanocitiche cutanee. La citologia nella diagnosi di melanoma primitivo ha un ruolo del tutto secondario. Si possono ottenere preparati per apposizione in caso di melanomi ulcerati, centrifugati o thin-prep da liquido pleurico, peritoneale o cerebrospinale per la ricerca di cellule neoplastiche.

Lagoaspirato pu essere utilizzato nel caso di presenza di masse metastatiche in organi raggiungibili dallago. Listochimica pu talora essere di ausilio alla diagnosi. La colorazione di Masson-Fontana pu aiutare a identificare la melanina, la colorazione tricromica di Masson pu aiutare la distinzione del derma papillare dal reticolare nella valutazione del livello di Clark. Limmunoistochimica ha un ruolo importante nella diagnosi differenziale tra melanoma metastatico e metastasi da altri tumori (proteina S100, HMB45, MART-1, MiTF, ecc.).

Questi anticorpi possono anche essere usati quale ausilio nellidentificazione delle micrometastasi nel linfonodo sentinella. LHMB45 talora pu aiutare nella diagnosi differenziale tra melanoma e nevo, ma sempre in subordine alla morfologia. Il Ki67 (Mib-1) pu essere usato per valutare la attivit proliferativa di una lesione. La proteina S100 pu essere utile nello studio dei margini. Lanticorpo fosfoistone-H3 (PHH3) pu essere di ausilio nella identificazione

Melanoma

225

Tale parametro ha perso in questi ultimi anni rilevanza ai fini prognostici. Nel nuovo sistema di stadiazione dellAJCC 2010 infatti, il livello di Clark (IV e V) viene infatti solo utilizzato come criterio per la definizione della categoria T1b nei melanomi non ulcerati, qualora lindice mitotico non possa essere determinato.

Fase di crescitaIl melanoma durante la progressione tumorale evolve attraverso due fasi di crescita: radiale

e verticale. La fase radiale la fase non tumorigenica, caratterizzata dalla proliferazione di melanociti nellepidermide e/o nel derma papillare, senza formazione di nodulo tumorale. La fase di crescita verticale rappresenta la fase tumorigenica nella quale il melanoma acquisisce la capacit di metastatizzare ed caratterizzata morfologicamente dalla presenza di un nodulo espansivo di dimensioni maggiori rispetto agli aggregati intraepidermici e/o dalla presenza di figure mitotiche nella componente invasiva.

Infiltrato linfocitario (TIL)I TIL sono classificati in brisk, non-brisk ed absent. Nella risposta di tipo brisk, i

linfociti permeano diffusamente la componente del melanoma in fase di crescita verticale o ne infiltrano lintera porzione inferiore. Nella risposta di tipo non brisk linfiltrato linfocitario infiltra solo focalmente il tumore. Una risposta TIL di tipo brisk si associa a prognosi favorevole.

RegressioneLa regressione rappresenta un continuum di modificazioni dermiche comprendenti, in fase

iniziale, la comparsa di un infiltrato linfoistioide e lo sviluppo di processi neoangiogenetici e, in fase pi avanzata, la comparsa di melanofagi e laffermarsi di fenomeni di fibrosclerosi con obliterazione focale o diffusa della neoplasia. La presenza di regressione costituisce un parametro istologico ancora controverso. In numerosi studi la presenza di regressione diffusa (>75% della lesione) risultata associata ad una prognosi sfavorevole, particolarmente nel melanoma sottile, mentre in altri pi recenti che hanno utilizzato lo stato del linfonodo sentinella come indice indiretto di prognosi, non stata confermata tale associazione. Tali risultati contrastanti possono essere in parte dovuti alla mancanza di standardizzazione nella definizione e nelle modalit di valutazione di tale parametro. Nel caso in cui gli estesi fenomeni di regressione siano associati ad una residua componente di melanoma intraepidermico il referto anatomo-patologico dovrebbe indicare esplicitamente Melanoma con estesi fenomeni di regressione e residua componente di melanoma in situ poich la terminologia melanoma in situ con fenomeni di regressione potrebbe non corrispondere al reale potenziale biologico della lesione.

Invasione vascolare e perineuraleLa presenza di invasione angiolinfatica costituisce un parametro prognostico sfavorevole

essendo correlata con il rischio di recidiva di malattia, sviluppo di metastasi in transit e ridotta sopravvivenza. Linvasione perineurale si riscontra particolarmente in alcune varianti quali il melanoma desmoplastico/neurotropo e la sua presenza sembra correlare con un incrementato rischio di recidive locali.

Microsatellitosi La microsatellitosi definita come la presenza di nidi tumorali di diametro >0,05 mm

localizzati nel derma reticolare e/o nel sottocute e distanti almeno 0,3 mm dalla massa principale della neoplasia.

Diagnosi di lesioni melanocitarie ambigueNella valutazione istopatologica di una proliferazione melanocitaria ambigua i parametri

morfologici che vengono presi in considerazione a favore di una diagnosi di melanoma piuttosto che di nevo melanocitico sono numerosi e si diversificano tra loro nel contesto di specifiche diagnosi differenziali. Nel casi di maggiore complessit opportuna la revisione collegiale interna dei preparati istopatologici seguita da eventuale richiesta di secondo parere esterno, preferibilmente in ambito regionale. Nei casi dubbi in supporto della diagnosi morfologica pu essere indicato lutilizzo di indagini immunoistochimiche (tra le quali HMB-45, Ki-67, p16) ed ibridazione in situ fluorescente (FISH), la cui lettura richiede operatori esperti ed appropriate linee guida per linterpretazione. Sebbene la CGH offra sensibilit e specificit maggiore rispetto alla FISH nella diagnosi di melanoma, il suo utilizzo attualmente confinato a laboratori specializzati [19].

Tab. 2 - Indicazioni per il referto istopatologico

Il preparato istologico deve essere valutato da un anatomo-patologo con esperienza di lesioni melanocitarie.

Il referto istologico deve contenere: - Istotipo(*) - Spessore di Breslow (mm); - Ulcerazione (presente vs. assente); - Numero di mitosi/mm2; - Fase di crescita (radiale vs. verticale) - Livello di Clark; - Reazione infiammatoria (TIL); - Regressione; - Invasione angiolinfatica; - Microsatellitosi - Presenza di componente nevica associata - Stato dei margini laterali e profondo - Stadiazione patologica

Per lesioni istologicamente ambigue indicata revisione collegiale interna seguita eventualmente dalla acquisizione di secondo parere esterno. Nei casi controversi valutare lutilizzo di indagini di ibridazione in situ fluorescente (FISH).

(*) Nel caso di melanoma desmoplastico, specificare se si tratti di una forma pura o mista. Nel caso si tratti di un melanoma

desmoplastico puro non indicata la biopsia del linfonodo sentinella.

Melanoma

226

6.4.4. Allestimento del linfonodo sentinellaLesame del linfonodo sentinella deve essere effettuato su materiale fissato in formalina

e si sconsiglia nel modo pi assoluto lesame estemporaneo al congelatore. Nel reperto macroscopico devono essere riportate le dimensioni nei due diametri del linfonodo/i, leventuale presenza di colorante e di metastasi macroscopicamente evidenti. Poich in base allattuale sistema di stadiazione, un SLN considerato positivo in presenza di isolate cellule tumorali evidenziate anche solo con colorazioni immunoistochimiche per gli anticorpi anti-antigeni melanoma associati, si raccomanda di utilizzare un protocollo estensivo di campionamento, quale il protocollo dellEORTC Melanoma Group [20,21].

Ogni linfonodo va diviso in due met, attraverso lilo e lungo lasse maggiore, fissato in formalina e successivamente incluso in paraffina. Se il linfonodo di grandi dimensioni, si consiglia di includere le singole met separatamente. Da ciascuna inclusione vengono tagliate 20 sezioni secondo il seguente schema: dopo le prime 3 sezioni (sezioni 1-3), vengono eseguite altre 6 sezioni ad un intervallo di 50 m (sezioni 4-9); dopo successivi ulteriori intervalli di 50 m vengono tagliate altre 3 triplette di sezioni (sezioni 10-12, 13-15, 16-18) ed infine 2 sezioni dopo ulteriore intervallo di 50 m (sezioni 19-20). Le sezioni 1, 4, 10, 13, 16 e 19 vengono colorate con ematossilina-eosina; le sezioni 2, 5, 11, 14, 17 e 20 sono testate immunoistochimicamente (proteina S100); le rimanenti 8 sezioni sono tenute di riserva per ulteriori studi.

Refertazione del linfonodo sentinellaNella refertazione devono essere riportati il numero di linfonodi sentinella esaminati, il

numero di linfonodi positivi ed il risultato delle colorazioni immunoistochimiche. In caso di positivit, si suggerisce di indicare nel referto [22-23]: i) il diametro massimo della metastasi (se ci sono pi focolai, il diametro massimo di quello maggiore), ii) la sede (sottocapsulare, parenchimale o mista); iii) la presenza di estensione extracapsulare. opportuno segnalare nel referto anche la presenza di agglomerati nevici.

LinfadenectomiaIl tessuto adiposo contenente i linfonodi deve essere dissecato accuratamente per isolare

i linfonodi, che devono essere contati e inclusi.

6.4.5. Analisi mutazionaliStudi recenti hanno dimostrato che i melanomi sono eterogenei da un punto di vista

genetico-molecolare, con profili distinti in relazione alla sede anatomica ed alla esposizione solare [24-28]. I melanomi che insorgono a livello del tronco ed arti su cute esposta in maniera intermittente al sole mostrano mutazioni di BRAF (nel 45-50% dei casi), mutazioni di NRAS (nel 15-20% circa) mentre raramente risultano c-KIT mutati (1%). I melanomi BRAF mutati si manifestano in et pi giovanile (

Melanoma

227

6.5. Stadiazione

6.5.1. Classificazione TNMTNM Classification Malignant Tumors, 7th ed., 2009

Tumore primario (pT)pTx Tumore primario non rilevabilepT0 Nessuna evidenza di di Tumore primariopTis Melanoma in situpT1 Melanoma di spessore 1,00 mm

pT1a Senza ulcerazione e indice mitotico < 1mm2pT1b Con ulcerazione o indice mitotico 1mm2

pT2 Melanoma di spessore 1,01-2.00 mmpT2a Senza ulcerazionepT2b Con ulcerazionepT3 Melanoma di spessore 2.01-4,0 mmpT3a Senza ulcerazione

pT3b Con ulcerazionepT4 Melanoma di spessore >4,0 mm

pT4a Senza ulcerazionepT4b Con ulcerazione

Linfonodi Regionali (N)Nx Linfonodi regionali non valutabili (es: precedentemente rimossi per altro motivo)N0 Nessuna metastasi rilevataN1 Metastasi in 1 linfonodo regionale

N1a Micrometastasi(*)N1b Macrometastasi(**)

N2 Metastasi in 2-3 linfonodi regionaliN2a Micrometastasi(*)N2b Macrometastasi(**)

N3 Metastasi in 4 o pi linfonodi, o pacchetto linfonodale, o metastasi in transit/satellite(i) con metastasi linfonodale(i)

Metastasi a distanza (M)M0 Nessuna evidenza rilevabile di metastasi a distanzaM1a Metastasi a livello cutaneo, sottocutaneo, o linfonodale extraregionale con

valori normali di LDH sierico.M1b Metastasi polmonari con valori normali di LDH siericoM1c Metastasi viscerali in altri organi con valori normali di LDH sierico o qualsiasi

metastasi con valori elevati di LDH sierico

(*) Le micrometastasi vengono diagnosticate dopo la biopsia del linfonodo sentinella e la linfoandenectomia totale (se eseguita).(**) Le macrometastasi sono definite come metastasi nodali clinicamente rilevabili confermate dalla linfoadenectomia terapeutica

o come metastasi nodali che mostrano una macroscopica estensione extracapsulare.

6.5.2. Stadio Anatomico/Gruppo Prognostico

Stadiazione Clinica(*)

Stadio 0 Tis N0 M0Stadio IA T1a N0 M0Stadio IB T1b

T2aN0N0

M0M0

Stadio IIA T2bT3a

N0N0

M0M0

Stadio IIB T3bT4a

N0N0

M0M0

Stadio IIC T4b N0 M0Stadio III Qualsiasi T N1 M0Stadio IV Qualsiasi T Qualsiasi N M1

(*) La stadiazione clinica comprende la microstadiazione del melanoma primitivo e la valutazione clinico/radiologico per la ricerca di metastasi. Per convenzione dovrebbe essere utilizzata dopo la completa rimozione del melanoma primitivo e la valutazione clinica di metastasi regionali e a distanza.

Stadiazione Patologica(**)

Stadio 0 Tis N0 M0Stadio IA T1a N0 M0Stadio IB T1b

T2aN0N0

M0M0

Stadio IIA T2bT3a

N0N0

M0M0

Stadio IIB T3bT4a

N0N0

M0M0

Stadio IIC T4b N0 M0Stadio IIIA T(1-4)a

T(1-4)aN1aN2a

M0M0

Stadio IIIB T(1-4)bT(1-4)bT(1-4)aT(1-4)aT(1-4)a

N1aN2aN1bN2bN2c

M0M0M0M0M0

Stadio IIIC T(1-4)bT(1-4)bT(1-4)bQualsiasi T

N1bN2bN2cN3

M0M0M0M0

Stadio IV Qualsiasi T Qualsiasi N M1

(**) La Stadiazione Patologica comprende la microstadiazione del melanoma primitivo e informazioni anatomo patologiche sullo stato dei linfonodi regionali dopo linfoadenectomia parziale o completa. Lo Stadio Patologico 0 e IA rappresentano delle eccezioni poich non necessitano della valutazione anatomo patologica dei linfonodi.

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228

6.6. Terapia chirurgica

6.6.1. Margini di escissioneDopo la biopsia escissionale, il trattamento chirurgico del melanoma si completa con

lampliamento della escissione in base allo spessore istologico della lesione ed eventuale biopsia del linfonodo sentinella.

Relativamente ai margini di escissione chirurgica, cinque trials randomizzati sono stati effettuati per confrontare diverse ampiezze di asportazione del melanoma primario [29].

Nel 1988 stato pubblicato il primo trial randomizzato dalla World Health Organization (WHO) che confrontava melanomi di spessore 2 mm che venivano asportati a 1 o 3 cm dai margini [29-32]. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative nellintervallo libero e nella sopravvivenza tra i due gruppi in studio. Altri due randomizzati hanno confrontato melanomi di spessore 2 mm asportati a 2 o 5 cm dai margini, non evidenziando differenze significative nel numero di recidive locali e sopravvivenza tra i due gruppi [29-32].

LIntergroup Melanoma trial ha confrontato melanomi di spessore 1-4 mm asportati a 2 o 4 cm dai margini. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative tra i due gruppi in studio relativamente a recidive locali, intervallo libero, sopravvivenza [29-32].

Infine, uno studio prospettico randomizzato effettuato in Gran Bretagna ha confrontato melanomi di spessore >2 mm asportati ad 1 o 3 cm dai margini [29-31]. Al gruppo di pazienti con melanoma asportato a 1 cm dai margini si associava un numero significativamente maggiore di recidive locali e di progressione regionale della malattia, mentre non vi erano differenze significative nella sopravvivenza.

Pertanto, i risultati che emergono dagli studi randomizzati non permettono di individuare con certezza margini di escissione ottimali per tutti i melanomi. In particolare, non abbiamo indicazioni chiare relativamente allampiezza ottimale di escissione di melanomi di spessore compreso tra 1 e 2 mm e per spessori maggiori di 4 mm, in quanto i diversi trials randomizzati confrontano melanomi di spessori diversi e utilizzano diversi margini di escissione.

Sono state effettuate metanalisi degli studi randomizzati, in considerazione della possibilit che singoli trials possano avere un potere statistico non sufficiente per evidenziare differenze di sopravvivenza pi piccole di quelle previste dal disegno dello studio, ma rilevanti dal punto di vista clinico. Nessuna di tali metanalisi ha evidenziato differenze di sopravvivenza globale (overall survival; OS) tra escissioni ampie (3-5 cm) rispetto ad escissioni strette (1-2 cm)[29-32].

Tuttavia, lultima di tali metanalisi [32] evidenzia limiti metodologici e di comparazione tra i trials precedenti. In particolare, il confronto tra escissioni a margini stretti ed escissioni a margini ampi in tale studio evidenzia: a) un rischio aumentato di recidive loco-regionali (locoregional disease-free survival; LDFS); b) una differenza borderline nellintervallo libero (disease free survival; DFS), che diviene significativa se si analizzano separatamente i 2 trials randomizzati effettuati sui melanomi spessi (>2mm); un rischio aumentato nella mortalit specifica per malattia (disesase specific survival; DSS) nei 3 trials che riportano tale dato; differenze non significative nella sopravvivenza globale (OS).

In definitiva, sulla base dei dati disponibili (Categoria 1) attualmente sono ritenute appropriate asportazioni con i seguenti margini di ampiezza dal melanoma primitivo (T2) [12-15,33,34]: 0,5 cm dai margini per melanomi in situ (particolare attenzione deve essere rivolta ai casi di lentigo maligna di ampie dimensioni a limiti sfumati, ove si possono rendere necessarie asportazioni pi ampie e/o tecniche di valutazione intraoperatoria dei margini per raggiungere una exeresi completa); 1 cm dai margini per melanomi di spessore 1 mm; 1-2 cm dai margini per melanomi di spessore compreso tra 1,01 e 2 mm; 2 cm dai margini per melanomi di spessore compreso tra 2,01 e 4 mm; almeno 2 cm dai margini per melanomi di spessore >4 mm.

indicato estendere lexeresi fino alla fascia muscolare, che viene generalmente conservata, in quanto non vi sono differenze in termini di recidive locali o a distanza tra la rimozione o conservazione della stessa [15,34].

Lampiezza di escissione pu essere ridotta in sedi particolari di insorgenza del melanoma, dove unexeresi allargata comporterebbe esiti invalidanti dal punto vista estetico e funzionale. Lasportazione di melanomi del letto ungueale o della porzione distale delle dita delle mani o dei piedi frequentemente necessita la disarticolazione della falange distale o metacarpo- falangea [15,34].

Tab. 3 - Ampiezza di escissione del melanoma primario(1)

Spessore del melanoma Margine di escissioneIn situ(2) 0,5 cm

1,0 mm 1 cm (Categoria 1) 1,01-2,0 mm 1-2cm (Categoria 1) 2,1 - 4mm 2 cm (Categoria 1) > 4,0 mm 2 cm (Categoria 1)

(1) Le indicazioni sui margini di escissione sono basate sui margini clinici misurati al momento dellintervento chirurgico e non sui margini macroscopici ed istologici misurati dal patologo. Lampiezza dei margini di escissione pu essere adattata in base alle caratteristiche anatomiche e funzionali.

(2) Per poter ottenere margini istologici negativi negli ampi melanomi in situ, tipo lentigo maligna, possono essere necessari margini chirurgici di escissione > 0,5 cm; utile lesecuzione di esami intra-operatori.

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229

6.6.2. Biopsia del linfonodo sentinellaLa biopsia del linfonodo sentinella viene generalmente indicata a fini stadiativo-prognostici

per melanomi di spessore >1mm in cui non vi sia evidenza clinica e strumentale di linfadenopatia regionale. La tecnica viene indicata anche per i melanomi T1b (o di livello IV), in particolare se di spessore > 0.75 mm (Categoria 2B). La decisione se effettuare la biopsia del linfonodo sentinella viene valutata su base individuale in considerazione della presenza di significative comorbidit, volont del paziente, altri fattori.

La nuova stadiazione AJCC ha incorporato lindice mitotico nei criteri di stadiazione del T1 in base ai dati di sopravvivenza [19]. Tuttavia il ruolo di questo fattore prognostico nel predire il rischio metastatico nei linfonodi regionali non definito con precisione [35] e lo studio AJCC non fornisce la percentuale di positivit del linfonodo sentinella in rapporto al numero di mitosi [19]. La conoscenza della correlazione tra indice mitotico e positivit del SLNB nei melanomi T1b invece di fondamentale importanza [36]. Dati preliminari suggeriscono che in presenza di melanomi T1 con un indice mitotico 1/mm2 e spessore > 0.75 mm stato riportato un rischio di metastasi occulte nel linfonodo sentinella di circa il 10% [19]. Nei melanomi sottili stata riportata una percentuale di positivit del linfonodo sentinella del 8.7% se il tasso mitotico >0, che sale al 12.3% se lo spessore > 0.75 mm [37].

La biopsia del linfonodo sentinella nel melanoma viene indicata in quanto: attualmente unindagine diagnostica necessaria per la corretta stadiazione dei pazienti secondo il sistema AJCC [19]; ad oggi non vi sono indagini alternative (ecografia, risonanza magnetica, PET) con analoga sensibilit che permettano di identificare metastasi linfonodali clinicamente occulte [38,39]; lesame istologico il metodo pi accurato per identificare presenza tumorale nei linfonodi [40]; lo stato del linfonodo sentinella il parametro prognostico maggiormente significativo nei confronti della sopravvivenza [40-44]; i pazienti con linfonodo sentinella positivo hanno una sopravvivenza significativamente peggiore rispetto ai pazienti linfonodo sentinella negativo (LdE I) [ 45-49]; qualora tale indagine non venisse effettuata un 20% circa di pazienti sarebbero erroneamente sotto-stadiati al I-II stadio, con conseguenti imprecise informazioni prognostiche sia per il medico che per il paziente, nonch inadeguate strategie terapeutiche adiuvanti e di follow-up.

Tab. 4 - Indicazioni e tecnica per la biopsia del linfonodo sentinella

La biopsia del linfonodo sentinella indicata a fini stadiativi in pazienti con melanoma di spessore >1mm in cui non vi sia evidenza clinica e strumentale di linfadenopatia regionale. indicato valutare la tecnica e discuterla con il paziente anche in caso di melanomi invasivi con spessore inferiore a 1 mm ulcerati o con mitosi 1/mm2 (T1b), spessore > 0.75 mm o livello IV (Categoria 2B). La decisione se effettuare la biopsia del linfonodo sentinella pu essere basata sulla presenza di significative comorbidit, volont del paziente, altri fattori.

Linfoscintigrafia pre-operatoria con acquisizione di immagini statiche e dinamiche; Utilizzo preferibilmente combinato di iniezioni intradermiche di Patent Bleu e sonda scintigrafica intraoperatoria;

Asportazione di tutti i linfonodi blu e di quei linfonodi eventualmente non colorati che abbiano una radioattivit 2:1 rispetto al fondo o 10% rispetto al linfonodo maggiormente radio-emittente;

Identificazione ed asportazione di eventuali interval nodes.

TecnicaLa tecnica della biopsia del linfonodo sentinella si evoluta nel tempo, in particolare con

lintroduzione della sonda scintigrafica intra-operatoria, che facilita la ricerca del linfonodo sentinella e la sua asportazione attraverso una minima incisione.

Lutilizzo del colorante vitale blu, del tracciante radioattivo e della sonda pongono talvolta il problema di quali e quanti linfonodi si debbano asportare. Con frequenza vengono infatti repertati linfonodi colorati e caldi (i.e. radioemittenti) e ulteriori linfonodi caldi non-blu. Il criterio generalmente adottato di asportare tutti i linfonodi colorati ed i linfonodi non colorati la cui radioattivit rispetto al fondo abbia un rapporto 2:1 o maggiore [50,51]. Con le nuove sonde altamente collimate il valore di radioattivit del fondo in realt frequentemente nullo ed pertanto preferibile applicare il criterio di asportare i linfonodi caldi che abbiano una radioattivit 10% rispetto al linfonodo maggiormente radioattivo [52].

Deve essere tuttavia considerato che il numero dei linfonodi radioattivi varia in rapporto al tipo di tracciante utilizzato ed al tempo che intercorre tra liniezione del tracciante e lintervento. Bostick e Morton, considerando il problema della possibilit di asportare talvolta un numero eccessivo di linfonodi (pertanto anche linfonodi non-sentinella), hanno sottolineato che il linfonodo sentinella il linfonodo che si colora di blu, in cui sia stato isolato ed identificato il linfatico afferente colorato e che, quando repertato con tali caratteristiche, pu essere inutile asportare eventuali ulteriori linfonodi radioemittenti non colorati; in questo studio stato anche riportato il caso di un linfonodo blu, non radioattivo, metastatico [50].

Anche Thompson e Uren hanno enfatizzato il concetto di isolare il linfatico afferente colorato a conferma di aver identificato il vero linfonodo sentinella [53]. Tuttavia, le percentuali di identificazione di linfonodi colorati riportate in letteratura sono molto variabili, 60-95% [50,51,54-56], evidenziando quanto sia importante effettuare le iniezioni intra-dermiche di colorante vitale con estrema accuratezza. La presenza di una quota di casi in cui il linfonodo non si colora rende ovviamente indispensabile limpiego della sonda, che ne facilita comunque

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230

lidentificazione. Inoltre, lutilizzo combinato del colorante vitale e della sonda intra-operatoria aumenta la percentuale di identificazione dei linfonodi sentinella rispetto a ciascuna delle metodiche impiegate singolarmente [57-61].

Deve essere sempre effettuata la linfoscintigrafia pre-operatoria. Questo esame nel melanoma infatti ha unimportanza anche maggiore rispetto ad altri tumori in cui viene

effettuata la biopsia del linfonodo sentinella, in quanto una peculiarit del melanoma, ad esempio quando localizzato al tronco, avere spesso drenaggi multipli, che solo con questa indagine possono essere evidenziati. La linfoscintigrafia inoltre importante per lidentificazione dei cosiddetti interval/in-transit nodes, cio quei linfonodi posti tra il tumore primitivo ed il bacino linfonodale regionale, che devono essere attentamente ricercati, asportati ed analizzati, in quanto anchessi possibile sede di metastasi nel 15% circa dei casi [62-64].

Per unaccurata esecuzione della procedura in tutte le sue fasi importante un approccio multidisciplinare ed una stretta collaborazione tra medico nucleare, chirurgo e patologo, al fine di ottenere il pi alto tasso di identificazione del linfonodo sentinella e ridurre al minimo i falsi negativi. Lanalisi dei dati del Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial I (MSLT-I) ha evidenziato che necessaria una fase di apprendimento della metodica, che sono necessari almeno 55 casi per raggiungere una accuratezza di identificazione del linfonodo sentinella del 95% e che la percentuale di identificazione aumenta in rapporto allesperienza del centro [65].

In sintesi la tecnica attualmente prevede: linfoscintigrafia pre-operatoria con acquisizione di immagini statiche e dinamiche: serve

per evidenziare il bacino o i bacini linfonodali drenanti, il numero e la sede dei linfonodi sentinella, eventuali interval nodes, che vengono tatuati sulla cute;

colorazione vitale pre-operatoria: iniezioni intradermiche peri-lesionali di 0,5-1 ml di Patent Bleu 20 minuti prima dellincisione cutanea; impiego di sonda scintigrafica intra-operatoria: consente di effettuare lescissione

attraverso una incisione minima, permette di identificare il linfonodo sentinella qualora questo non si colori di blu, facilita la ricerca e ne diminuisce i tempi;

isolamento del linfonodo sentinella insieme al collettore linfatico afferente che dovrebbe risultare di colore blu;

asportazione di tutti i linfonodi blu e di quei linfonodi eventualmente non colorati che abbiano una radioattivit 2:1 rispetto al fondo o 10% rispetto al linfonodo pi caldo;

identificazione ed asportazione di eventuali interval nodes.Nei casi in cui il linfonodo sentinella risulti positivo indicata la linfadenectomia regionale

radicale [38,40,66-71]. Linfonodi metastatici oltre al linfonodo sentinella, qualora questo risulti positivo, sono riscontrati nel 10-30% dei casi alla successiva linfadenectomia regionale [72]. Alcuni studi hanno indagato possibili caratteri istopatologici della micrometastasi nel linfonodo sentinella (sede, numero, spessore) che sembrano associati a negativit degli altri linfonodi regionali, tanto che stato anche ipotizzato in tali casi di non effettuare la linfadenectomia regionale radicale [73-76], che tuttavia rimane ad oggi lo standard al di fuori di trials clinici. In caso di linfonodo sentinella positivo allinguine viene effettuata linfoadenectomia inguinale o linfoadenectomia inguino-iliaco-otturatoria se alla linfoscintigrafia viene documentato drenaggio linfatico ai linfonodi pelvici o con TC pelvica positiva.

6.6.3. Trattamento dei linfonodi regionali, satellitosi, metastasi in transitIn pazienti con linfonodi metastatici la linfoadenectomia oggi lunica efficace opzione

terapeutica per il controllo locale della malattia ed una possibile cura [66,67,69], con una sopravvivenza a 10 anni che varia dal 20 al 60% circa, in base al numero dei linfonodi metastatici ed allulcerazione nel tumore primitivo [77]. Sono riportati pazienti lungo-sopravviventi dopo solo trattamento chirurgico. In una casistica di 1422 pazienti al terzo stadio trattati con la sola chirurgia, con un follow-up massimo di 32 anni, sono state riportate sopravvivenze a 15-, 20-, 25-anni rispettivamente del 36, 35, 35% [78].

Attualmente, in caso di metastasi linfonodale, a seconda della sede interessata, viene effettuata:

dissezione radicale o radicale modificata del collo comprendente i linfonodi dei livelli I-V, conservativa del muscolo sternocleidomastoideo, della vena giugulare interna e del nervo spinale accessorio. La parotidectomia conservativa del nervo faciale viene generalmente associata alla linfadenectomia del collo in presenza di metastasi infraparotidee documentate (Categoria 2B) [38,66,67.69,71,79,80];

linfadenectomia ascellare comprendente i linfonodi dei tre livelli ascellari (Categoria 2B) [38,66-68,71,80];

dissezione inguinale superficiale e profonda (con esami strumentali per linfonodi pelvici negativi) o dissezione inguino-iliaco-otturatoria (in presenza di linfoscintigrafia che documenta drenaggio ai linfonodi pelvici e linfonodo sentinella inguinale positivo, linfonodi inguinali positivi clinicamente ed ecograficamente, numero di linfonodi superficiali positivi 3, linfonodo di Cloquet positivo, TC pelvica positiva) (Categoria 2B) [38,66,67,69,71,80-82]. In caso di satellitosi/metastasi in transit, quando il numero delle lesioni piccolo e larea interessata ristretta, indicata escissione chirurgica completa che ipotizzi radicalit di trattamento [38,66,67,69,83,84].

Quando sono presenti metastasi in transit diffuse degli arti, senza evidenza di metastasi a distanza, pu trovare indicazione la perfusione isolata di arto. Anche se i risultati degli studi randomizzati e delle diverse casistiche non sembrano evidenziare un impatto sulla sopravvivenza, si ottiene un importante controllo locale della malattia, con tassi di risposta di 80-90% e risposte complete del 55-65%; la durata della risposta generalmente di 9-12 mesi, un 20-25% di pazienti hanno risposte a lungo termine [85-87]. La tecnica prevede lisolamento chirurgico dei vasi e linserimento del circuito extracorporeo che permette la perfusione chemio-ipertermica dellarto. Lagente chemioterapico generalmente utilizzato il melphalan [131], associato ad ipertermia moderata o alta [89-92], che pu essere associato anche al TNF-alfa [93]. La metodica complessa e la tossicit varia da lieve eritema ed edema, ad epidermolisi estesa, fino a complicanze maggiori quali impotenza funzionale ed anche amputazioni [66].

Linfusione antiblastica ipossica di arto una tecnica che ha una minor invasivit e tossicit rispetto alla perfusione ipertermica [94], generalmente indicata in casi non eleggibili per tale metodica, a rischio elevato per condizioni generali e/o locali. Lapproccio vascolare pu essere

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chirurgico o percutaneo radiologico, lagente chemioterapico (melphalan, dactinomicina) [95] infuso attraverso un semplice circuito extracorporeo a dosi inferiori rispetto alla perfusione. I risultati della metodica necessitano di una pi larga valutazione nellambito di studi clinici controllati.

In casi di lesioni del tronco, del distretto testa-collo o quando le tecniche precedenti e chirurgiche non siano applicabili, possono essere effettuate terapie ablative o intralesionali [66].

Recentemente stata introdotta anche la metodica della elettrochemioterapia, che d ottimi risultati in termini di controllo locale della malattia con morbidit ed effetti collaterali ridotti [96-99]. La tecnica prevede infusione endovenosa o intralesionale di un chemioterapico (bleomicina, cisplatino) accompagnata dallapplicazione di un impulso elettrico breve ed intenso che determina un aumento transitorio della permeabilit delle membrane cellulari. In tal modo vengono somministrate dosi ridotte di chemioterapico ed il farmaco, di per s poco o per niente permeante, penetra nel citoplasma cellulare ed aumenta la propria azione anti-tumorale senza danneggiare i tessuti non sottoposti ad impulso elettrico. riportata una percentuale di risposte oggettive di circa 85% e di risposte complete di circa 70% [98,100].

In caso di metastasi in transit diffuse pu essere indicata anche terapia sistemica, radioterapia palliativa, terapie di associazione, arruolamento del paziente in trials clinici.

Tab. 5 - Indicazioni per la linfoadenectomia radicale necessaria una dissezione anatomica completa delle stazioni linfonodali sede di

metastasi(1)

I limiti anatomici della dissezione linfonodale dovrebbero essere riportati nel registro operatorio

Dissezione radicale o radicale modificata del collo comprendente i linfonodi dei livelli I-V. La parotidectomia conservativa del nervo faciale viene generalmente associata alla linfadenectomia del collo in presenza di metastasi infraparotidee documentate. (Categoria 2B) linfoadenectomia ascellare comprendente i linfonodi dei tre livelli ascellari. (Categoria 2B)

Dissezione inguinale superficiale e profonda (con esami strumentali per linfonodi pelvici negativi) o dissezione inguino-iliaco-otturatoria (in presenza di linfoscintigrafia che documenta drenaggio ai linfonodi pelvici e linfonodo sentinella inguinale positivo, linfonodi inguinali positivi clinicamente ed ecograficamente, numero di linfonodi superficiali positivi 3, linfonodo di Cloquet positivo, TC pelvica positiva). (Categoria 2B)

(1) Attualmente la linfoadenectomia regionale indicata in tutti i casi di linfonodo sentinella positivo al di fuori di trials clinici, indipendentemente dal tipo, dimensioni, sede della micro- o macro-metastasi e numero dei linfonodi sentinella coinvolti.

6.6.4. Il ruolo della chirurgia nel IV stadio Circa un terzo dei pazienti con melanoma sviluppa metastasi a distanza; in tali casi le

opzioni terapeutiche efficaci sono scarse e la prognosi infausta, con una sopravivenza a 5 anni inferiore al 10 % [77,101]. Per la maggior parte dei pazienti al IV stadio di malattia non vi indicazione chirurgica. Pazienti attentamente selezionati possono essere sottoposti ad intervento chirurgico, in base alla sede ed al numero delle metastasi ed alla morbidit operatoria [38,66,67,102-106].

Metastasi cutaneo/sottocutanee oltre il bacino linfonodale drenante, se asportabili chirurgicamente con criteri di radicalit, possono essere escisse. Questi pazienti hanno generalmente una prognosi migliore rispetto a quelli con metastasi viscerali, con una sopravvivenza a 5 anni di circa il 20% [101]. A seguito di asportazione chirurgica completa di metastasi dei tessuti molli sono state riportate sopravvivenze a 5 anni del 20-50% [107-109].

Sono riportati impatti positivi sulla sopravvivenza a seguito di asportazione completa di metastasi polmonari. In una casistica di 945 pazienti con metastasi polmonari stata riportata, per pazienti con lesioni isolate, una sopravvivenza a 5 anni del 4% per quelli non sottoposti a resezione chirurgica e del 20% per quelli che avevano effettuato metastasectomia completa [110]. Anche in altre casistiche stata riportata una sopravvivenza del 20-25% per pazienti sottoposti a metastasectomia polmonare radicale [108,111-114].

Il ruolo della chirurgia in caso di metastasi epatiche controverso. Tuttavia le tecniche di chirurgia epatica si sono evolute negli ultimi anni e possono essere candidati a tale trattamento pazienti selezionati, con intervallo libero >24 mesi dallasportazione del melanoma primario e assenza di co-morbidit clinica, in cui non vi siano ulteriori localizzazioni di malattia (TC/RM/PET) e sia presumibile una asportazione chirurgica completa [115,116].

Indicatore ITT8Proporzione dei casi di melanoma di spessore > 1mm che eseguono la biopsia del linfonodo sentinella

Indicatore ITT 9Proporzione dei casi di melanoma di spessore > 1mm che eseguono la biopsia del linfonodo sentinella in pazienti di et < 75 anni

Indicatore ITT 10Proporzione dei casi con linfonodo sentinella positivo sul totale dei casi che eseguono la biopsia del linfonodo sentinella

Indicatore ITT11Proporzione dei casi con linfonodo sentinella positivo che eseguono la successiva linfoadenectomia

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6.7. Terapia medica

6.7.1. Terapia adiuvante

6.7.1.1. Interferone a dosaggi bassi ed intermediIl primo grande studio sullutilizzo di interferone nei pazienti affetti da melanoma in stadio III

operati stato condotto da WHO, ma non stato osservato un incremento della sopravvivenza (35% nel gruppo interferone vs 37% nei pazienti allinterno del braccio di osservazione)[117]. Nello studio clinico del gruppo cooperativo Francese, ad un tempo mediano di follow-up di 5 anni, linterferone in adiuvante era associato ad un significativo beneficio in tempo libero da progressione e con un trend in aumento della sopravvivenza globale. In un altro studio prospettico randomizzato, lutilizzo dellinterferone in adiuvante ha prolungato la sopravvivenza libera da malattia per i pazienti con melanoma di stadio II ad un tempo mediano di follow-up di 41 mesi [118]. Inoltre ulteriori due studi randomizzati (EORTC 18952 e AIMHIGH Study) hanno comparato lutilizzo dellinterferone in adiuvante con la sola osservazione in pazienti con melanoma resecato di stadio IIB e III. In tali studi lutilizzo di interferone non ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di intervallo libero da malattia rispetto alla sola osservazione clinica [119,120].

6.7.1.2. Interferone ad alte dosi e Interferone PeghilatoLutilizzo di interferone ad alte dosi stato valutato in 3 studi randomizzati. Lo studio

ECOG 1684 un follow-up mediano di 6.9 anni, ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza e tempo libero da progressione per i pazienti nel gruppo di trattamento con interferone. Al contrario, ad un follow-up di 12.6 anni, non si notato un vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza tra i due gruppi, mentre permaneva un vantaggio in tempo libero da ripresa di malattia per i pazienti in trattamento con interferone [121]. Lo studio ECOG 1690 ha confermato un vantaggio in termini di tempo libero da progressione per i pazienti in trattamento con alte dosi di interferone alfa-2b, mentre non si osservato un vantaggio in sopravvivenza globale rispetto alla sola osservazione [122]. Lo studio E1694 ha comparato la somministrazione di alte dosi di interferone alfa-2b con un vaccino sperimentale, GM2-KLH21. Ad un tempo approssimativo mediano di follow-up di 2 anni, la sopravvivenza globale ed il tempo libero da ripresa di malattia erano migliori nel braccio di trattamento con interferone alfa-2b se comparati con il vaccino sperimentale. Di recente in merito a tale studio sono insorte delle perplessit in merito al vaccino sperimentale usato come braccio di controllo in tale sperimentazione. Infatti, uno studio randomizzato di fase III (EORTC 18961) sullutilizzo di un vaccino adiuvante GM2-KLH21 in 1314 pazienti, stato chiuso precocemente per inferiorit nella sopravvivenza dei pazienti trattati con il vaccino sperimentale[123]. Una revisione sistematica degli studi clinici randomizzati controllati, ha dimostrato che lutilizzo in adiuvante di interferone nei pazienti con melanoma ad elevato rischio di recidiva, non associato ad aumento della sopravvivenza. Unaltra analisi degli studi E1684, E1690 e E1694, ha mostrato un vantaggio nel tempo libero da ripresa di malattia nei pazienti con melanoma ad alto rischio trattati con interferone, ma non ha evidenziato alcuna

differenza in sopravvivenza globale rispetto al solo follow-up [124,125]. Nonostante lutilizzo di alte dosi di interferone sia associato con un incremento della sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con melanoma ad alto rischio, lutilizzo dellinterferone in questo setting di pazienti rimane non definito (2B). La decisione sullutilizzo o meno dellinterferone ad alte dosi in adiuvante dovrebbe essere discussa con ciascun paziente, mostrando potenziali benefici ed effetti collaterali di tale trattamento.

Recentemente il protocollo EORTC (18991) ha randomizzato 1256 pazienti con melanoma in stadio III operato, a ricevere interferone peghilato o sola osservazione per un periodo di 5 anni. Il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 4 anni, era migliore nel gruppo di pazienti che ricevevano interferone rispetto al solo controllo (45.6% vs 38.9%), ma non cera una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi in termini di sopravvivenza globale [126].

Sulla base di questi dati, linterferone peghilato alfa ha ricevuto lapprovazione di FDA nel 2011 come opzione in adiuvante nei pazienti affetti da melanoma con coinvolgimento linfonodale. Una recente analisi post-hoc di due studi randomizzati di fase III (EORTC 1892 e EORTC 18991), ha indicato che la riduzione del rischio di recidiva in pazienti trattati con interferone in adiuvante era osservata soprattutto nei pazienti con melanoma primario ulcerato [127]. Questa osservazione rimane non spiegata sia da un punto di vista clinico che biologico. In definitiva, il trattamento con interferone peghilato, in tutti i casi ha attualmente un livello di evidenza 2B, in considerazione del rapporto benefici/effetti collaterali. La decisione sullutilizzo o meno dellinterferone in adiuvante dovrebbe essere discussa con ciascun paziente, mostrando potenziali benefici ed effetti collaterali di tale trattamento.

Per i pazienti operati radicalmente in stadio IIIC o IV, pu essere considerato un trattamento adiuvante. Attualmente non esistono evidenze sullutilizzo dellinterferone in questo setting. La scelta pi appropriata in questi la valutazione di una terapia adiuvante allinterno di un trial clinico.

6.7.2. Terapia sistemica del melanoma metastatico

6.7.2.1. MonochemioterapiaLa dacarbazina (DTIC) il farmaco fino ad oggi singolarmente pi impiegato (IIB). Questo

agente alchilante in grado di indurre risposte nel 6-10% dei casi; tali risposte sono raramente complete (3%) e per lo pi di breve durata (2-6 mesi)[128] Gli altri farmaci considerati attivi nel melanoma sono nitrosouree, cisplatino (CDDP), alcaloidi della vinca, taxani, temozolomide (profarmaco di DTIC che pu essere somministrato per via orale e diffonde anche nel SNC; ha fatto osservare una percentuale di risposte simile a quella ottenuta con DTIC in uno studio randomizzato), fotoemustine (farmaco disponibile solo in Europa, che diffonde anche nel SNC; in un recente studio randomizzato ha dato risposte nel 15.5% vs 6.8% di DTIC, con ritardo nella comparsa di metastasi cerebrali rispetto al braccio trattato con DTIC - mediana: 22.7 vs 7.2 mesi, pur non dimostrando vantaggi significativi in termini di sopravvivenza) (IIB)[129-131]

Tra i regimi polichemioterapici, da riservare ai casi nei quali sia auspicabile una rapida riduzione della massa tumorale, pi utilizzati il CVD (CDDP + vindesina + DTIC), una combinazione di CDDP e DTIC, oppure Palclitaxel in associazione a Carboplatino o CDDP, fanno osservare una percentuale di risposte compresa tra il 20 e il 45% e una durata mediana

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inferiore a 6 mesi [132-134]. Per quanto sia preferibile inserire i pazienti affetti da melanoma metastatico in studi clinici controllati, la scelta tra mono e polichemioterapia applicabile sulla base di una scelta clinica individuale con evidenza di tipo R, poich non ci sono dati che supportino un vantaggio in termini di sopravvivenza in relazione al tipo di trattamento.

6.7.2.2. BiochemioterapiaLa biochemioterapia la combinazione di agenti chemioterapici ed agenti biologici. In

uno studio di fase II monocentrico, un regime di biochemioterapia (cisplatino, vinblastina, dacarbazina, interferon alfa ed IL-2) ha prodotto un tasso di risposte del 27-64% con un tasso di risposte complete di 15-21% in pazienti affetti da melanoma metastatico. Un piccolo studio di fase III randomizzato che comparava un regime di biochemioterapia (dacarbazina, cisplatino, vinblastina con Il-2 ed interferon alfa-2b) vs dacarbazina, vinblastina e cisplatino, ha mostrato un tasso di risposte del 48% per il regime di biochemioterapia vs il 25% per il regime polichemioterapico standard [135]. In uno studio di fase III (E3695) un regime di biochemioterapia (cisplatino, vinblastina, dacarbazina, IL-2 e interferon alfa-2b) ha mostrato un tasso di risposte lievemente superiore per il regime di biochemioterapia rispetto al braccio di controllo, ma non si osservato un vantaggio in termini di sopravvivenza. Inoltre stata riportata una maggiore tossicit per il regime di biochemioterapia vs il braccio di controllo [136]. Una recente metanalisi, ha riportato che nonostante la biochemioterapia aumenta il tasso di risposte, questo dato non correla con un aumento in sopravvivenza.

6.7.2.3. Nuove terapieIpilimumab, un nuovo anticorpo monoclonale diretto contro lantigene 4 dei linfociti T

citotossici (CTLA-4) e che stimula le cellule T del sangue, ha ricevuto lapprovazione da parte di FDA nel marzo 2011. Lapprovazione stata basata su su uno studio randomizzato di fase III che ha randomizzato 676 pazienti affetti da melanoma metastatico che erano progrediti in seguito ad un trattamento precedente sistemico. I pazienti hanno ricevuto ipilimumab in associazione a un vaccino peptidico (gp100), ipilimumab in monoterapia, o gp 100 in monoterapia con randomizzazione 3:1:1. la sopravvivenza globale era significativamente superiore nei pazienti che avevano ricevuto o la combinazione (10.0 mesi; HR 0.68 comparata a gp100 in monoterapia; p< 0.001) o ipilimumab da solo (10.1 mesi; HR 0.66 comparata a gp 100 in monoterapia; p= 0.003), comparato ai pazienti che avevano ricevuto solamente gp100 (6.4 mesi) [137]. Un secondo studio di fase III stato condotto su 502 pazienti con melanoma metastatico non pretrattati. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ipilimumab in associazione a dacarbazina o dacarbazina in associazione a placebo. Lend point primario dello studio stato raggiunto con il braccio di associazione dacarbazina ed ipilimumab che ha mostrato una sopravvivenza globale superiore rispetto al braccio di controllo (11.2 vs 9.1 mesi). Il tasso di sopravvivenza a 5 anni era del 20.8% vs 12.2% dei pazienti che avevano ricevuto dacarbazina pi ipilimumab e dacarbazina pi placebo rispettivamente (HR= 0.72; p< .001) [138].

Recentemente inoltre stato visto che circa il 45% dei pazienti affetti da melanoma portatore di una mutazione di una chinasi di trasduzione del segnale intracellulare che si chiama BRAF. Vemurafenib un farmaco a bersaglio molecolare che blocca la traduzione del segnale nei pazienti con mutazione di BRAF. Uno studio randomizzato di fase III ha comparato la

somministrazione di vemurafenib vs dacarbazina nei pazienti affetti da melanoma metastatico non pre-trattati. Vemurafenib era associato con una sopravvivenza migliore ed un tempo libero da progressione di malattia pi lungo. (RR di morte =0.37; RR di morte o progressione = 0.26; p< .001). A sei mesi, l84% dei pazienti in trattamento con vemurafenib erano vivi, contro il 64% in trattamento con dacarbazina. Sulla base di questi risultati di questo studio randomizzato, nellAgosto del 2011, vemurafenib stato approvato per il trattamento dei pazienti affetti da melanoma metastatico recanti la mutazione di BRAF. Il test COBAS 4800 utilizzato per determinare lo status mutazionale di BRAF stato approvato da FDA insieme al farmaco [139].

Nonostante lapprovazione di ipilimumab e vemurafenib ha significativamente impattato la terapia del melanoma metastatico, ogni agente ha delle limitazioni. Per quanto riguarda ipilimumab, ci sono gli eventi avversi immuno-correlati, il tempo necessario per ottenere una risposta clinica ed il tasso di risposte inferiore al 20%. Comunque, le risposte quando si osservano, sono molto durature. Vemurafenib, associato ad un tasso di risposte del 40-50% in pazienti con BRAF mutato, e queste si possono verificare anche dopo pochi giorni dallinizio del trattamento. Sfortunatamente, la mediana di durata delle risposte di 5-6 mesi.

Tab. 6 - Indicazioni per terapie sistemiche del melanoma avanzato o metastatico(1) (Categoria 2B)

Dacarbazina 800-1000 mg/mq e.v. g1 q 21-28 Temozolomide 150-200 mg/mq o.s. g1-5 q 28 Fotemustine 100 mg/mq e.v. gg 1, 8, 15 (fase induzione) 4/6 settimane stop 100 mg/mq e.v. g1 q21 (fase mantenimento) Paclitaxel 80 mg/mq e.v. gg 1, 8, 15 q 28 Carboplatino AUC 6 + Paclitaxel 175-225 mg/mq e.v. g1 q21 Cisplatino 20 mg/mq e.v. gg 2-5

+ Dacarbazina 800 mg/mq e.v. g1+ Vinblastina 1.6 mg/mq e.v. gg 1-5. (CVD).

Cicli ripetuti ogni 21-28 giorni.Nuove terapie

Ipilimumab 3mg/Kg e.v. g 1 q ogni 3 settimane per 4 cicli (in attesa di approvazione AIFA)

Vemurafenib 960 mg per o.s. due volte al giorno ogni 12 ore (in attesa di approvazione AIFA)

(1) Ai pazienti che progrediscono dopo la prima terapia sistemica pu essere proposta una terapia successiva se questi mantengono un performance status ECOG di 0-2 o un indice di Karnosky 60.

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6.8. Radioterapia

6.8.1. Radioterapia adiuvantePer il trattamento di un melanoma primario escisso la radioterapia adiuvante

raramente necessaria. Una eccezione pu essere rappresentata dal melanoma neurotropico desmoplastico (MND) che tende ad avere una elevata aggressivit locale [140]. La radioterapia ha un ruolo nel controllare la recidiva nodale nei pazienti a rischio. La definizione delle categorie a rischio varia nei diversi studi [141,142]. In una estesa revisione retrospettiva [143] sono stati valutati 615 pazienti che erano considerati ad alto rischio per recidiva nodale locale, cio: a) metastasi cervicali con estensione extra-capsulare, o linfonodi metastatici 2, o linfonodo metastatico 2 cm; b) metastasi ascellari con estensione extracapsulare, o linfonodi metastatici 4, o linfonodo metastatico 3 cm; c) metastasi inguinali con associazione di almeno 2 criteri tra estensione extracapsulare, linfonodi metastatici 4, linfonodo metastatico 3 cm. Ad un follow-up medio di 5 anni la recidiva locale si era verificata solo nel 10,2% dei pazienti trattati con radioterapia rispetto al 40,6% dei pazienti non trattati con radioterapia.

Lanalisi multivariata ha evidenziato differenze significative nelle recidive locali e nella sopravvivenza specifica da malattia in favore dei pazienti che avevano effettuato radioterapia adiuvante rispetto a quelli che avevano effetuato solo linfadenectomia. La radioterapia si associa a maggior morbilit correlata al trattamento (tasso a 5 anni 20% contro 13%, P=0,004), rappresentata principalmente dal linfedema [143].

La radioterapia post operatoria con vari schemi di frazionamento stata utilizzata in altri studi clinici [144-146].

La radioterapia ipofrazionata sembra essere efficace come quella con frazionamento standard. Sebbene particolari attenzioni in termini di tossicit devono essere impiegate quando si somministrano alte dosi per frazione, tutti i regimi studiati sembrano essere ben tollerati.

6.8.2. Radioterapia palliativa Contrariamente alla comune percezione che il melanoma sia radio resistente, spesso

con la terapia radiante si riesce ad ottenere una buona palliazione della malattia metastatica sintomatica.

Studi hanno dimostrato un miglioramento della sintomatologia nel 39% per metastasi del sistema nervoso centrale e dal 68% al 84% per metastasi non del sistema nervoso centrale [147,148]. Il tasso di risposta clinica completa varia dal 17 al 69% con il raggiungimento di una risposta parziale o completa dal 49 al 97% [146,149-150]. (Categoria 2B).

Tab. 7 - Indicazioni per la Radioterapia

Valutare trattamento radioterapico nelle seguente condizioni(1)