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Melanoma cutaneoereditario
Dr.ssa Francesca GensiniSezione di Genetica Medica
Università di Firenze
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In una parte degli alberi genealogici di melanoma familiare, il pattern di segregazione è suggestivo di una trasmissione autosomica dominante con penetranza incompleta e espressività variabile.
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CDKN2A(cyclin-dependent kinase inhibitor 2A)
9p21
� Clonato nel 1994; originariamente denominato MTS1 (Multiple Tumor Suppressor –1)
� Alta frequenza di delezioni in omozigosi in linee cellulari derivanti da melanomi, tumori del polmone, mammella, SNC, ossa, vescica, rene, ovaio e leucemie
Kamb, A. et al A cell cycle regulator potentially involved in genesis of many tumor types. Science 1994
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p16 belongs to the family of cyclin-dependent kinase (Cdk) inhibitors
p16 activation causes cell cycle arrest in G1 phase
This happens following the interaction of p16 with CdK4 and Cdk6; consequently, Rb phosphorylation is inhibited.
p14ARF activates the tumor Suppressor p53 by inactivatingHDM2, a ubiquitin ligase thattargets p53 for degradationby the proteasome
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385 famiglie con ≥ 3 casi di melanoma(Nord America, Europa, Australia)
Frequenza di mutazioni di CDKN2A: 39%
20% in Australia
45% in Nord America
57% in Europa
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Detection rate correlata con: 1) n° di casi in famiglia
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Detection rate correlata con: 2) presenza di pz. con melanoma multiplo
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Detection rate correlata con: 3) età precoce alla diagnosi
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204 famiglie con ≥ 2 soggetti affetti di 9 centri Italiani
Frequenza di mutazioni in CDKN2A: 33%
Nelle 145 famiglie con 2 soggetti affetti: 25%25%> 10% soglia di probabilità stabilita dall’American Society
Of Clinical Oncology per l’accesso ai test genetici per predisposizione oncologica
J Am Acad Dermatol 2009 in press
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Fig 3. Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A mutation frequency according to number of affected cases (A) andpresence of multiple primary melanomas (MPM) (B) in family. CMM, cutaneous malignant melanoma; MUT, mutated;WT, wild-type.
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124 famiglie di 5 centri Italiani
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Bishop DT et al. J Natl Cancer Inst 2002
→ 0.30 a 50aa→ 0.67 a 80aa
0.13
0.32
0.500.58
0.86
0.91
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Altri geni……
CDK4 (cyclin-dependent protein kinase 4)
- cromosoma 12q14 -nel 2% delle famiglie nel GenoMEL (Goldstein 2006)
- < di 15 famiglie descritte nel mondo
-mutazioni più frequenti: Arg24His, Arg24Cys
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Published online: 8 July 2009
R
R
R
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Gene-gene interaction CDKN2A/MC1R
In the Australian cohort co-inheritance of a MC1R variantIncreased the penetrance of CDKN2A mutations and decreased the mean age of onsetBox et al , Am J Hum Genet 2001
In the Dutch cohort the penetrance of p16-Leiden mutationWas increased in carriers of one or two MC1R variants (18%→35%→55%)Van der Velden et al , Am J Hum Genet 2001
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Indicazioni per l’invio alla consulenza genetica oncologicaper melanoma familiare
Storia personale o familiare di:
•Mutazione nota in un gene predisponente•Due o più casi di melanoma nello stesso ramo della famiglia•Presenza di melanoma multiplo•Sindrome del nevo displastico (o nevo atipico) e melanoma(nel paziente con DNS o nei familiari)
Raccomandazioni per consulenza e test geneticinel melanoma ereditario. Gruppo SIGU-ONC
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Colloquio iniziale (pre-test)
Raccolta dei dati personali e familiari (anche altritipi di tumore)
Vengono illustrati:-Gli aspetti genetici del melanoma familiare-L’utilità del test proposto ed i suoi limiti-Una stima del rischio
Obiettivo: aiutare i soggetti a rischio genetico acomprendere le opzioni attualmente disponibili edecidere dopo adeguata informazione
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Secondo colloquio
Il pz comunica la propria decisione di procedere o menonel percorso.
Viene richiesto Consenso informato scritto
Può avvenire anche come prosecuzione immediata dellaprima sessione
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Test diagnostico
Ove possibile, il test genetico deve essere condotto inizialmente su un familiare affetto da melanoma
Analisi dei geni candidati (CDKN2A e CDK4) su DNA estratto da sangue periferico
Gold standard: sequenziamento diretto
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Peripheral blood leukocytes
DNA extraction
PCR amplification of exons 1 α, 1 β, 2 e 3
DIRECT SEQUENCINGDIRECT SEQUENCING
p16INK4a
1ββββ 1αααα 2 3
p14ARF
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Risultato del test genetico:
Mutazione identificata:
→ Test genetico predittivo nei familiari (> 18 anni)
Mutazione non identificata:
→ Test non informativo:•Mutazione non identificabile dall’analisi attualmente disponibile•Mutazione a carico di un gene non ancora identificato•Coincidenza casuale
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Terzo colloquio
Vengono discussi:
•Il risultato del test
•Le modalità di prevenzione e sorveglianza appropriati(v.età prima visita dermatologica, soggetti wildtype di famiglie con mutazione identificata)
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Casistica Genetica Medica, Università di Firenze:
Totale famiglie: 43 Pazienti con mutazione identificata: 11Frequenza della mutazione: 26%
Caso Ex.1alfa Ex.1beta Ex.2 Ex.3
16679 ° +/G23S +/+ +/+ +/+
17704 *° +/G23S +/+ +/+ +/+
17816 *° +/G23S +/+ +/+ +/+
17978 ° +/G101W +/+ +/+ +/+
18128 *° +/E27→→→→X +/+ +/+ +/+
19267 * +/+ +/+ p16:+/L113L-P114S
p14ARF:+/A128L
+/+
20482 ° R24P +/+ +/+ +/+
21482 *° +/+ +/+ p16:+/L113L-P114S
p14ARF:+/A128L
+/+
21532 ° +/+ +/+ p16:+/L113L-P114S
p14ARF:+/A128L
+/+
21584 * +/+ +/+ P16:A68L
p14ARF:R82L
+/+
21790 * +/+ +/+ p16:+/L113L-P114S
p14ARF:+/A128L
+/+ °≥ 3 casi*casi di mel.multiplo
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Per verificare il possibile effetto fondatore della mutazione G23S è stato eseguito uno studio degli aplotipi mediante 8 marcatori polimorfici
IFNA
IFNA
D9S736
D9S736
D9S1749
D9S1749
D9S942
D9S942
Eso
ne 3
Eso
ne 3
D9S974
D9S974
Eso
ne 2
Eso
ne 2
Eso
ne 1
Eso
ne 1
αα αααα αα
D9S1748
D9S1748
Eso
ne 1
Eso
ne 1
ββ ββββ ββ
D9S1604
D9S1604
D9S171
D9S171
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141/151170/172119/135 + /G23SG23S 215/207110/112112/110192/190155/153
141/151170/172119/139 + /+215/207110/108112/108192/190155/153
149/151170/172115/135+ /G23SG23S205/207114/112110/110190/190163/153
151/151170/172119/135 + /G23SG23S205/207110/112116/110190/190153/153
149/147170/170115/137 + / + 205/205114/112110/116190/192163/163
FAMILY FAMILY 1781617816
149/151172/172129/135+/G23SG23S203/207110/112110/110190/190161/153
147/151170/172119/135+/G23SG23S207/207110/112112/110188/190163/153
149/151172/172141/135+/G23SG23S211/207108/112112/110190/190161/153
147/151170/172141/135+/G23SG23S205/207110/112112/110192/190163/153
149/143172/172141/125+/+211/205108/104112/116190/190161/153
149/151172/172129/141+/+203/205110/114110/114190/190161/163
FAMILYFAMILY1770417704
149/151172/172129/135+/G23SG23S203/207110/112112/110190/190155/153
FAMILYFAMILY1667916679
149/151170/172139/135+/G23SG23S219/207106/112110/110190/190155/153
3
L’analisi degli aplotipi nelle 3 famiglie con la mutazione G23Sha dimostrato un’origine ancestrale comune della mutazione
Melanoma Research 2007
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Caso Ex1alfa Ex1beta Ex.2 Ex.3
16679 +/G23S +/+ +/+ +/+
17704 +/G23S +/+ +/+ +/+
17816 +/G23S +/+ +/+ +/+
17978 +/G101W +/+ +/+ +/+
18128 +/E27→→→→X +/+ +/+ +/+
19267 +/+ +/+ p16:+/L113L-P114S
p14ARF:+/A128L
+/+
20482 R24P +/+ +/+ +/+
21482 +/+ +/+ p16:+/L113L-P114S
p14ARF:+/A128L
+/+
21532 +/+ +/+ p16:+/L113L-P114S
p14ARF:+/A128L
+/+
21584 +/+ +/+ P16:A68L
p14ARF:R82L
+/+
21790 +/+ +/+ p16:+/L113L-P114S
p14ARF:+/A128L
+/+
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Caso Ex1alfa Ex1beta Ex2 Ex3
20188 +/+ +/+ +/+ +/+
20817 +/+ +/+ +/+ +/+
21205 +/+ +/+ +/+ +/+
21226 +/+ +/+ +/+ +/+
21286 +/+ +/+ +/+ +/+
21483 +/+ +/+ +/+ +/+
21510 +/+ +/+ +/+ +/+
21511 +/+ +/+ +/+ +/+
21535 +/+ +/+ +/+ +/+
21670 +/+ +/+ +/+ +/+
21716 +/+ +/+ +/+ +/+
21717 +/+ +/+ +/+ +/+
21718 +/+ +/+ +/+ +/+
21741 +/+ +/+ +/+ +/+
21742 +/+ +/+ +/+ +/+
21743 +/+ +/+ +/+ +/+
21773 +/+ +/+ +/+ +/+
21774 +/+ +/+ +/+ +/+
21835 +/+ +/+ +/+ +/+
22384 +/+ +/+ +/+ +/+
Melanomi multipli sporadici: 20 casi→ 0% mutazioni
Mutazioni in CDKN2A nel 8,3-15%dei pz. con melanoma multiplo, - nel 9-12% dei casi sporadici - nel 47,8% di casi familiari
Puig S et al. J Clin Oncol 2005
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Nostro indirizzo
Ringraziamenti
Genetica MedicaUniversità di FirenzeViale G. Pieraccini 6, Firenze055/[email protected]
Genetica MedicaDr.ssa Roberta SestiniDr.ssa Marina VignoliProf. Mauro PiazziniProf. Maurizio Genuardi
Dermatologia/Chirurgia PlasticaDr.ssa Alessandra ChiarugiDr.ssa Paola BrandaniDr. Vincenzo De GiorgiDr. Lorenzo Borgognoni
Prof. Paolo Carli † Grazie per l’attenzione