MEMBRANOPROLİFERATİF

GLOMERÜLONEFRİTİ TAKLİT EDEN

TROMBOTİK MİKROANJİOPATİ

Dr Yeşim ÖZDEMİR ÇND 2016 EĞİTİM TOPLANTILARI – IIRenal Tubuler Hastalıklar Kursu

4-5 Haziran 2016

ANKARA

OLGU

Halsiz - soluk

VA: 25,5 kg (25p)

Boy: 127 cm (25-50p)

KB:100/60mmHg

Dehidratasyon bulgusu yok

Periorbital ve bilateral 2+ pretibial ödem

MCOda 1/6 sistolik üfürüm

Diğer sistem muayeneleri ve nörolojik muayene normal

• SS, 9 yaş erkek

• Başvuru şikayeti: İshal, kusma, ödem ve kreatinin yüksekliği

FİZİK MUAYENE

• Takipte proteinüri

• 6,5 ve 8,5 yaşında yapılan böbrek bx: MPGN ile uyumlu 2 kez relaps steroid

• Protein kaybettiren enteropati tanısı almış

(GİS endoskopi: villöz atrofi+kript hiperplazisi)

• Sandostatine yanıt yok

• Aralıklı albumin ve İVİG infüzyonları

• Akrabalık+ (hala-dayı çocukları)

• Benzer semptomları (ishal-kusma atakları, ptü) olan annenin amcasının torununda 17

yaşında iken renal transplantasyon öyküsü

ÖZGEÇMİŞ & SOYGEÇMİŞ• 2 aylıktan itibaren tekrarlayan ishal (4-6 kez/yıl)

• 3 aylıkken anemi nedeni ile eritrosit transfüzyonu

• 5 yaşından beri hipoalbuminemi, hipogamaglobulinemi, C3 düşüklüğü

EMA: NegatifAGA : NegatifKF mutasyonu: Negatif

Hb: 8,2 g/dL

WBC: 6720/mm³

PLT: 199000/mm³

TİT: 6/1010/++/34ert/9lökİdrar kültürü: üreme yok24 saat idrar protein: 3457 mg/d (151 mg/m2/h)

İdrar volümü: 0,72 ml/kg/h

Ig A: 41mg/dl

IgG: 247mg/dl

IgM: 34.1 mg/dl

LABORATUVAR

BUN: 41.7 mg/dL

Cr: 1.6 mg/dL

Na: 129 mEq/L

K: 3.8 mEq/L

Total protein 4 g/dl

albumin 1,9 g/dl

AST: 33 U/LALT: 16 U/LLDH: 692 U/L

pH:7.47, HCO3:19

GFR: 32,7 ml/dk/1,73m2FeNa: %0,32

C3 54.6 (normal: 88-200) mg/dl

C4 20.3 (normal: 16-47) mg/dl

ANA, AntidsDNA, ANCA: (-)

Antifosfolipid antikorlar: (-)

Viral seroloji: NegatifFerritin: 393 ng/mlPTH: 110 pg/ml

ABDOMİNOPELVİK USG

Bilateral renal parankim ekojenitesi minimal artmış

RENAL ARTER VE VEN DOPPLER

Normal

GÖRÜNTÜLEME

PAAC grafi: İntersitisyel ödem + KMG

EKO: İVS ve LV hipertrofisi + Perikardiyal efüzyon

Tarih Cr Albumin LDH Hb PLT

1.gün 1.6 1.9 692 8,28 199700

2.gün 1.48 1.8 837 8 2110004.gün 1.77 1.6 - - -

5.gün 2 2.1 - 7,8 2400007.gün 2.9 2.8 871 - -8.gün 3.3 2.5 - 5,6 3510009.gün 2.2 2.7 605 7.5 234000

10.gün 3 2.2 611 6.7 258000

Oligüri, Ödem

HİPERVOLEMİ BULGULARINDA ARTIŞ

HD

Sıvı-elektrolit desteğiAlbumin/furosemid

PULSE MPZ

BİYOPSİ

DC, İC: (-)

aPTT, PTZ, INR: N

anemi

Yüksek LDH

Periferik yayma: şistositler (+)

Rtc : %5,3OligüriCr.de tedrici artış Trombotik

mikroanjiopati

Haptoglobin<29Trombositopeni yok

MPGN ???

RENAL BİYOPSİ

(a,b) Advanced stage of TMA with extensive re-duplication of the basement membranes

(c) Glomerulus with an arteriole showing almost an obliterated lumina and fragmented RBSs in its wall

(d,e)Two different glomeruli with capillary congestion and lumina occluded by eosinophilic thrombi and endotheliosis with fragmented RBCs in the

capillary lumina

(a) Glomerulus with thickening in capillary walls and focal endocapillary proliferation with eosinophilic deposits mimicking the subendothelial

deposits of MPGN

(b) Two glomeruli with double contours in the glomerular capillary walls

(c) Double contours and endotheliosis in chronic TMA mimicking MPGN

(d) A small arteriole with luminal narrowing due to intimal cellular proliferation

I. BİYOPSİ

(a,b,c) Glomeruli with varying degrees of endocapillary proliferation and double contours in the glomerular capillary walls mimicking MPGN

(d) Glomerulus with only capillary wall thickening and segmental double contours

II. BİYOPSİ

PRİMER TMA SENDROMLARI

George JN, Nester CM. N Engl J Med 2014;371:654-666.

Büyüme – gelişme N

Nörolojik problem

DGKE mut (-)

ADAMTS-13 N

B12, homosistein Nİdrar MMA (-)

ACEİ, antibiyotik

C3 düşük< 6 ay başlangıçAkrabalık+Aile öyküsü+

CFH,CFI, CFB ve antiCFH düzeyi ???

• Arteriol vekapiller duvarındakalınlaşma

• Endotel şişmesi/hasarlanması

• Lümendetrombüsler

Hücre yıkımıInflamasyon

Tromboz

C3

C5

C5a

Potent Anaflatoksin Kemotaksis Proinflamatuar Lökosit/monosit

aktivasyonu Endotel aktivasyonu Protrombotik

C5b-9 Membran Atak Kompleksi

Hücre lizisi Proinflamatuar Trombosit aktivasyonu Lökosit/monosit

aktivasyonu Endotel aktivasyonu Protrombotik

Artış

Doğal inhibitörler–

Anaflaksiİnflamasyon

Tromboz

C3 + H2O – HER ZAMAN AKTİF(Kronik)

Lektin Yolağı Alternatif YolakKlasik Yolak

KOMPLEMAN ARACILI TMA

Doğal inhibitörlerdeki genetik kayıp kronik ve kontrolsüz komplemanaktivasyonuna yol açar

Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4:359-395; Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344:1058-1066; Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25:1256-1264; Meyers G et al. Blood. 2007;110:Abstract 3683; Hill A et al. Br. J. Hematol. 2010;149:414-425; Hillmen P et al. Am J Hematol 2010; 85:553-559, International PNH Interest Group. Blood. 2005;106:3699-3709; Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333:1253; Nishimura J et al. Medicine.2004;83:193-207; Caprioli J et al. Blood 2006;108:1267-1279; Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844-1859; George JN et al. Blood. 2010;116:4060-4069; Loirat C, et al. Pediatr Nephrol. 2008;23:1957-1972; Stahl A, et al Blood. 2008;111:5307-5315; Hosler GA, et al Arch Pathol Lab Med. 2003; 127;834-839; Ariceta G et al. Pediatr Nephrol. 2009; 24:687-696.

Kronik ve kontrolsüz kompleman aktivasyonunun sebep olduğu trombosit, endotel ve lökosit aktivasyonu küçük damarlarda inflamasyona ve oklüzyona yol açmaktadır

Modified from Desch K et al. JASN. 2007;18:2457-60. Modified from Licht C et al. Blood. 2009;114:4538-4545. Modified from Noris M et al. NEJM. 2009; 361:1676-87. Modified from Stahl A, et al. Blood 2008;111:5307-15. Modified from Camous L et al. Blood. 2011;117:1340-9.

Herediter % 95

Kazanılmış (Kompleman proteinlerine karşı antikor) % 5

• İlk atak

% 70 < 2y

%25 < 6ay

• Tetikleyici enfeksiyon

- ÜSYE/ASYE

- AGE

KOMPLEMAN ARACILI TMA

Hücre yıkımıInflamasyon

Tromboz

C3

C5

C5a

Potent Anaflatoksin Kemotaksis Proinflamatuar Lökosit/monosit

aktivasyonu Endotel aktivasyonu Protrombotik

C5b-9 Membran Atak Kompleksi

Hücre lizisi Proinflamatuar Trombosit aktivasyonu Lökosit/monosit

aktivasyonu Endotel aktivasyonu Protrombotik

Artış

Doğal inhibitörler–

Immün kompleks klerensiMikrobiyal opsonizasyon

Anaflaksiİnflamasyon

Tromboz

C3 + H2O – HER ZAMAN AKTİF(Kronik)

Lektin Yolağı Alternatif YolakKlasik Yolak

Kompleman bağımlı mı?

Prognoz: Tekrarlama ve SDBY riski

Genetik danışma

Böbrek tx kararı

–Yapalım mı?

–Donör seçimi

–Relapsı önlemek veya tedavi etmek için yaklaşımlar

–Kc tx/Kc+Böbrek tx (CFH ve CFI mut)

GENETİK TARAMANIN ÖNEMİ

CFH, CFI, CFB, MCP (CD46), THBD mutasyon analizi sonucu bekleniyor

C3 gen mutasyonu negatif

1.Ohanian M et al. Clinical Pharmacology: Advances and Applications. 2011;3:5-12. 2. Hosler et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:834-839. 3. Noris et al. CJASN. 2010;10:1844-1859. 4. Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76:518-521. 5. Vesely et al Blood. 2003;102:60-68. 6. Sallee et al. Nephrol Dial Trans. 2010;25:2028-32. 7. Kose et al. Semin Thromb Hemost. 2010;36:669-672. 8. Davin et al. Am J Kid Dis. 2010;55:708-777. 9. Caprioli et al. Blood. 2006;108:1267-7. 10. Dragon-Durey et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:2180-2187. 11. Loirat et al. Pediatr Nephrol. 2008;23:1957-1972. 12. Stahl et al. Blood. 2008;111:5307-5315. 13. Chatelet V et al. Am J Transplant. 2009 Nov;9(11):2644-2645. 14. Sellier-Leclerc et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2392-2400.

Renal4,7,8,9,11,12,14

Yüksek kreatinin Ödem Malign

hipertansiyon Böbrek yetmezliği Diyaliz Transplantasyon

Gastrointestinal1,2,3,5,10,11,12

Karaciğer nekrozu Pankreatit Diabetes Mellitus Kolit Diyare Bulantı/kusma Abdominal ağrı

Kan1,11

Hemoliz Trombositopeni Yorgunluk Transfüzyonlar

Bozulmuş Yaşam Kalitesi 13

YorgunlukAğrı/anksiyeteAzalmış mobilite

Pulmoner1,3,6,14

Dispne Pulmoner hemoraji Pulmoner ödem

Kardiyovasküler2,3,4,6

Miyokard enfarktüsü Tromboembolizm Kadiyomiyopati Diffüz vaskülopati

MSS1,2,3,4,5

Konfüzyon Nöbetler İnme Ensefalopati Diffüz serebal disfonksiyon

Plazma infüzyonu; CFH,CFI,CFBveC3replasmanı

Plazma DeğişimiMutantCFH,CFI,CFBveC3uzaklaştırılırCFHAbtemizlenir

Plazma değişimine başlandı.

Steroid tedavisi azaltılarak kesildi.

TEDAVİ

Gün Cr Albumin LDH Hb PLT

1 1.6 1.9 692 8 1990002 1.48 1.8 837 7,8 -3 1.77 1.6 -4 2 2.16 2.9 2.8 871 5,6 3510009 3 2.2 611 6.7 25800013 3.2 2.8 676 8.2 300000

16 2.2 2.9 519 7.2 278000

20 3.1 2.8 559 8.1 222600

24 1.45 2.6 412 7.5 58200

25 2.2 2.6 483 7.6 60500

OLİGÜRİ, ÖDEM

HİPERVOLEMİ BULGULARINDA ARTIŞ

HD

HD

Sıvı-elektrolit desteği

Albumin/furosemid

PULSE MPZ

MPGN tanısı??

BİYOPSİ

PLAZMAFEREZ(5 seans)

ADAMTS-13:N

ECULİZUMAB

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 1 2 3 4 5 6 8 10 12 14 16 19 24 27 29 32 38

cr

HD ihtiyacı ortadan kalktı

cr

Eculizumabdozu

0

2

4

6

8

10

12

14

0 1 2 3 4 5 6 8 10 12 14 16 19 24 27 29 32 38

Hb

HbEculizumabdozu

Rtc < %2.5LDH < 300

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

0 1 2 3 4 5 6 8 10 12 14 16 19 24 27 29 32 38

Plt

Plt

Eculizumabdozu

0

20

40

60

80

100

120

140

0 1 2 3 4 5 6 8 10 12 14 16 19 24 27 29 32 38

C3

C3Eculizumabdozu

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

0 1 2 3 4 5 6 8 10 12 14 16 19 24 27 29 32 38

24h idrar pt

24hptEculizumabdozu

Tekrarlayan ishal atakları + hipogamaglobulinemi Pediatrik İmmünoloji

• B hücre oranı normal

• Total T hücre oranı düşük ancak T hücre aktivasyon yanıtı normal

• Burst testi normal

sekonder nedenler düşünülmeli

Aylık İVİG infüzyonu önerildi.

Eculizumab 10.dozundan itibaren, IVIG almaksızın Ig seviyeleri normal aralıklarda

ÜST GİS ENDOSKOPİ:

Özefagus ve mide mukozası soluk, duodenum düzensiz ve nodüler

PATOLOJİ:

Kronik gastrit H.pylori –

Duodenum : intraepitelyal lenfosit artışı, villuslarda küntleşme, parsiyel villöz atrofi, giardia –

Lamina propriada eosinofil lökositler içeren aktif kronik inflamasyon ile karakterli duodenum

PED. GASTROENTEROLOJİ:

Çölyak , Eozinofilik gastroenteropati, İntestinal lenfanjiektazi dışlandı.

Villöz atrofiye sekonder emilim bozukluğu düşünüldü

Trombotik mikroanjiopati klinik, laboratuvar ve biyopsi bulguları ile başka

hastalıkları taklit edebilir.

Glomerüler bazal membranlarındaki çift kontür formasyonu nedeni ile trombotik

mikroanjiopati vakaları patolojik olarak özellikle hastalığın ileri evrelerinde MPGN

paternini taklit etmektedir.

Olgumuz süt çocukluğu döneminden itibaren semptom ve bulguları olup, çeşitli

tanılar ile izlenip, 9 yaşında böbrek yetmezliği ile TMA tanısı alması ve patogenezde

kompleman aracılı bir mekanizmanın olabileceği düşünülerek başlanan eculizumaba

yanıt vermesi açısından önemlidir.

SONUÇ

TEŞEKKÜRLER