IMSP Institutul Oncologic din Moldova

USMF N. Testemianudin Republica Moldova

Ion MereuIraida IacovlevDiana Eftodi

TUMORILE CUTANATEMEZENCHIMALE:

EPIDEMIOLOGIE, CLINIC,MORFOLOGIE

CHIINU, 2013

2CZU: 616.5-006.3-07M 59

Autori:Ion Mereu, doctor habilitat n medicin, profesor universitar, Catedra

Hematologie i Oncologie, ef Laborator Oncologie General a IMSP IOMIraida Iacovlev, doctor habilitat n medicin, profesor universitarDiana Eftodi, doctor n medicin

Recenzeni:Aghiniei-Zbrazca Anca, profesor universitar, Universitatea de Medicin i

Farmacie Grigore T. Popa, RomaniaClim Constantin, doctor n medicin, confereniar cercettor, IMSP

Institutul Oncologic

Lucrarea este destinat medicilor oncologi, managerilor n sntate,dermatologilor, medicilor de familie, studenilor, rezidenilor.

Sunt argumentate aspectele epidemiologice, clinice i morfologice aletumorilor cutanate de origine mezenchimal i optimizarea procesului dediagnostic a acestor tumori.

Se argumenteaz noul domeniu multidisciplinar dermatooncologia imanagementul serviciului dermatooncologic in Republica Moldova.

Descrierea CIP a Camerei Naionale a Crii

Mereuta, Ion.Tumorile cutante mezenchimale: epidemiologie clinica morfologie / Ion

Mereuta, Iraida Iacovlev, Diana Eftodi. Chisinau : S. n., 2013 (Tipogr."Print-Caro"). 152 p.

Bibliogr.: p. 117-131 (234 tit.). 100 ex.ISBN 978-9975-56-108-2.

616.5-006.3-07

ISBN 978-9975-56-108-2. Ion Mereuta, Iraida Iacovlev, Diana Eftodi

3CUPRINS

INTRODUCERE ...................................................................................................................... 6

Capitolul I.VIZIUNI CONTEMPORANE ASUPRA TUMORILOR CUTANATEDE ORIGINE MEZENCHIMAL (cercetare bibliografic) ....................................... 11

1.1. Ontogenia organului cutanat ................................................................................... 111.2. Morfofiziologia organului cutanat .......................................................................... 121.3. Definiia i evoluia criteriilor de clasificare a TCOM ........................................ 151.4. Particulariti epidemiologice ale TCOM ............................................................. 171.5. Particulariti clinico-morfologice ale TCOM ...................................................... 231.6. Posibiliti actuale n diagnosticul TCOM ............................................................ 351.7. Dermatooncologia o tiin interdisciplinar de actualitate i perspectiv ..... 371.8. Concluzii ................................................................................................................... 39

Capitolul II.METODE DE INVESTIGAII ......................................................................................... 41

2.1. Caracteristica general a cercetrii ........................................................................ 412.2. Metodologia de cercetare a materialului clinic ..................................................... 432.3. Metodele utilizate n diagnosticul tumorilor cutanate de origine mezenchimal .... 452.4. Prelucrarea matematico-statistic a materialului investigativ ............................ 472.5. Concluzii ................................................................................................................... 48

Capitolul III.PARTICULARITI EPIDEMIOLOGICE ALE TUMORILOR CUTANATEDE ORIGINE MEZENCHIMAL N REPUBLICA MOLDOVA ........................... 49

3.1. Morbiditatea prin tumori cutanate de origine mezenchimal nR. Moldova i ponderea tumorilor cutanate de origine mezenchimal maligne nstructura general a tumorilor cutanate maligne ................................................................. 49

3.2. Incidena tumorilor cutanate de origine mezenchimal benigne n conformitatecu tipurile histologice ............................................................................................................ 51

3.3. Incidena tumorilor cutanate de origine mezenchimal maligne n conformitatecu tipurile histologice ............................................................................................................ 54

3.4. Repartizarea tumorilor cutanate de origine mezenchimal maligne conformsexului i grupelor de vrst ................................................................................................. 55

3.5. Repartizarea tumorilor cutanate de origine mezenchimal maligne conformzonelor economico-geografice ale R. Moldova ................................................................... 57

3.6. Concluzii ................................................................................................................... 60

4Capitolul 4.PARTICULARITI CLINICEALE TUMORILOR CUTANATE DE ORIGINE MEZENCHIMAL .................... 62

4.1. Particulariti clinice ale tumorilor cutanate de origine mezenchimal benigne .. 624.2. Particulariti clinice ale tumorilor cutanate de origine mezenchimal maligne .. 644.2.1. Sarcomul Kaposi ................................................................................................... 684.2.2. Dermatofibrosarcomul .......................................................................................... 714.2.3. Fibrosarcomul ....................................................................................................... 754.2.4. Leiomiosarcomul .................................................................................................. 754.2.5. Angiosarcomul ...................................................................................................... 764.3. Concluzii ................................................................................................................... 78

Capitolul V.PARTICULARITI HISTOPATOLOGICE I IMUNOHISTOCHIMICEALE TUMORILOR CUTANATE DE ORIGINE MEZENCHIMAL .................... 79

5.1. Sarcomul Kaposi ...................................................................................................... 795.2. Dermatofibrosarcomul protuberans ........................................................................ 865.3. Fibrosarcomul .......................................................................................................... 895.4. Leiomiosarcomul ...................................................................................................... 915.5. Angiosarcomul .......................................................................................................... 915.6. Concluzii ................................................................................................................... 94

Capitolul VI.OPTIMIZAREA PROCESULUI DE DIAGNOSTICAL TUMORILOR CUTANATE DE ORIGINE MEZENCHIMAL ....................... 95

6.1. Algoritmul de depistare i diagnostic precoce al TCOM ..................................... 956.2. Algoritmul de diagnostic imunohistochimic al TCOM ........................................ 996.3. Managementul serviciului dermatooncologic al pacienilor cu TCOM ............ 1026.4. Concluzii ................................................................................................................. 105

REZULTATE OBINUTE I CONCLUZII ................................................................ 106

RECOMANDRI PRACTICE ....................................................................................... 116

BIBLIOGRAFIE ............................................................................................................... 117

ANEXA 1 ............................................................................................................................. 132Caracteristici epidemiologice i clinice ale pacienilor cu TCOM

ANEXA 2 ............................................................................................................................. 145Brevete de invenii i inovaii

5LISTA ABREVIERILORAS angiosarcomCIMO Clasificarea Internaional a Maladiilor pentru OncologieDAB diaminobenzidinDFSP dermatofibrosarcom protuberansFS fibrosarcomHE hematoxilin i eozinHHV herpes virus umanHIV virusul imunodeficienei umaneHM hematoxilin MayerIMSP IO Instituia Medico-Sanitar Public Institutul OncologicLMS leiomiosarcomSK sarcom KaposiTCOMB tumori cutanate de origine mezenchimal benigneTCOMM tumori cutanate de origine mezenchimal maligneTCOM tumori cutanate de origine mezenchimalOMS Organizaia Mondial a SntiiUSG ultrasonografie

6INTRODUCERE

Tumorile maligne ale pielii, prin morbiditatea crescut i prin gravitateapotenial a lor, reprezint un domeniu de interes tiinific i o problem deimportan medico-social. Acestea constituie circa 25% din totalul tumorilormaligne i sunt reprezentate n mare parte de tumorile de origine epitelial(90-94% din cazuri), urmate de tumorile de origine melanocitar (aproximativ5% din cazuri) i tumorile de origine mezenchimal (aproximativ 1-5% cazuri)[20, 194, 232]. Creterea morbiditii prin tumori maligne cutanate n planmondial este caracterizat prin sintagma epidemia silenioas a secolelorXX-XXI. Ultimele decenii au nregistrat o cretere a incidenei carcinoamelorcutanate cu 4-8% anual n SUA, Canada, Europa i Australia, iar incidenamelanomului s-a dublat la fiecare 10 ani n rile cu populaie alb [66]. Aceastsituaie poate fi explicat prin participarea mai multor factori: creterea expuneriila soare, modificarea modului vestimentar, longevitatea populaiei, diminuareastratului de ozon. Pe parcursul ultimilor ani n Republica Moldova, ca i nmajoritatea rilor europene, incidena tumorilor maligne este ntr-o creteremoderat, iar tumorile maligne ale pielii se plaseaz pe locul patru pentru populaiamasculin i locul trei pentru cea feminin, n structura morbiditii prin tumorimaligne [1].

Datorit incidenei nalte, carcinoamele i melanomul cutanat sunt studiateaprofundat la nivel mondial i naional. n acelai timp, literatura de specialitateestimeaz foarte puine relatri integrale privind tumorile de originemezenchimal. n Republica Moldova lipsete o analiz epidemiologic, clinico-histopatologic i imunohistochimic studiat n dependen de tipurile histologiceale tumorilor cutanate de origine mezenchimal i arealul geografic.

Ce este mai profund in om,e pielea

Paul Valery

7Tumorile cutanate de origine mezenchimal reprezint un grup eterogen detumori derivate din esuturile conjunctive moi, non-epiteliale, dispuse nstraturile subepidermale ale pielii i caracterizate prin diversitate clinico-morfologic. Acestea sunt considerate de ctre unii autori, parte component atumorilor esuturilor moi cu localizare n dermul cutanat, unde se gsesc vasesanguine, vase limfatice, muchi piloerectori ataai la cte un folicul pilos,formaiuni nervoase [40, 89, 194, 211]. Conform localizrii anatomice, tumorilemaligne ale esuturilor moi (sarcoamele) se pot dezvolta n organele viscerale(15%), retroperitoneu (15%), esuturile moi superficiale i profunde aleextremitilor i trunchiului (60%) sau n regiunea capului i gtului (10%).Sarcoamele cutanate reprezint 5-10% din totalitatea sarcoamelor [179].Datorit spectrului larg histologic, terminologia TCOM este foarte vast.Existena multitudinii de forme nozologice a condiionat dificultatea clasificriitumorilor esuturilor moi ale pielii i ridic n continuare unele controverse nrndurile savanilor. n prezent, n plan internaional, este utilizat clasificareaOMS a tumorilor esuturilor moi din anul 2002 i clasificarea OMS a tumorilorpielii din anul 2005 [90, 135].

TCOM maligne sunt rare, avnd incidena 30 la 1 milion populaie, iar celebenigne se ntlnesc destul de des, cu incidena de 100 ori mai mare, adic 3000la 1 milion persoane [50]. n dependen, n primul rnd, de tipul histologic alTCOM maligne, evoluia bolii este foarte variat, iar rata supravieuirii de 5 aniconstituie circa 65-75%. Dei majoritatea tumorilor apar spontan, au fost totuiidentificai unii factori de risc, precum: factori genetici, imunodeficiena, iradierea,factori de mediu, infecii virale [87, 126, 133, 152, 173, 195, 225].

Studierea morbiditii prin tumori, a demonstrat c TCOM maligne ibenigne n Rusia reprezint 21,7% din tumorile pielii, iar TCOM maligne nSUA reprezint 8% din tumorile cutanate maligne nregistrate n cancer-registrele din ar [28, 221]. Un studiu efectuat in SUA pe un lot de peste 12mii pacieni diagnosticai cu TCOM in perioada 1992-2004, a evideniaturmtoarele tipuri histologice: sarcom Kaposi (71,1%), dermatofibrosarcomprotuberans (18,4%), histiocitom fibros malign (5,3%), leiomiosarcom (2,2%),angiosarcom (1,6%) [194]. Conform acestui studiu, incidena pentru toatetipurile histologice ale TCOM a constituit 24,4 la 1 milion persoane, iar incidenacalculat n particular pentru tipurile histologice, la 1 milion persoane, a fosturmtoarea: pentru sarcomul Kaposi 17; dermatofibrosarcomul protuberans 4,5; histiocitomul fibros malign 1,5; leiomiosarcom 0,6; angiosarcom 0,4 [194].

Multiple studii confirm, c sarcomul Kaposi este cea mai frecventtumoare cutanat malign de origine mezenchimal i cuprinde n mediu43,5% dintre acestea. Numrul de cazuri mondiale de sarcom Kaposi estimatin 2002 a fost aproximativ 65 000 [176]. Studiile contemporane susin, c

8sarcomul Kaposi este un neoplasm al endoteliului limfovascular infectat cuHHV 8, care reprogrameaz genele responsabile de reglarea dezvoltrii vaselorlimfatice [115].

Dermatofibrosarcomul protuberans, de asemenea, ocup pondere nalt printreTCOM, dei reprezint doar 0,1% dintre toate tumorile maligne i 1% dintresarcoamele de esuturi moi (profunde i superficiale). Cercetrile epidemiologiceau stabilit incidena acestei tumori de 0,8-4,5 cazuri la 1 milion persoane anualla nivel mondial [37, 48, 70, 97]. Studii recente au estimat incidena anual adermatofibrosarcomului protuberans de 4,2 cazuri la 1 milion populaie n SUAi 3 cazuri la 1 milion populaie n Frana [70, 158].

Necesitatea studierii aprofundate a tumorilor cutanate, inclusiv a celor deorigine mezenchimal, este condiionat de creterea incidenei lor n ultimultimp. Analiza datelor din literatur privind domeniul de cercetare abordat,demonstreaz elucidarea insuficient a TCOM att n aspect epidemiologic, cti de diagnostic clinic i histologic. Deoarece TCOM reprezint un grup eterogende tumori, i nu o singur entitate independent, este evident c metoda adecvatde tratament nu va fi aceeai pentru toate tipurile histologice de tumori, astfelaprecierea tipului histologic se afl n corelare cu stabilirea ulterioar a tacticiicorecte de tratament. De asemenea, exist o categorie de pacieni reprezentat,n primul rnd, de sexul feminin de vrst tnr i medie, care se adreseazprimar la dermatolog, cosmetician-dermatolog sau chirurg, inclusiv in cliniciprivate. Uneori aceti pacieni cu tumori cutanate sunt tratai chirurgical n afaraInstitutului Oncologic, fr a se ine cont de necesitatea efecturii obligatorii aexamenului histologic, ca urmare fiind stabilit un diagnostic clinic eronat [18].Acest fapt impune sporirea vigilenei oncologice prin aprofundarea cunotinelorn domeniul respectiv. Analiznd cele relatate, se contureaz problema cu privirela identificarea aspectelor epidemiologice, clinice i morfologice ale tumorilorcutanate de origine mezenchimal, care ar avea impact pozitiv asupra depistriiprecoce, stabilirii dignosticului i aprecierii tacticii de tratament.

Autorii i-au pus scopul: studierea aspectelor epidemiologice, clinice imorfologice ale tumorilor cutanate de origine mezenchimal i optimizareaprocesului de diagnostic al acestor tumori.

Au fost determinate urmtoarele obiectivele:1. Elucidarea aspectelor epidemiologice ale tumorilor cutanate de origine

mezenchimal, inclusiv identificarea incidenei i ponderii lor n structura generala tumorilor cutanate maligne in Republica Moldova.

2. Determinarea spectrului de tumori cutanate de origine mezenchimalbenigne i maligne prin identificarea i sistematizarea tipurilor histologice.

3. Evidenierea particularitilor clinice ale tumorilor cutanate maligne deorigine mezenchimal i evaluarea corelrii diagnosticului clinic prezumtiv cudiagnosticul histopatologic definitiv.

94. Aprecierea particularitilor histopatologice, imunohistochimice ideterminarea criteriilor de diagnostic diferenial al tumorilor cutanate de originemezenchimal.

5. Elaborarea unor strategii i msuri pentru optimizarea procesului dediagnostic al tumorilor cutanate de origine mezenchimal.

Noutatea tiinific a rezultatelor obinute:1. Pentru prima dat n Republica Moldova a fost efectuat un studiu complex

cu privire la epidemiologia, tabloul clinic i morfologic al tumorilor cutanate deorigine mezenchimal.

2. Un moment inedit a fost aprecierea incidenei TCOM benigne i malignei ponderii TCOM maligne n structura general a tumorilor maligne ale pielii inRepublica Moldova.

3. A fost evaluat spectrul tipurilor histologice ale TCOM benigne i maligne,care formeaz un grup eterogen de tumori.

4. Au fost evideniate particularitile manifestrii clinice a bolii n dependende tipul histologic al TCOM maligne.

5. Prin analiza corelrii ntre diagnosticul clinic prezumtiv i diagnosticulhistopatologic definitiv de TCOM, a fost argumentat importana efecturiiobligatorii a examenului histopatologic al piesei postoperatorii.

6. Au fost evideniate principalele particulariti histopatologice iimunohistochimice ale TCOM. Prin aprecierea rolului anticorpilor pentruvimentin, CD 34, CD 31, CD 68, D2-40, desmin, actina muchilor netezi camarkeri de difereniere n TCOM, a fost elaborat algoritmul de diagnosticimunohistochimic al TCOM.

7. O iniiativ de premier a fost argumentarea necesitii implementrii idezvoltrii unui domeniu medical multidisciplinar, neabordat n RepublicaMoldova ca o entitate clar definit, dar esenial n diagnosticarea i tratamentultumorilor pielii dermatooncologia. A fost formulat conceptul serviciuluidermatooncologic in Moldova, a fost elaborat modelul de managementdermatooncologic al TCOM, a fost elaborat algoritmul de depistare i diagnosticprecoce al TCOM.

Semnificaia teoretic i aplicativ a lucrrii. Lucrarea se inscrie incadrul strategic al Programului Naional de Combatere a Cancerului nRepublica Moldova i strategiei de cercetare a laboratoarelor tiinificeOncologie general i Morfologia tumorilor ale IMSP Institutul Oncologic.Rezultatele obinute n lucrare scot n eviden importana cunoaterii tipurilorhistologice ale TCOM i particularitilor lor, pentru stabilirea corect adiagnosticului clinic i confirm rolul decisiv al investigaiilor histologice iimunohistochimice. A fost remarcat tangena ntre domeniile oncologie idermatologie, ceea ce permite de a revedea ntr-o nou abordare datele despreneoformaiunile pielii, prin dezvoltarea dermatooncologiei ca domeniu

10

interdisciplinar, cu scop de depistare a tumorilor cutanate de diverse origini,inclusiv celor de origine mezenchimal. Au fost propuse unele strategii noiin domeniu: managementul dermatooncologic al TCOM, a fost elaboratalgoritmul de depistare i diagnostic precoce al TCOM, algoritmul dediagnostic imunohistochimic al TCOM.

Prin evidenierea particularitilor epidemiologice, clinice i morfologice aleTCOM, cercetrile din lucrare faciliteaz efectuarea diagnosticului diferenialntre diverse neoformaiuni cutanate, moment de mare importan n abordareacorect a tacticii de tratament. Datele obinute n rezultatul studiului completeazcunotinele medicilor oncologi, morfologi, dermatologi, epidemiologi, medicide famile, chirurgi referitor la tipurile histologice ale TCOM, incidena i pondereaacestora n structura general a tumorilor maligne ale pielii, aspectul clinic altumorilor. A fost demonstrat importana analizei histologice i imunohistochimiceutiliznd anticorpi pentru vimentin, CD 34, CD 31, CD 68, D2-40, desmin,actina muchilor netezi ca markeri de difereniere a TCOM. Constatareadiscrepanei de 35,7% ntre diagnosticul clinic prezumtiv i cel histopatologicdefinitiv, ct i depistarea a 18,6% pacieni cu TCOM maligne tratai chirurgicaliniial n alt instituie medical dect Institutul Oncologic, fr analizareamorfologic a piesei postoperatorii, demonstreaz elocvent necesitatea efecturiitratamentului chirurgical n instituie oncologic specializat cu examinareobligatorie histopatologic a pieselor postoperatorii i sugereaz necesitateaoptimizrii procesului de diagnostic al TCOM i sporirea vigilenei oncologice.La moment, s-au acumulat suficiente argumente pentru a recomanda conlucrareainterdisciplinar a specialitilor dermatologi, oncologi, morfopatologi la nivelulinstituiilor medico-sanitare publice i celor private prin organizarea unor activitipractice de prevenire i diagnosticare precoce a tumorilor cutanate, inclusiv celorde origine mezenchimal (elaborarea unui Program naional de combatere atumorilor cutanate maligne n R. Moldova, campanii naionale de depistare atumorilor cutanate, educarea continu a populaiei privind factorii de risc napariia tumorilor cutanate i vigilena oncologic). De asemenea, se vede necesarconlucrarea la nivelul catedrelor Oncologie, hematologie i terapie de campaniei Dermatovenerologie n cadrul USMF N. Testemianu, pentru ameliorareacalitii pregtirii profesionale, prin introducerea n procesul didactic a orelor despecializare a medicilor n domeniul dermatooncologiei i organizarea unoractiviti tiinifice interdisciplinare n aceast direcie (seminare, conferine etc.).

Autorii

11

Capitolul I.VIZIUNI CONTEMPORANE ASUPRA

TUMORILOR CUTANATE DE ORIGINEMEZENCHIMAL

(cercetare bibliografic)

Pielea constituie o structur de nveli a organismului i reprezint cel maimare organ al corpului uman, fiind implicat n meninerea sntii i a uneistri de echilibru intern ale organismului, n prezena unor factori constantvariabili. La o persoan de statur mijlocie, suprafaa pielii este de circa 1,5-2m2,reprezentnd aproximativ 16% din greutatea total a corpului (ntre 11-18 kg).Grosimea tegumentului variaz ntre 0,2-4 mm n funcie de aria topografic,sex i vrst. Cele mai groase tegumente le prezint palmele i plantele (2-4mm),iar cele mai subiri pleoapele (0,2 mm). Prin legturile funcionale pe care leare cu esuturile i organele interne i prin componentele care intr n structuraei complex, pielea ndeplinete funcii importante de nveli protector, aprare,neutralizare a substanelor chimice nocive, excreie, reglare a temperaturiicorpului, sensibilitate, funcia imunologic, este un rezervor de celuleembrionare [125].

1.1. Ontogenia organului cutanatOrganul cutanat ia nastere de timpuriu n cursul embriogenezei, din cele dou

componente embrionare: foia ectodermic (din care se dezvolt epidermul ianexele) i foia mezodermic (precursoare a dermului i hipodermulului) [182].

In primele 30 de zile de gestaie pielea embrionului se transform dinectodermul unistratificat nedifereniat n stratul epidermal, jonciunea dermo-epidemal, derm i hipoderm.

Epidermul se dezvolt din luna a 2-a de via intrauterin, structura sa devenindcomplet n lunile a 7-a i a 8-a ale sarcinii. Melanocitele iau natere dinmelanoblatii crestei neurale, migreaz n derm, iar dup 11-12 sptmni de

12

gestaie ajung n epiderm i dobndesc proprieti melanogene, cu dezvoltareaunui aparat enzimatic specific, in jurul lunii a 5-a.

n derm sunt prezente la nceput celule mezenchimale nedifereniate,structurate pe de o parte in sistemul fibrilar, iar pe de alt parte in elementecelulare, n ordinea apariiei fiind histiocitele i fibrocitele, ulterior mastocitele[88].

La nceputul perioadei de gestaie, dermul e slab dezvoltat, fiind reprezentatde multiple focare de celule mezenchimale, nglobate ntr-o matrice scund ncolagen din acid hialuronic bazofil. Treptat, dermul devine mai puin celular dincontul mririi cantitii de fibre de colagen i fibre reticulare. Ctre a 12-asptmn de gestaie, vasele sanguine ncep s prolifereze, dar nu formeazreele bine organizate pn la finele embriogenezei. Deja n a 5-a sptmn sedepisteaz formaiuni nervoase n derm, care ulterior proliferez i formez oreea de fibre fine, ce au ca terminaii receptorii senzitivi (receptori de contact,Meissner in dermul superficial; receptori de presiune, Pacini in dermul profundi hipoderm) [125].

La termenul de 60-70 de zile a dezvoltrii embrionului se contureaz straturileepidermului, transformandu-se in epiteliu pavimentos stratificat. Tot in aceaperioad, grania dermo-epidermal, care era plat, ncepe a se ondula, formndviloziti ale epidermului. Acestea sunt rezultatul invaginrii a mii de papiledermale, ce conin structuri ale reelei capilare. Anexele pielii se dezvolt ntrelunile a 3-a i a 5-a, aparatul pilo-sebaceu fiind reprezentat la nceput de germenelefolicular, care conine un strat germinativ, ulterior apare papila folicular i bulbul,iar in final firul de pr, care devine aparent n luna a 5-a. Glandele sudoriparei sebacee apar cu ncepere din luna a 4-a, primele dintr-un mugure epidermic,care se nfund n derm, celelalte din poriunea lateral a mugurelui folicular[190].

1.2. Morfofiziologia organului cutanatn structura pielii, compus din 3 straturi, intr att esuturile epiteliale ale

epidermului, anexelor cutanate (glandele sudoripare, glandele sebacee, prul,unghiile) i sistemului melanoformator, ct i esuturile conjunctive ale dermuluii hipodermului (figura 1.1) [125]. Existau i opinii mai vechi ale unor autoricare susineau c, pielea este constituit numai din epiderm i derm, hipodermulfiind un esut conjunctivo-adipos de legtur cu organele subiacente [231].

Epidermul are origine ectodermic i este un epiteliu pavimentos, stratificatcu cheratinizare, ondulat, aflat n continu regenerare, alctuit din cinci straturide celule suprapuse, denumite din profunzime spre suprafa: bazal (germinativ),spinos, granulos, lucidum, cornos. Toate straturile provin din stratul germinativ,ale crui celule, pe msur ce se multiplic, sunt mpinse spre suprafa,schimbndu-i necontenit forma i structura. S-a apreciat c 90-95% din celulele

13

componente ale epidermului sunt keratinocite, 4-5% melanocite, 4-5% celuleLangerhans i < 1% celule Merkel [114].

Dermul este o structur conjunctiv n care se adpote o bogat reea de vasesangvine, limfatice i terminaii nervoase. Prin derm trec i canalele excretoriiale glandelor sudoripare, precum i firul de pr la care este anexat glanda sebacee.Se disting dou zone ale dermului:

- dermul papilar (superficial), care este situat imediat sub membrana bazal,reprezint aproximativ 1/5 din grosimea total a dermului i este mai bogat ncelule (fibroblaste, fibrocite, mastocite, histiocite, celule Lagerhans) decat in fibre(colagen, elastin, reticulin);

- dermul reticular (profund), denumit i dermul propriu-zis, care cuprinde4/5 din grosimea total a dermului, conine mai puine vase sanguine, dar maimulte fibre de colagen, de asemenea fibroblaste, mastocite, terminaii nervoase,vase limfatice, anexe epidermale.

Dermul este constituit dintr-un esut conjunctiv lax. Att dermul papilar, cti cel reticular sunt formate din aceleai componente histologice i anume:

a) Substana fundamental (matricea intercelular i interfibrilar), care ocupspaiile dintre fibre i celule, are o structur amorf i ndeplinete funciiimportante n formarea scheletului, susinerea, sprijinul i alimentarea esuturilor.Biochimic este constituit dintr-un amestec de mucopolizaharide, proteine, sruriminerale, ap. Originea substanei fundamentale este dubl: celular i vascular[88].

b) Fibrele conjuctive, care sunt de 3 tipuri:- Fibrele de colagen sunt cele mai numeroase, reprezentand principalul

component fibrilar al dermului (70-80%) i fiind singurele care se evideniaz

Fig. 1. Structura pielii

14

prin coloraia de rutin HE. Fibrele de colagen sunt grupate n fascicule ceformeaz benzi ondulate, alungite i ntretiate n toate direciile. Fibrele suntconstituite din fibrile, care, la randul lor, sunt formate din protofibrile. Ele secaracterizeaz prin flexibilitate i rezisten la factorii mecanici i fizici.

- Fibrele reticulare sunt fibre fine, a cror structur macromolecular seaseamn cu cea a colagenului. Fibrele de reticulin sunt dispuse n form degrilaj. Ele formeaz o reea n substana fundamental a dermului in apropiereavaselor sanguine, sunt responsabile de elasticitatea pielii.

- Fibrele elastice produse de fibroblaste reprezint un conglomerat de fibreseparate printr-o substan amorf lipomucoproteic. Aceste fibre sunt subiri,sinuoase, mai mult sau mai puin anastomozate. Ele reprezint 1-3% din derm,dar au rol funcional enorm prin rezistena i elasticitatea pe care o confer pielii.Sunt compuse din aminoacizi, dintre ei cel mai important i cel mai prezent esteglicoproteina [129].

c) Elementele celulare sunt reprezentate de: fibroblaste cu aspect alungit;elemente histiocitare, dintre care unele sunt fixe, iar altele mobile, rotunde;mastocite. n numr mic n derm se pot ntlni i limfocite, monocite, plasmocitecu amplasare, n special, perivascular, i celule cromafine (palide i de formalungit). Celulele conjunctive sunt puin numeroase, presrate rar, situate nsubstana fundamental i n ochiurile reelei conjunctive i sunt reprezentate dedou categorii de celule: autohtone i imigrate din alte esuturi [88].

Elementul celular principal al dermului este fibroblastul. Aceste celulesintetizeaz componentele matricei intercelulare: colagen, elasina. Colagenulconstituie 70% din masa dermului i e reprezentat de colagenul de tip I (85% dincolagenul total) i de tip III (15%). Renoirea populaiei de fibroblaste are locdatorit celulelor stem mezenchimale proprii ale dermului, dar i celulelor stemale mduvei osoase, ce ajung la piele prin fluxul sanguin [223].

Prin structura i componentele sale, funcia dermului este variat i complex:asigur elasticitatea, tensiunea, rezistena la presiune, protecia mecanic a pielii,nutriia, termoreglarea prin modificarea fluxului sanguin n vasele sanguine dinderm i transpiraie prin glandele sudoripare ecrine, asigur sensibilitatea pieliidatorit localizrii terminaiilor nervoase n derm, intervine n repararea iremodelarea tegumentului.

Deoarece epidermul nu conine vase sanguine, dermul este responsabil denutriia pielii, fiind strbtut de numeroase vase sanguine i limfatice, organizaten dou plexuri. La grania dermo-hipodermic se afl plexul vascular profund,din care se desprind vertical vasele comunicante, care ajung in plexul vascularsuperficial, situat in dermul papilar [190].

Inervaia pielii este asigurat de terminaii nervoase libere, ce se dispun nplexurile: hipodermic, dermic profund i superficial, precum i de terminaiinervoase incapsulate.

15

Hipodermul reprezint esutul adipos subdermic, prezentat sub form de lobulidelimitai de septuri fibroase provenite din derm, specializat n sinteza idepozitarea intracelular a grsimilor, cu rol de protecie mecanic i termicpentru organism i, n acelai timp, un suport pentru formaiunile glandulare,foliculare, vasculare i nervoase [125, 231].

1.3. Definiia i evoluia criteriilor de clasificare a TCOMTCOM sunt tumori relativ rare, derivate din esuturile conjunctive moi, non-

epiteliale, dispuse n straturile subepidermale ale pielii i caracterizate prineterogenitate clinico-morfologic.

Termenul mezenchim are origine greac (mesos mijlociu, enchyma amestec) i definete esutul conjunctiv embrionar, ce ia natere prin proliferarealiber a celulelor mezodermului i ocup toate spaiile ntre epitelii. Origineamezenchimului este preponderent din mezoderm foia mijlocie a embrionului,situat ntre ectoderm i endoderm. Celulele mezenchimale au form fusiformsau stelat, fapt ce indic migrarea lor din locul de origine spre ariile, n care sevor reagrega i specializa. Acestea sunt cele mai pluripotente celule ale embrionuluicare, ulterior, prin difereniere n diverse localizri, vor da natere diferitor tipuride esut conjunctiv, musculaturii netede, endoteliului vascular i celulelorsanguine. Termenul sarcom definete tumorile maligne de origine mezenchimali are, de asemenea, origine greac (sarcos carne) [109, 114].

Existena multitudinii de forme nozologice a condiionat dificultatea clasificriitumorilor pielii i ridic pn n prezent unele controverse n rndurile savanilor.Datorit spectrului larg histologic, terminologia TCOM e foarte vast. Criteriulde baz pentru cercetarea comparativ a multitidinii de tumori cutanate ar fiexistena unei clasificri coordonate i acceptate la nivel internaional, ce arcorespunde cerinelor naintate de oncologi, dermatologi, morfopatologi, chirurgi,radioterapeui i specialiti n statistica medical. Evident, o clasificare ar devenicomun i unanim acceptat, doar dac la baza ei este pus principiuletiopatogenetic. Pn n prezent, datorit neclaritii n etiologia i patogeniamultor tumori cutanate, a dilemelor cu privire la termeni i nozologii, majoritateaclasificrilor prezentate de autori n diferite ri sunt bazate pe principiilehistologice i histopatogenice [182].

n diverse perioade de timp, cele mai acceptate i recunoscute clasificri aletumorilor cutanate au fost cele propuse de J. Jadassohn (1914), J. Darter (1930),W. Lever (1948), A. C. Allen (1954), . . (1958), . . (1973) [21, 22]. Fiecare dintre ele constituia corectarea i completareaprecedentelor clasificri, prin precizarea particularitilor morfologice aletumorilor. J. Jadassohn, J. Darter, W. Lever i-au concentrat atenia asupratumorilor cutanate epiteliale i abia n anul 1954, A. C. Allen a elaborat oclasificare, n care, pentru prima dat au fost evideniate i neoformaiunile

16

dermului, incluznd vicii de dezvoltare, tumori benigne i maligne de diverseorigini pigmentare, vasculare, neurogene, derivate din esutul conjunctiv,muscular, adipos.

Cercetrile savanilor rui n domeniul tumorilor cutanate timp ndelungatrmneau n urma celor internaionale. Excepie a constituit monografia lui. . publicat n 1958, ct i lucrareacompus din mai multe volume ,care descriau doar cele mai rspndite tipuri de tumori cutanate, celemezenchimale fiind lsate n umbr. Un aport important n oncologiadermatologic a avut publicarea n anul 1973, aproape simultan, a dou monografiifundamentale in diagnosticarea tumorilor cutanate: de . . i de . . [22, 24]. Atunci tumorile i leziunile pseudotumorale alepielii au fost divizate din punct de vedere morfologic in 3 categorii mari independen de histogeneza lor: 1) tumori de origine epitelial, ce se dezvolt dinelementele epidermului i anexelor cutanate; 2) tumori de origineneuroectodermal; 3) tumori de origine mezenchimal fibroblastice, lipoblastice,angioblastice, mioblastice i hematopoietice. n acest grup, de asemenea, au fostincluse neoformaiunile dezvoltate n piele, precum leiomiomul din elementelemusculare ale pereilor vasculari i glomus-angiomul. Ulterior, n 1977,. . a publicat monografia , care rmne n mare parte actual ifundamental n domeniul respectiv pn n prezent [21].

n cercetrile epidemiologice ale tumorilor maligne o importan deosebit oare viziunea comun asupra proceselor tumorale. n anul 1950 Asociaiainternaional de combatere a cancerului a pus nceputul studierii sistematizatei organizate a rspndirii geo-demografice a tumorilor maligne. Din anul 1960cercetrile epidemiologice ale tumorilor maligne au fost preluate de ctre OMS,iar din anul 1966 n aceast activitate s-a implicat i Agenia Internaional peproblemele cancerului din or. Lyon. Un aport incontestabil n aprobarea unanima nomenclaturii tumorilor cutanate a servit Clasificarea histologic a tumorilorcutanate, elaborat de OMS n 1974. Unii autori, totui, consider clasificareaOMS imperfect din cauza divergenelor savanilor cu privire la histogenezatumorilor cutanate. In 1996 . . a propus clasificarea clinico-morfologic a neoformaiunilor epiteliale i malformaiilor de dezvoltare ale pielii,n baza clasificrii lui . . , dar parial modificat i completat [22,23]. Dar i aceast clasificare a tumorilor cutanate este incomplet, deoarece nuconine tumorile non-epiteliale (mezenchimale) i leziunile pseudotumorale alepielii.

Treptat, odat cu acumularea datelor contemporane despre ultrastructura iparticularitile imunohistochimice ale tumorilor cutanate, s-au schimbat prerile

17

savanilor cu privire la histogeneza unor forme nozologice cunoscute de multtimp i au fost descrise tipuri noi de tumori, ceea ce a condus la apariia ediiei adoua a Clasificrii histologice a tumorilor cutanate a OMS n anul 1996.

TCOM pot fi considerate parte component a tumorilor esuturilor moi,localizate in straturile pielii, dezvoltate preponderent din structurile dermului[40, 89, 194, 211]. Datorit acestui fapt, TCOM se regsesc att n clasificareatumorilor esuturilor moi, ct i n clasificarea tumorilor pielii, editate de OMS[90, 135]. TCOM cu origine din esuturile moi superficiale, adic din piele, auevoluie clinic mai favorabil dect tumorile esuturilor moi originare n straturilemai profunde [137, 194].

Apariia unui volum semnificativ de informaie, n baza studiilor molecular-genetice i citogenetice n ultimii 10-20 de ani, a avut impact asupra nelegeriibiologiei tumorilor i a dus la apariia unei clasificri noi a tumorilor esuturilormoi, adoptat de OMS n 2002 i utilizat n prezent n plan internaional [90,109]. Cele mai importante schimbri n clasificarea respectiv in de categoriilecomportamentului biologic i specific dou tipuri distincte de tumori cumalignitate intermediar: 1) local-agresive; 2) rareori metastazante. n aceastclasificare sunt incluse unele tumori foarte controversate, precum: histiocitomulfibros malign, care, de fapt, este considerat sarcom pleomorf nedifereniat;hemangiopericitomul, tumoare pe care multiple studii o calific drept tumoarefibroas solitar. Totui, pentru a nu cauza confuzii n practica clinic cotidiana medicilor, grupul de lucru al OMS a evitat s introduc schimbri eseniale nnomenclatur, meninnd n continuare scopul de studiere aprofundat a acestortumori. Clasificarea tumorilor esuturilor moi, adoptat n 2002 a recunoscutunele entiti noi, care au fost cercetate detaliat, dup apariia clasificriiprecedente din 1994, iar tendina de subclasificare minuioas i clinic relevanta tumorilor esuturilor moi este pstrat n continuare.

1.4. Particulariti epidemiologice ale TCOMTumorile maligne ale pielii reprezint circa 25% din toate tumorile maligne

aprute la om [20]. Carcinomul bazocelular, carcinomul pavimentos i melanomulmalign sunt mult mai frecvente decat tumorile maligne mezenchimale ale pielii,care constituie aproximativ 1-5% dintre toate tumorile maligne [194, 232]. Spredeosebire de TCOMM, care au incidena 30 la 1 milion populaie, TCOMB sentlnesc destul de des, avnd incidena de 100 de ori mai mare, adic 3000 la1 milion persoane [50].

n structura morbiditii prin tumori maligne a populaiei din Rusia, tumorilecutanate maligne non-melanomice reprezint 11,9% i ocup primul loc pentruambele sexe, 9,8% pentru populaia masculin (locul III dup cancerul pulmonari gastric) i 13,7% pentru populaia feminin (locul II dup cancerul mamar).Conform acestor date, tumorile cutanate non-melanomice sunt reprezentate atat

18

de tumorile de origine epitelial, ct i de cele non-epiteliale (mezenchimale),fr a fi stipulat ponderea fiecrui grup n parte [26, 27].

Un studiu recent din Rusia, orientat spre aprecierea morbiditii prin tumoricutanate n dependen de tipurile histologice, a demonstrat c predomin tumorileepidermale (61,7%), urmate de tumorile esuturilor moi ale pielii (21,7%), tumorilemelanocitare (12,6%), tumorile esutului limfoid (3%), tumorile anexelor pielii(1%) [28]. Dintre acestea, majoritatea sunt tumori benigne (61,1%), mai puin -maligne (35,2%) i potenial maligne (3,7%).

n SUA tumorile non-epiteliale reprezint 8% din tumorile maligne cutanateinregistrate in cancer-registrele din ar [221]. Un studiu efectuat n SUA ceinclude 12114 pacieni diagnosticai cu sarcoame cutanate n perioada anilor1992-2004, a demonstrat c incidena acestora este mai nalt la reprezentaniirasei de culoare (30,8 la 1 milion persoane anual) comparativ cu persoane deras alb (25 la 1 milion persoane anual) [194]. Printre tipurile histologice, celmai frecvent se ntlnete SK (71,1%), urmat de DFSP (18,4%), histiocitom fibrosmalign (5,3%), LMS (2,2%), AS (1,6%), FS (0,2%). Raportul brbai:femeiconstituie 25,5:1 pentru SK, 0,9:1 pentru DFSP, 4,7:1 pentru histiocitom fibrosmalign, 3,7:1 pentru LMS, 2:1 pentru AS [194]. Conform datelor literaturiimondiale, sarcoamele esuturilor moi sunt rare i se ntlnesc mai des la brbai(0,9-4,3 la 100 000 persoane, calculat la varsta medie pe glob) decat la femei(0,7-2,6 la 100 000), iar variaiile internaionale ale incidenei sunt nesemnificative[211]. Sarcoamele cutanate reprezint 5-10% din totalul sarcoamelor.

n dependen, n primul rnd, de tipul histologic al TCOMM, evoluia boliieste foarte diferit, iar rata supravieuirii de 5 ani este circa 65-75%. Deimajoritatea tumorilor apar spontan, au fost totui identificai unii factori de risc,precum: factori genetici, factori de mediu, infecii virale, imunodeficiena,iradierea, edemul limfatic cronic, expunerea la substane chimice, inclusivierbicide, iradierea terapeutic anterioar [87, 126, 133, 152, 225]. De exemplu,edemul limfatic cronic dup mastectomie radical poate fi cauza dezvoltrii ASpe fond de imunosupresie local [195]. De asemenea, au fost descrise cazuri deapariie a AS cutanat peste 18 luni dup radioterapie pentru cancer mamar sau pefondalul unor cicatrici ale pielii [173].

Cea mai frecvent TCOMB vascular este hemangiomul, care poate fi capilari caveros. Hemangiomul capilar se dezvolt n rezultatul proliferrii celulelorendoteliale, afecteaz n mod egal ambele sexe, iar n 1-2% cazuri se ntlnetela copii [32]. La majoritatea pacienilor debutul procesului tumoral este n primalun de via, la ceilali nu mai trziu de vrsta de 9 luni [32]. In 75,6%tumoarea este identificat la natere sau n primele luni ale copilului, n 24,4% -la vrst mai mare.

Sarcomul Kaposi este cea mai frecvent TCOMM (n mediu 43,53%),conform studiilor internaionale. Exist 4 forme ale SK: 1) clasic; 2) iatrogen;

19

3) endemic (African); 4) HIV-asociat, etiologia crora este studiat de maimulte decenii. Descoperirea unui nou tip de virus Herpes in 1994, numit humanherpesvirus 8 (HHV) sau herpesvirus asociat cu sarcomul Kaposi, care este uncofactor dobandit in dezvoltarea SK a deschis noi orizonturi de cercetare,tratament i prevenire a tumorii [61, 140, 191]. Tot mai mult se presupune cSK este un neoplasm al endoteliului limfovascular infectat cu HHV 8 carereprogrameaz genele responsabile de reglarea dezvoltrii vaselor limfatice[115]. Dup cum susin savanii Ariyosi (1998), Goedert (2002), Grossman(2002), cofactorii genetici i/sau de mediu au rol important n declanarea SKclasic dup infectarea cu HHV, ceea ce modific legtura ntre seroprevalenaHHV i incidena tumorii. Pe parcursul secolului XIX, SK era considerat oafeciune rar, dei la sfritul secolului XIX nceputul secolului XX seinregistra o inciden crescnd [49]. SK se ntlnete preponderent la brbaiin etate n Europa de Est i regiunea Mrii Mediterane. n America de Nord iEuropa de Nord aceast tumoare este mai rar [52, 193]. n rile Africii Centralen anii 50 ai secolului trecut s-a nregistrat o inciden nalt a SK endemic(African), iar din 1979 a crescut incidena printre persoanele imunocompromise,precum recipienii de transplante de organe [178] i persoane HIV-infectate[234]. Numrul de cazuri mondiale de SK n 2002 a fost estimat la aproximativ65 000 [176].

Incidena SK de tip clasic este influenat de localizarea geografic, etnie,perioada de timp, vrst, sex. Din cauza faptului c SK tipic evolueaz lent,deseori este dificil aprecierea exact a debutului bolii, prin urmare este dificildiferenierea corect a incidenei de prevalen. De obicei n cancer-registre suntnregistrate toate formele SK i doar unele ncercri au fost fcute de a diviza SKclasic de celelalte tipuri, in special de SK asociat cu SIDA.

Variaii etnice i geograficeDei se cunoate c SK clasic se ntlnete frecvent la populaia bazinului

Mrii Mediterane i la evrei, nu este bine elucidat dac acest fenomen reflectcaracteristici etnice sau geografice. Cercetrile efectuate n SUA au demonstrat oinciden crescut a tipului clasic al tumorii printre evreii nscui n rile Europeide Est i bazinului Mrii Mediterane, menionnd, totui, c urmtoarea generaiede evrei din America are risc mai mic de a dezvolta tumoarea, comparativ cuprinii lor imigrai n SUA [193]. Populaia din Israel este una dintre cele maiafectate de SK de tip clasic, astfel inregistrandu-se 2107 de cazuri timp de 39 ani(n perioada 1960-1998) cu un raport brbai:femei de 2,33:1 [105]. Valori similareale incidenei SK clasic, ns estimate pe perioade mai scurte, s-au nregistrat nsudul Italiei [67, 68, 96]. Mai muli savani (Gao et al., 1996, Chatlynne i Ablashi,1999, Schulz, 1999, Antman i Chang, 2000) au condus studii n baza populaieistatului Israel, care este un centru al imigranilor din diverse ri, i au relevatmorbiditate variabil printre imigrani sugernd un rol important al diferenelor

20

geografice n prevalena HHV [94]. De asemenea, s-au constatat valori identiceale incidenei SK clasic la evreii nscui n Israel i la predecesorii lor, fapt cesugereaz existena unui agent infecios ca factor de risc, care e transmis verticalsau dobndit pe parcursul vieii [118].

Incidena SK clasic n rile europene difer mult. Cifre mici au fost nregistraten Marea Britanie (0,14 la 1 milion populaie brbai i femei), Danemarca (0,4la 1 milion brbai i 0,22 la 1 milion femei); indici medii n Frana, Spania,Suedia (4,0 la 1 milion brbai i 1,4 la 1 milion femei); valori mai inalte inItalia (10,5 la 1 milion brbai i 2,7 la 1 milion femei), Grecia (5,8 la 1 milionbrbai i 3,7 la 1 milion femei) [78, 96, 103, 111, 218]. Cea mai nalt incidenn Europa a fost nregistrat n Italia n rndul populaiei a 2 insule mediteraniene:Sardinia (24,3 la 1 milion brbai i 7,7 la 1 milion femei) i Sicilia (30,1 la1 milion brbai i 5,4 la 1 milion femei) [42, 67, 71, 96]. Valorile relativ inalteale morbiditii prin SK din ultimul timp n regiunile industrializate din nordulItaliei sunt atribuite numrului mare de imigrani din sudul Italiei, unde incidenaeste foarte nalt [95]. De asemenea, multiple cercetri demonstreaz incidennalt a SK printre italienii imigrai n America de Nord i America de Sud[193]. n mod similar, inciden nalt a fost observat n Australia printreimigranii din Marea Britanie, din Europa de Sud i de Est, dei, n general,incidena SK era mic n aceast ar (0,29 la 1 milion brbai i 0,09 la 1 milionfemei) [103, 124]. n SUA n perioada precoce epidemiei de SIDA, incidena SKera mai mare (2,9 la 1 milion brbai i 0,7 la 1 milion femei) comparativ cuMarea Britanie i Australia, ns mai mic dect n Europa de Sud [52]. n Americade Nord in anii 50 ai secolului XX practic nu exista SK la persoanele de culoare,dar inciden nalt era printre imigranii din regiunea Mrii Mediterane i Europeide Est [52, 193].

Tendine n diferite perioade de timpDatele mai multor studii sugereaz o inciden crescut a SK clasic n anii

1960 mijlocul anilor 1970 [78, 112, 118]. Totui exist unele dubii cu privire laacest fenomen, nefiind absolut clar dac numrul cazurilor de SK clasic s-a mritcu adevrat sau, de fapt, a sczut numrul erorilor de diagnostic al acestei tumori.Incidena crescut nregistrat timp de dou decenii pn la apariia epidemieide SIDA se datoreaz, probabil, nu doar ameliorrii n anii 1960 a serviciuluimedical acordat i serviciului statistic de nregistrare a informaiei medicale, dari inducerii iatrogene a deficienelor imune (de exemplu, administrareacorticosteroizilor etc.) [39, 159, 178, 219]. n ultimul timp exist o tendin stabilde cretere a incidenei SK printre persoanele ce au primit anterior tratamentimunosupresiv i transfuzii sanguine [78].

Diferene de vrstCnd durata medie a vieii era mai mic dect n prezent, SK clasic era

diagnosticat la vrsta 40-60 ani i doar sporadic la vrsta de pn la 30 de ani.

21

Varsta medie de diagnostic a SK clasic in anii 50-60 ai secolului trecut a fostintre 60-70 ani. In lume au fost descrise cazuri ocazionale de SK la copii. Conformstudiilor desfurate n Europa i SUA, doar 4-8 % cazuri de SK clasic se ntlnetela persoane sub varsta de 50 ani [96, 112, 218]. Varsta medie de debut a bolii inIsrael este 67 ani (variind ntre 11-98 ani) cu variaii nesemnificative n dependende ara de origine a persoanei [117, 118]. In perioada 1961-1989 in Israel 13%cazuri luate la eviden reprezentau persoane cu vrsta pn la 55 ani i 0,3%cazuri cu vrsta pn la 15 ani.

Diferene de genMai multe studii au demonstrat incidena crescut a SK clasic printre brbai

comparativ cu femeile, fapt ce sugereaz c genul este un factor de risc n apariiatumorii [96, 103]. Aceast particularitate a fost observat chiar de ctre savaniicare au descris-o iniial Kaposi i De Amicis. nainte de apariia cancer-registrelor naionale cu nregistrarea datelor statistice, raportul brbai:femei eraconsiderat 10-15:1. Studiile epidemiologice au dovedit c acest raport este maimic: n SUA 4:1, n Israel raportul constituia 2,6:1 pentru evreii nscui naceast ar i 4,3:1 printre imigranii evrei din Europa Central [118]. n general,cercetrile demonstreaz c raportul brbai:femei este mai mic n populaia cuinciden mic a SK [103, 112, 124].

Neoplasme primare multiple, incluzand SK clasicAsocierea SK clasic cu alte tumori poate servi drept indice clinic al unui

mecanism imunologic alterat. Asocierea SK cu limfomul non-Hodgkin, limfomulHodgkin, mielomul multiplu i melanomul malign a fost descris acum 100 deani, nainte de apariia epidemiei de SIDA [116, 119]. Au fost conduse mai multestudii n SUA i Suedia ce au inclus pacieni cu tumori sincrone sau metacrone,dintre care o tumoare era SK non-SIDA-asociat [51, 78]. Conform cancer-registrelor naionale ale rilor de nord i certificatelor de deces ale pacienilordin Marea Britanie a fost descoperit o tendin de dezvoltare mai frecvent alimfomului non-Hodgkin dup diagnosticarea SK clasic, comparativ cu indiciiprognozai [103, 110]. n Italia nu a fost evideniat un atare fenomen, iar dateleclinicilor din SUA au demonstrat c riscul apariiei unei patologii maligne (nspecial limfom non-Hodgkin i leucemii) este de 20 de ori mai nalt la pacieniicu SK clasic n anamnez [91, 119].

O atenie deosebit se acord n ultimul timp tumorilor fibrohistiocitare alepielii, n special diagnosticului diferenial al lor [227, 228]. Numeroase subtipurihistologice ale neoplasmelor mezenchimale dermale/subcutanate cu diferenierefibroblastic, miofibroblastic i histiocitar se regsesc n ultima clasificare atumorilor cutanate (OMS, 2005) i deseori pot fi ntlnite n combinaie n cadrulaceleiai tumori, iar denumirea tumori fibrohistiocitare exprim similaritateamorfologic a celulelor tumorale cu fibroblasele sau histiocitele din care auoriginea [86, 135].

22

Dermatofibrosarcomul protuberans reprezint circa 0,1% dintre toatetumorile maligne la om, ns este una dintre cele mai frecvente TCOMM i esteprincipalul reprezentant al tumorilor fibrohistiocitare maligne. Pentru prima dattumoarea a fost diagnosticat clinic de Taylor n anul 1890, iar n 1924 a fostdescris ca entitate nozologic aparte de ctre Ferrand i Darier, care au numit-odermatofibrom progresiv sau recidivant [212]. Hoffman a inventat oficial termenuldermatofibrosarcom protuberans in anul 1925.

Fiind o tumoare a esuturilor moi cu localizare cutanat, au fost efectuatenumeroase studii pentru determinarea ratei DFSP n cadrul sarcoamelor de esuturimoi. Savanii Kransdorf, Chang et al. au apreciat rata DFSP ntre 2 i 6% dintotalul tumorilor de esuturi moi [60].

Incidena DFSP la 1 milion populaie, estimat n diverse cercetri esteurmtoarea: conform savanilor Bendix-Hansen et al. 0,8, conform lui Tsu etal. 4,5 in Marea Britanie, conform altui studiu bazat pe datele cancer registruluiregiunii West Midlands din Marea Britanie incidena DFSP este 1,8 [48]. Datelelui Ah-Weng et al. n 2002 au demonstrat c incidena DFSP este 2,1 la 1 milionpopulaie masculin i 1,5 la 1 milion populaie feminin, ceea ce confirmpresupunerile anterioare ale savanilor c DFSP se ntlnete mai des la brbaidecat la femei [37]. Studiile epidemiologice efectuate de Koh et al. in 1995, Glostern 1996, Criscione i Weinstock n 2007 au stabilit c incidena DFSP este de0,8-4,2 cazuri la 1 milion persoane anual [70, 97]. Un studiu recent bazat pedatele a 9 cancer-registre din SUA din perioada anilor 1973-2002, indic incidenaanual a DFSP de 4,2 cazuri la 1 milion populaie [70]. Conform datelor cancer-registrului populaiei din Frana din perioada 1982-2002, incidena DFSPconstituie 3 cazuri la 1 milion persoane anual [158].

DFSP este o tumoare local agresiv cu o rat nalt a recidivrii. Majoritatearecidivelor apar n primii 3 ani dup excizia primar a tumorii. Dei metastazelesunt rare (1-4%), aproape ntotdeauna acestea sunt asociate cu recidivare locali prognostic nefavorabil. Majoritatea pacienilor cu metastaze decedeaz timpde 2 ani. Rata supravieuirii de 5 ani pentru pacienii cu DFSP constituie 99,2%[56, 138].

Diferene de vrstDei exist o mare variaie n vrsta pacienilor, tumoarea apare predominant

la aduli de la 20 pn la 50 ani [141]. n baza unui lot de 159 pacieni tratai laMemorial Sloan-Kettering Cancer Center din SUA, Bowne et al. au estimatvrsta medie a pacienilor fiind de 39 ani (ntre 12 i 79 ani) [55]. Uneoritumoarea apare la copii, foarte rar la nou-nscui sau chiar n perioadaprenatal [55, 62, 144, 145, 146, 149, 181, 188, 206, 216, 217, 224].Morbiditatea prin DFSP la copii este, probabil, subestimat, deoarece mulipacieni sunt diagnosticai n adolescen, dei boala a debutat n copilrie.DFSP la copii clinic poate semna cu o plac atrofic, angiom, neurofibrom

23

[62, 149]. Spre exemplu, Weinstein et al. au descris 6 cazuri care iniial nu aufost recunoscute ca DFSP [224]. Specialitii au remarcat, c aceste leziuni,aparent inocente, pot fi neglijate mult timp [149].

Studiile recente efectuate de Ah-Weng et. al confirm datele mai vechiprezentate de Taylor, Helwig i McPeak et al., demonstrnd c vrsta la carepacienii cu DFSP se adreseaz primar la medic este ntre 30 i 50 ani, n mediu36 ani [37]. Timpul de la apariia tumorii pn la adresarea la medic se extindede la cteva sptmni pn la decenii, cel mai des avnd durata de civa ani.Au fost descrise cazuri de existen a tumorii timp de 50 ani (Hoffman, 1925) sauchiar 70 ani (Phelan, Juardo, 1963). In 30-50% cazuri diagnosticarea tumorii areloc peste 10 ani de la apariia ei pe piele. n timpul graviditii tumoarea iintensific dezvoltarea.

Diferene de sexConform unor studii, inclusiv ale lui Lindner et al. i Bowne, nu exist

predilecie de gen n apariia DFSP, distribuirea conform sexelor fiind aproapeegal [55, 141]. Alte studii susin c exist o uoar predominare masculin. Deexemplu, un studiu vast, care include 902 pacieni cu DFSP, condus de Rutgers etal., a evaluat c 514 (57%) pacieni erau brbai i 388 (43%) femei, raportulbrbai:femei constituind circa 3:2 [196].

Diferene de rasCercetrile precedente au descris cazuri de DFSP la persoane de toate rasele,

fr a evidenia vre-o predilecie rasial. Totui, un studiu recent, condus deCriscione i Weinstock n 2007, a descoperit o inciden aproape dubl la persoanede culoare (6,5 cazuri la 1 milion populaie) comparativ cu incidena la persoanede ras alb i caucazieni (3,9 cazuri la 1 milion populaie) [70]. O variantpigmentar neordinar a DFSP, numit tumoarea Bednar a fost depistat,predominant, la pacienii de culoare [188].

1.5. Particulariti clinico-morfologice ale TCOMClasificarea tumorilor vasculare se bazeaz pe structura lor histologic, innd

cont de evoluia clinic i gradul de anaplazie a celulelor tumorale. n mezenchim,la etapele iniiale ale embriogenezei, se evideniaz un grup de celule, supranumitein unele surse ca insuliele vasculare, care ulterior sunt supuse unor schimbricomplicate i duc la formarea endoteliului vascular [109, 231]. Tumorile vasculareau la baz proliferarea elementelor vasculare i pot fi clasificate n conformitatecu linia de celule (celule endoteliale, celule glomice, pericite), cu dimensiunilevaselor din care proliferez tumoarea (capilare, venule, arteriole, vene, artere) icu tipul lor (vase sanguine, limfatice) [63, 82, 132, 165].

n ultimul timp, n literatura de specialitate, au aprut noi descrieri i precizricu privire la histogeneza unor tumori vasculare, de exemplu, ahemangiopericitomului. De asemenea, au fost evideniate tipuri noi ale tumorilor

24

vasculare, ce au asemnare histologic cu SK, cum ar fi hemangioendoteliomulcaposiform, limfangioendoteliomul benign i altele [82, 115, 123, 130].

Cea mai frecvent TCOMB a vaselor sanguine este hemangiomul, elementelecutanate caracteristice ale acestuia fiind nodulul sau placa de dimensiuni 1-8 cm[82]. Se pot ntlni leziuni multiple. Culoarea formaiunii tumorale este roie-aprins (n caz de localizare superficial) sau viinie-nchis (n caz de localizareprofund). Palpator se apreciaz tumoarea de consisten moale sau destul dedur, n dependen de componentul ce predomin n procesul tumoral vascularsau conjunctiv. De obicei tumoarea este localizat pe fa i gt, mai rar pe membre,trunchi i mucoasa cavitii bucale. Uneori poate cuprinde o ntreag regiuneanatomic. Histologic se determin proliferarea celulelor endoteliale n vaseledermului i esutului adipos subcutanat. Cu ct mai superficial este localizattumoarea, cu att mai pronunat este proliferarea. n cazul localizrii profunde,proliferarea poate lipsi [32]. n stadiile iniiale tumoarea e compus din cordoanede endoteliocite, ce prolifereaz, n care, pe alocuri, se pot vizualiza spaii foarteinguste. In stadii mai avansate lumenul capilarelor este mai lat, iar endoteliul eaplatisat. n stadiul de regresie n stroma tumoral se dezvolt esut fibros, carecompreseaz i nlocuiete capilarele nou-formate. Acest fapt duce la retragereai chiar dispariia focarelor tumorale [33]. Rareori poate aprea hemoragie profuzdin tumoare. Avansarea procesului poate duce la transformarea hemangiomuluicapilar n cel cavernos. Hemangiomul cavernos afecteaz n proporii egale brbaiii femeile. Clinic se prezint printr-o formaiune de consisten moale spongioas,suprafa neted, ns poate fi lobular, cu hipercheratoz sau verucoas. n cazullocalizrii profunde se apreciaz culoare obinuit a pielii, iar cnd tumoarea areun caracter exofit culoare roie cu nuan cianotic. Se localizeaz mai frecventn regiunea articulaiilor. Histologic se determin caviti largi, tapetate cu celuleendoteliale aplatisate i umplute cu snge. n tumoare pot fi implicate vene,capilare i vase limfatice. Se cunosc 2 tipuri de hemangioame: cu diferenierearterial sau venoas a peretelui vascular. Primul tip se ntlnete mai rar, aparede obicei la aduli. Din cauza pereilor ngroai ai vaselor, tumoarea are culoareviolacee. De asemenea, n profunzimea dermului se gsesc multe vase nou-formatede tip arterial. n procesul dezvoltrii tumorii sunt implicate toate elementeleperetelui vascular. n special, este pronunat i neuniform hiperplaziaelementelor musculare ale vaselor care, totui, i pstreaz lumenul.Hemangiomul cu difereniere venoas se caracterizeaz prin prezena n derm ihipoderm a unor caviti de form neregulat, tapetate cu un strat de endoteliociteaplatisate, desprite una de alta prin fascicule. Uneori, n urma proliferriiadventiiale, aceste fascicule se ngroa [32, 132].

Sarcomul Kaposi este o patologie vascular cu potenial malign sczutreprezentat cel mai frecvent prin leziuni cutanate. Aspectul morfologic al SKobinuit este comun pentru toate cele 4 forme epidemiologice ale SK [37].

25

Leziunile cu localizare extracutanat ale SK, deseori, difer histologic de analogiilor de pe piele, de exemplu recent a fost descris SK in situ, ce afecteaz vaselelimfatice mediastinale [130]. n ultimele decenii, totui, exist tendina de lrgirea spectrului histologic [120, 201]. Ca urmare, a crescut numrul variantelor clinicei/sau histologice ale SK, descrise n literatur, iar pentru simplificarea cercetriileziunilor cutanate din SK, a fost propus divizarea acestora n 4 grupe mari: 1)leziuni ordinare ale SK, evideniate n progresarea bolii (stadiul de pat, plac inodular); 2) variantele SK descrise in literatura mai veche (SK anaplazic,telangiectazic, cateva variante limfedematoase; 3) variantele SK descrise mairecent (SK hipercheratozic, cheloidal, micronodular, asemntor granulomuluipiogen, echimotic i intravascular; 4) leziunile SK aprute ca urmare atratamentului (de obicei in regresia bolii, rareori in agravare) [100].

Tabloul histologic al SK cutanat obinuit (tipic), ce se dezvolt de la patspre plac i n final stadiile nodulare este bine cunoscut de ctre morfopatologi[35, 197].

Variante descrise in literatura mai vecheSK anaplazic, uneori denumit SK pleomorf, este puin descris n literatur,

posibil, datorit faptului c e rar ntlnit. Aspectul malign al SK, caracterizatprintr-un numr crescut de mitoze i pleomorfism celular a fost descris pentruprima dat n 1959 de Cox i Helwig. Particularitile histologice anaplasticeau fost descrise n baza urmtoarelor forme ale SK: clasic, African iSIDA-asociat [59, 69, 163, 199]. SK anaplazic este clinic remarcabil prinagresivitatea sa local, tendin spre invadare n profunzime i capacitatemetastatic crescut. Tumorile cu trsturi histologice anaplastice asociate cuSIDA apar mai des in regiunile anatomice periferice. Diagnosticul diferenialhistologic se face cu multiple alte neoplasme maligne cu celule fusiforme,inclusiv unele sarcoame (de exemplu, LMS, rabdomiosarcom cu celule fusiforme,tumoarea malign a tecii nervilor periferici, FS), melanomul apigmentat cucelule fusiforme i carcinomul cu celule fusiforme [101, 102]. AS ar putea filuat, de asemenea, in considerare, in special, dac sunt identificate eritrociteprintre celulele fusiforme considerabil atipice. Pentru a diferenia entitilemenionate mai sus i a confirma prezena SK deseori e necesar un tablou claral reaciilor imunohistochimice [102]. Nu se exclude faptul c, o parte dincazurile de SK anaplazic descris n literatura mai veche, nainte de apariiaimunohistochimiei, s nu fie de fapt cazuri adevrate de SK.

SK limfedematos este reprezentat prin cateva variante, care pot avea un aspectclinic neltor, asemntor unei pustule. Terminologia utilizat n literatur pentruaceste variante este confuz. A fost fcut o ncercare de a clasifica aceste entiti,ce includ variantele asociate cu vasele limfatice dilatate (SK asemntorlimfangiomului i limfangiectazic) i/sau variante caracterizate prin edem dermalsuperficial (SK pustulos superficial i intraepidermal) [172].

26

SK asemntor limfangiomului, numit i SK limfangiomatos, este o variantrar, ntlnit n toate patru grupe epidemiologice ale pacienilor cu SK[123,157,172,185]. Aspectul morfologic asemntor limfangiomului poate aprean leziunile din stadiile de pat, plac i nodular [172]. Se consider c aceastvariant se ntlnete n mai puin de 5% din cazurile de SK [72]. Dei multesurse nominalizez c Ronchese i Kern sunt primii care au descris aceste leziuniin 1957, primul caz apare in literatura de specialitate in 1923, prezentand ofemeie cu varsta de 66 ani cu leziuni pustuloase pe piele, histologic fiind analogicelimfangiomului circumscriptum [54].

SK limfangiectazic se prezint histologic intratumoral i peritumoral prinvase limfatice dilatate cu perete subiat, care sunt mult mai mari decat in SKasemntor limfangiomului, dar mai puin neregulate i anastomotice [172].Limfangiectazia pronunat din dermul superficial poate da natere leziunilorpustuloase (pseudo-pustula).

SK pustulos a fost descris pentru prima dat la nceputul secolului al XX-lea[50]. Leziunile pustuloase se observ frecvent n cadrul SK limfedematos, nsnu este semn obligatoriu [50, 159]. In majoritatea cazurilor, termenul pustulosare mai mult semnificaie clinic dect histologic, odat ce pseudo-pustuleleapar ca urmare a limfangiectaziei i/sau SK asemntor limfangiomului, implicndstratul superficial al dermului [172]. Aceste pustule tensionate sunt observateclinic datorit edemului peritumoral n stratul superficial al dermului. n altecazuri, totui, pot aprea pustule veritabile subepidermale i intraepidermale, nconcordan cu SK, care se observ clinic datorit progresrii pustuleisubepidermale sau datorit resorbiei edemului limfatic i reepitelizrii pustuleisubepidermale [172].

SK telangiectazic a nregistrat puine cazuri descrise n literatur, de exemplu,la un brbat cu timom i miastenia gravis supus tratamentului de lung durat cuimunosupresive [208]. Termenul telangiectazic se datoreaz telangiectaziilorsemnificative asociate multiplilor noduli cutanai i nu particularitilor histologiceale tumorii. Histopatologic, se observ trsturi obinuite SK nodular, fr ectaziivasculare remarcabile pe fundal [208].

Variante contemporaneSK hipercheratozic (verucos) este o variant clinico-morfologic rar, care

poate fi indus de edemul limfatic al esuturilor moi la pacienii cu SIDA [38,108]. Epidermul frecvent fibrozat este acoperit de acantoz epidermal verucoasi hipercheratoz. ns, tumoarea se poate localiza relativ profund n derm,accentund insuficiena biopsiilor superficiale prin rzuire pentru stabilireadiagnosticului. Ocazional, schimbri epidermale verucoase pot fi ntlnite laexamenul histologic al SK asemntor limfangiomului. Rareori, aceste schimbripot implica intregul membru inferior, manifestandu-se ca elefantiasis verucos[198]. nsi edemul limfatic cronic poate da natere hiperplaziei epidermale

27

veruciforme i hipercheratozei, nsoite de activitate fibroblastic crescut,subierea pereilor vaselor sanguine i limfatice din derm [184].

SK cheloidal este o variant extrem de neordinar a SK, n literatur fiindraportate doar cateva cazuri clinice in anul 1994 [202]. Leziunile sunt dur-elastice,aranjate liniar [120]. Din punct de vedere histologic, se remarc o expansiunedermic prin colagenul dens, hialinizat, cu o oarecare asemnare cu un cheloid.Se consider, c n aceast variant neobinuit a SK citochinele au un rol cheien evoluia schimbrilor stromei cheloidale [202].

SK micronodular este o variant recent descris, caracterizat histologic printr-o proliferare mic, neincapsulat, circumscris a celulelor fusiforme n dermulreticular. Dei n lucrarea lui Kempf et al. sunt descrise leziuni cutanatemicronodulare la un pacient cu SK clasic, leziuni similare sunt ocazional intalnitei in SK asociat cu SIDA [128].

SK asemntor granulomului piogen este un nou tip al SK, caracterizat prinleziuni nodulare i micronodulare mici, superficial localizate, care pot fiproieminente, provocnd formarea unui manon epidermal periferic [222].Leziunile traumatizate pot fi supuse ulcerrii, se poate asocia inflamaia i, deaceea, poate fi confundat cu granulomul piogen adevrat. Situaia poate fi i maicomplicat, deoarece granulomul piogen veritabil poate nsi adposti zonekaposiforme. SK asemntor granulomului piogen trebuie, de asemenea,difereniat de angiomatoza bacilar, deoarece aceasta poate adopta uneori ostructur similar granulomului piogen la vizualizare la putere mic amicroscopului [101, 102].

SK echimotic se caracterizeaz prin proliferare intradermal a leziunii, nsoitde o larg extravazare a eritrocitelor [203]. Purpura pronunat deseori umbreteparticularitile histologice ale SK situat subiacent. n diagnosticul diferenialtrebuie de inut cont i de hemoragia intratumoral, cauzat de nsi procedeulbiopsiei. Clinic aceast variant a SK asociat cu SIDA se manifest prin petecutanate, asemntoare petelor din pitiriazis sau unei echimoze [45, 203].

SK intravascular a fost evideniat prin cteva cazuri n literatur, inclusiv la4 pacieni cu SK clasic i 2 cu SK asociat cu SIDA [143]. Examinarea histologica acestor puine exemplare a demonstrat o proliferare exclusiv intravascularsolid a celulelor fusiforme. Reaciile imunohistochimice pentru desmin i actinamuchilor netezi a confirmat proliferarea intravenoas. Diagnosticul diferenialhistologic se face cu hiperplazia endotelial papilar intravascular, granulomulpiogen intravenos, fasciita intravascular, angioendoteliomul intralimfatic papilar(tumoarea Dabska) i miopericitomul intravascular [171].

Variante ale SK influenate de tratamentSK regresiv este, de obicei, consecina administrrii tratamentului retroviral

la pacienii HIV-infectai [177, 229]. Particularitile clinice ale regresiei tumoriiinclud: aplatisarea leziunilor, reducerea dimensiunilor, schimbarea culorii de la

28

rou-aprins la macule brun-oranj, delimitarea conturului leziunilor nodulare [84].n unele cazuri, unica dereglare histopatologic este creterea densitii capilaren derm n jurul vaselor native ale dermului i anexelor cutanate, nsoite de uninfiltrat perivascular din celule plasmatice mari. Regresie complet sau pariala leziunilor SK poate fi obinut, de asemenea, dup administrarea preparatelorchimioterapice [169,170]. Examinarea histologic a leziunilor parial regresatedenot celule fusiforme reziduale n jurul vaselor native din straturile mijlociu isuperior al dermului, ct i reducerea semnificativ a numrului celulelor fusiformetumorale in dermul nou-format [170].

Rareori, se dezvolt SK progresiv in urma tratamentului cu corticosteroizi, curetuximab sau in cadrul sindromului inflamator al reconstituirii imune, remarcatla pacienii HIV-infectai supui terapiei antiretrovirale [168].

Angiosarcomul este o tumoare malign rar, aprut din celulele endoteliuluivaselor sanguine i limfatice, caracterizat prin tendin crescut la metastazarei sensibilitate sczut la tratament. Ponderea acestei tumori n structurasarcoamelor este de 1-4 % [47]. Aproape 60% din AS afecteaz pielea i esuturilemoi, iar 40% ficatul, oasele, splina, glanda mamar [85]. n toate cazurile, ASse dezvolt din celule endoteliale [63, 137, 165]. Clinic se deosebesc 4 tipuri aletumorii: 1) AS asociat cu staz limfatic cronic a membrelor; 2) AS idiopatic alfeei i prii piloase a capului; 3) AS primar al glandei mamare; 4) AS cutanatpostradiaional.

Sinonime ale AS asociat cu staz limfatic cronic a membrelor sunt:limfangiosarcomul, limfangioendoteliomul malign, sindromul Stewart-Treves.Acest sindrom a fost descris n 1948 de oncologii americani Stewart i Treves nbaza monitorizrii a 6 pacieni cu elefantiazis al membrelor superioare aprutdup mastectomie. n 90% staza limfatic a membrului superior e precedat demastectomie, pe motiv de cancer mamar. Mai rar aceasta apare in urma traumei,infeciei sau sindroamelor congenitale [161], afectand membrele inferioare [148].Se presupune c dezvoltarea AS pe fondul stazei limfatice e condiionat de uniicancerigeni ce se acumuleaz n cantiti mari n membrul afectat n condiiiledrenrii limfatice insuficiente, factori angiogeni, dereglarea imunitii locale,aciunea radiaiei ionizante. Totodat, apariia tumorii n afara ariilor de iradieresugereaz ideea, c radiaia ionizant este doar un cofactor ce mrete risculdezvoltrii stazei limfatice de fond. Conform datelor literaturii de specialitate,AS apare la 0,45% femei ce au supravieuit peste 5 ani dup mastectomie. Stazalimfatic se dezvolt pe parcursul primului an dup operaie, dar tumoarea peste 1-27 ani (n mediu 10 ani) [167]. Unele studii au evideniat perioade similarede dezvoltare a AS pe fond de staz limfatic dup tratamentul maladiei Hodgkin,melanomului sau cancerului de col uterin, la bolnavi cu varsta medie de 62-68ani. AS asociat cu staza limfatic cronic se localizeaz mai des n regiunilehumeral, cubital, mai rar - pe antebra, uneori pe peretele anterior al cutiei

29

toracice sau membre inferioare. Leziunile pot fi solitare sau multiple. La debutulbolii elementele cutanate au culoare violacee i seamn cu echimoze. Cu timpul,leziunile se mresc n dimensiuni, conflueaz, formeaz un nodul polipos cusuprafaa erodat sau ulcerat, cu eliminri sero-hemoragice. Uneori, procesulpatologic poate cuprinde toat suprafaa umrului i cutiei toracice [233].

AS idiopatic se ntlnete mult mai rar dect AS asociat cu staza limfaticcronic, iar pn n anul 1983 n literatur erau descrise 80 cazuri [139]. Tumoarease manifest printr-un nodul solitar, de form neregulat, de culoare violacee sauroie intens. Se dezvolt mai des pe partea piloas a capului dect pe fa. Laperiferia tumorii pot aprea noduli satelii mici. Tumoarea ulcereaz, rapid seextinde pe suprafaa capului, pe fa i gt. Durata medie a vieii este 20 lunidup stabilirea diagnosticului [139]. Tumoarea metastazeaz repede n ganglioniilimfatici cervicali, apoi n plmni i ficat. Histologic, la periferia leziunii,elementele tumorale sunt mai difereniate i formeaz structuri vasculare, care,deseori, anastomozeaz ntre ele i sunt tapetate cu unul sau mai multe straturide celule endoteliale mari de form cubic.

Dermatofibrosarcomul protuberans, numit i dermatofibrosarcomul Darier-Ferrand, este o tumoare malign cutanat de origine mezenchimal, nodularsau multinodular, cu potenial metastatic redus, ns tendin nalt de recidivarei agresivitate local [134]. Etiologia tumorii nu e clar definitiv, ns uniicercettori susin, c n 10-20% cazuri ea se dezvolt pe pielea traumatizat princombustii termice i chimice, terapie radiant, intervenii chirurgicale repetate,n locurile vacinrilor, pe fond de cicatrice postcombustional sau dup contactcu compui de arsenic [37, 43, 200]. Se consider c celula de origine a DFSPeste o celul stem dermic sau o celul mezenchimal nedifereniat, ce aretrsturi fibroblastice [83, 207]. Diverse surse susin c n rolul celulei de originepretinde a fi fibroblastul, miofibroblastul, histiocitul, iar majoritatea autorilorconsider c celulele de baz ale DFSP sunt fibroblastele cu sintez activ decolagen ntr-o reea citoplasmatic bine dezvoltat. Cu timpul, celulele canceroaseprolifereaz ntr-un mod imprevizibil, asimetric, infiltrarnd dermul i esuturilesubcutanate, inclusiv esutul adipos subcutanat, fascia, muchii, oasele [131].Celulele tumorale sunt caracterizate prin translocare cromosomial t (17;22) iimunoreactivitate pozitiv la vimentin i CD34 [81, 122].

Primele cercetri ale DFSP, conduse de Pack i Tabah (1951), Taylor i Helwig(1962), McPeak (1967), Roses (1986), Hajdu (1979) au relevat c tumoarea aparemai frecvent pe regiunile superioare ale trunchiului, in special regiuneasupraclavicular [192]. Conform datelor lui Taylor i Helwig, Chang et al.,localizarea de preferin a DFSP este spatele, regiunea humeral, mai rar membrele superioare i nc mai rar faa, partea piloas a capului, membreleinferioare, organele genitale externe [60]. Cteva studii menioneaz, c 42-72%de tumori apar pe trunchi, 16-30% membrele superioare, 10-16% regiunea

30

capului i gtului [58, 81]. Rezultate asemntoare au fost obinute de Enzingeri Weiss, studiind un lot de 853 pacieni. Conform acestora, cea mai afectatparte a corpului este trunchiul (47%), membrele superioare (20%), membreleinferioare (18%), capul i gtul (14%) [86]. Dei DFSP se dezvolt deseori petrunchi, totui pielea glandelor mamare nu e o localizare frecvent [56, 79, 183,213]. Aceste cazuri necesit atenie deosebit n efectuarea diagnosticuluidiferenial cu tumorile glandei mamare.

Din cauza progresrii lente, diagnosticarea tumorii poate fi ntrziat. Lindneret al. au estimat, c evoluia simptomelor clinice a durat ntre 6 luni i 30 ani (nmediu 6,4 ani) pn la adresarea pacientului la medic [141]. Bowne et al. audeterminat urmtoarele dimensiuni ale tumorilor: < 5 cm la 134 pacieni (84%),5-10 cm 21 pacieni (13%), > 10 cm 4 pacieni (3%).

Microscopic, DFSP se prezint prin celularitate nalt, compus din celulefusiforme uniforme, uor atipice, cu nuclee alungite i hipercromatice, aranjateradial, formand un aspect de fagure de miere, atunci cnd infiltreaz esutuladipos subcutanat [162]. Cele mai evidente particulariti histologice ale DFSPse determin la periferia tumorii, unde celulele tumorale se extind ca nite tentaculeprintre fibrele normale de colagen, septurile esutului adipos, fascie i muchi[97, 186]. Aceste proliferri nu pot fi vizualizate macroscopic i pot fi greuapreciate histologic, deoarece mimeaz esutul adiacent dermal i/sau septurilede esut conjunctiv [230]. n stroma tumorilor primare i recidivante se potvizualiza schimbri mixoide [57]. Celulele tumorale nconjoar etan anexelecutanate, fr a le distruge. La debutul bolii, n stratul superior al dermului sepoate vizualiza o zon ngust, format din fibre de colagen aranjate compact,reprezentnd o zon de demarcare ntre infiltratul neoplazic sau inflamator aldermului subiacent i epidermul intact [141]. Aceast zon limitrof este numitgrenz zone (din l. german grenze linie de hotar, limit) i poate fiidentificat histopatologic n mai multe afeciuni cutanate (neoplasme, granulomeozinofilic facial, lepr).

n forma de plac a DFSP se vizualizeaz celule tumorale nguste cu nucleemari, alungite, nglobate aproape uniform n stroma de colagen, paralel suprafeeipielii, n timp ce figurile mitotice sunt rare. n forma nodular a DFSPparticularitile histologice sunt mai evidente, iar gradul atipiei celulare e mainalt dect n forma de plac. Forma nodular se caracterizeaz prin prezenaunor benzi scurte de celule fusiforme intersectandu-se radial. Celulele aupleomorfism nuclear sczut, iar elementele secundare, precum celule gigante,siderofagi, celule ale inflamaiei cronice sunt rare.

Aprecierea histologic a extinderii locale a tumorii poate fi dificil din cauzafibrozei sau schimbrilor aprute intraoperator. Radicalitatea operaiei se apreciazprin excizia integral a proliferrilor digitiforme, care se extind de la masatumoral spre periferie. Se consider, c excizia neradical a acestor proliferri

31

oculte mrete rata recidivrii DFSP la pacienii, care sunt considerai operairadical.

Din punct de vedere morfologic, DFSP este o tumoare variabil, n literaturfiind descrise cateva tipuri rare de tumori, care au fost considerate drept variantehistologice ale DFSP: DFSP cu ariii de FS; DFSP cu ariii de FS i schimbrimioide/miofibroblastice; DFSP cu arii de histiocitom fibros malign; DFSP mixoid;DFSP cu celule granulocitare; DFSP atrofic; DFSP sclerozat; fibroblastom cucelule gigante; tumoarea Bednar; DFSP combinat. Majoritatea variantelormorfologice ale DFSP nu se deosebesc prin evoluia clinic, dar trebuie cunoscutepentru a le diferenia de alte tumori [227].

Transformrile de FS sau histiocitom fibros malign n DFSP sunt fenomenerare, dar cu certitudine pot exista [90, 226]. ntr-un numr mic de cazuri DFSPconine arii de sarcom, n care atipia celular este mai pronunat, cu nucleehipercromatice i mai multe figuri mitotice. Pe parcursul ultimilor decenii aufost efectuate cateva studii ale DFSP cu arii de FS sau histiocitom fibros malign,care au constatat, c schimbrile de sarcom n cadrul DFSP reprezint o form deprogresare a tumorii, asociat cu pronostic mai nefavorabil, recidivare imetastazare mai frecvent comparativ cu DFSP ordinar [57, 77, 80, 99, 154,214, 230].

DFSP cu arii de FS este o form neoplazic ntlnit n 10-15% cazuri, ncare se regsesc n combinaie schimbri microscopice de DFSP, ct i de FS [55,210]. Szollasi et al. au evaluat aspectul clinico-morfopatologic al DFSP ordinari al DFSP cu arii de sarcom (FS sau histiocitom fibros malign) [214, 215]. Duratamonitorizrii pacienilor a fost suficient, incluznd cel puin 3 ani postoperator perioad, n care apar majoritatea recidivelor [99, 154]. Studiul a inclus 87cazuri de DFSP, dintre care n 8 (9,2%) cazuri s-au evideniat schimbri de sarcom(5 cu arii de FS i 3 cu arii de histiocitom fibros malign). Nu s-au evideniatdiferene vdite cu privire la localizarea tumorilor i vrsta pacienilor cu DFSPordinar i celor cu DFSP cu arii de sarcom. n toate cazurile s-a recurs la tratamentchirurgical prin excizie lrgit a tumorii, iar indicele recidivrii a constituit 15%pentru DFSP ordinar. n cazurile DFSP cu transformri, ariile de sarcom auconstituit o parte important (25-70%) din volumul tumorii [214]. Diagnosticareahistopatologic s-a bazat pe descrierile savanilor Weiss i Goldblum [227, 228].DFSP ordinar const din celule tumorale uniforme, fusiforme cu nuclee nguste,aranjate radial, cu depozitri intercelulare de colagen i capilare mici ntlnitepe toat suprafaa. Ariile superficiale ale tumorii conin mai puine celule, iarcelulele fusiforme sunt separate prin fibre de colagen. n poriunile mai profundeale tumorii, celulele fusiforme prolifereaz i extind septurile fibroase dintre lobuliiadipoi, formnd aspectul fagurelui de miere. n ariile de FS se apreciazcelularitate sporit, celulele nu sunt aranjate radial, ci fascicular, iar fasciculelese intersecteaz n unghi de 45. Nucleele celulelor tumorale n aceste arii sunt

32

mai mari dect n DFSP ordinar. n ariile de FS se determin polimorfism moderatcu activitate mitotic crescut. Deseori, ariile de FS se gsesc n partea subcutanata tumorii i nu n derm.

Goldblum et al. au studiat 18 cazuri de DFSP cu arii de sarcom, inclusiv 17 DFSP cu arii de FS i 1 DFSP cu arii de histiocitom fibros malign, dintre care15 erau tumori primare i 3 recidive tumorale. Ariile de sarcom au constituit20-80% din volumul tumorii intergre (in mediu 60%). In toate 18 cazuri ariile deDFSP erau imunohistochimic CD34 pozitive, iar n 9 cazuri i ariile de sarcomerau CD34 pozitive [99].

Un alt studiu, bazat pe 27 de cazuri de DFSP, a depistat c 4 cazuri reprezentauDFSP cu arii de FS [77]. Monitorizarea pacienilor timp de 12-125 luni a relevatapariia recidivelor locale repetate la 2 din cei 4 pacieni cu DFSP cu arii de FS.Un pacient a dezvoltat metastaze pulmonare i a decedat peste 49 de luni dupstabilirea diagnosticului. La ceilali 2 pacieni nu s-a atestat recidivare saumetastazare a tumorii primare. Tumorile recidivante s-au caracterizat prin mrireaariilor de FS, densitii celulare, atipiei celulare, activitii mitotice. Reaciileimunohistochimice au relevat CD34 pozitiv in toate cazurile in ariile de DFSP,iar in ariile de FS n 3 cazuri. n baza datelor proprii i revederii literaturii,Daz-Cascajo et al. au concluzionat, c DFSP cu arii de FS este o variant rar deDFSP, cu potenial mai nalt de recidivare i metastazare, comparativ cu DFSPordinar [77].

Rareori, DFSP conine arii focalizate de histiocitom fibros malign. Savaniiau decis ca tumorile, ce au particulariti ale histiocitomului fibros malign,pleomorfism celular difuz pronunat i atipie nuclear s fie consideratefibroxantom atipic - dac procesul e limitat la nivelul dermului sau sarcompleomorf dermal - cnd e implicat i stratul subcutanat. Spre regret, nc nu s-astabilit care ar fi numrul de celule atipice sau pleomorfe, ct i gradul atipiei,drept criterii de difereniere ntre DFSP i sarcomul pleomorf. Celulele tumoralepot avea pleomorfism uor i atipie n unul sau dou cmpuri microscopice, iartumoarea totui rmne clasificat ca DFSP. Dac atipia i pleomorfismul e maisever, tumoarea e considerat sarcom pleomorf sau DFSP cu schimbri de sarcompleomorf [214, 228].

Fibroblastomul cu celule gigante este considerat de mai muli autori o variantjuvenil a DFSP, fapt confirmat prin aspect morfologic similar cu DFSP,coexistena lor ocazional, translocare cromosomial identic, pozitivitateamarkerului imunohistochimic CD34, tendina spre recidivare frecvent. Dei mairar ca in DFSP, in fibroblastomul cu celule gigante se pot intalni arii de FS [98].Studiile efectuate de Enzinger, Shmookler i discipolii lor, le-au permis sconcluzioneze, c exist suficiente dovezi morfologice, imunofenotipice,moleculare, ce confirm legtura ntre DFSP i fibroblastomul cu celule gigante[121].

33

DFSP atrofic este o variant a DFSP, ce prezint mai mari dificulti ndiagnosticare datorit aspectului clinic neordinar. Leziunea are suprafa neted, posibilcu o plac violacee n centru. Savantul Fujimoto a remarcat, c dei aspectul clinic alDFSP atrofic se deosebete de DFSP ordinar, tabloul histologic corespunde cu DFSP,iar dermatologii, oncologii, morfopatologii trebuie s in cont de aceasta [93].

Tumoarea Bednar este o variant pigmentat a DFSP i constituie circa 5%din toate tipurile de DFSP. Tumoarea a fost iniial descris ca neurofibrompigmentat, iar particularitile citogenetice erau pn nu demult necunoscute. Secaracterizeaz prin prezena scund (1-5%) a melanocitelor dendritice n cadrulunui DFSP ordinar. Hiroshi et al. au identificat un cromosom inelar supranumerarn tumoarea Bednar, care este compus din secvene ale cromosomilor 17 i 22,demonstrnd, c tumoarea Bednar i DFSP au particulariti cromosomialeidentice [109, 164].

Studiile citogenetice ale fibroblastomului cu celule gigante i tumorii Bednardemonstreaz c acestea au origine similar cu DFSP i, mai probabil, sunt variantemorfologice ale DFSP, dect entiti nozologice separate [205]. Au fost descrisepuine cazuri de prezen concomitent a schimbrilor de FS i pigmentate ncadrul unui DFSP [53].

Evoluia clinic a DFSP este lent, ns cu siguran progresiv, cu apariiamultiplilor noduli satelii, invadare local agresiv i recidivare frecvent dupintervenie chirurgical, ns metastazare rar (1-5%) [127, 151]. Tumoarea poaterecidiva repetat peste muli ani dup nlturarea tumorii primare. n literatursunt nregistrate variaiii mari ale ratei recidivrii (13-60%) [97, 151]. Printrefactorii predispozani ai recidivrii se numr: subtipul histologic, indicele mitoticnalt, celularitatea, mrimea tumorii, localizarea n regiunea capului i gtului,recidivare precedent [55, 79, 147]. Formele obinuite ale DFSP, inclusiv variantelemixoide, rareori metastazeaz i cauzeaz decesul pacientului. n acelai timp,DFSP cu arii de FS sau de histiocitom fibros malign metastazeaz n circa 15%cazuri i sunt cauza letalitii n 5,8% cazuri [104, 154].

Se presupune, c rata recidivrii depinde de mrimea tumorii, dar n special de radicalitatea tratamentului chirurgical. Tratamentul de elecie al DFSP esteexcizia cu margini lrgite a tumorii, care menine rata recidivrii sub 10% [141].Exist divergene ntre prerile savanilor cu privire la relaia ntre mrimeatumorii i marginea exciziei chirurgicale. De exemplu, Roses et al., Ratner et al.neag interdependena acestor doi parametri [186, 192]. Parker i Zitelli, dincontra, au demonstrat c tumorile cu dimensiuni pn la 2 cm pot fi excizate nsiguran la distan de 1,5 cm de la marginea tumorii, iar tumorile mai mari de2 cm trebuie excizate la hotarul de 2,5 cm [175]. n mediu, rata recidivrii DFSPordinar dup excizie local lrgit constituie 18% [228], inclusiv pentru tumoriledin regiunea trunchiului aceasta variaz ntre 0-21% [55, 209], iar din regiuneacapului i gtului 50-75% [106, 209].

34

De obicei, n tumorile recidivante se pstreaz structura tumorii primare, nsunii autori consider, c recidivele tumorale degenereaz n forme mai agresive,cu arii de FS, cu potenial mai nalt de metastazare regional i la distan [48,80, 99, 154, 192, 228]. Invadarea tumorii n fascia profunda i straturile subiacenteei, mrete riscul recidivrii postoperatorii. Acest fapt a fost demonstrat de savaniiHobbs, Roses, Parker i Zitelli, prin efectuarea exciziei micrografice (tehnicaMohs) a tumorilor, ce invadau fascia profunda, stratul muscular pn la periost[113, 175, 192].

Studiile anterioare relateaz, c majoritatea recidivelor apar n scurt timpdup excizia tumorii: 50% din recidive se nregistraz n primii 2 ani postoperator,iar 80% - n primii 3 ani. Durata medie de apariie a recidivelor, conform savanilorChang et al. constituie 38 luni (1-100 luni), conform lui Bowne et al. 32 luni,Smola et al. 21 luni (6-36 luni) [55, 60]. Uneori, tumoarea recidiveaz, peste operioad mai ndelungat, chiar de 20 ani dup excizia tumorii primare [37,192]. Cel mai des recidiveaz tumorile localizate n regiunea capului i gtului,posibil, datorit dificultii tehnice mai mari de asigurare a radicalitii operaiilorpe aceste regiuni [43, 147]. Mai muli autori susin, c excizia tumorii controlatmicrografic (tehnica Mohs) este metoda optim de tratament chirurgical, urmatde indici sczui ai recidivrii [37, 97, 107, 186]. Haycox et al. au revzut literaturade specialitate mondial existent pn n anul 1997 i au evideniat, c ratarecidivrii, n diverse studii, a fost 2,4-8,3% la pacienii supui exciziei tumoriicontrolat micrografic [107]. Studiile mai recente ale lui Gloster et al., Ratner etal. i Ah-Weng confirm indicele mic al recidivrii DFSP dup excizia controlatmicrografic prin metoda Mohs [37, 97, 186].

Dei este local agresiv, DFSP metastazeaz foarte rar. De obicei, metastazareatumorii este precedat de evoluie ndelungat a bolii i recidivare multiplurepetat. n mediu, riscul metastazrii consituie 5%, inclusiv 1% - n ganglioniilimfatici regionali i 4% - metastaze la distan. Acest indice este mai mare ncazul exciziei incomplete a tumorii sau prezenei ariilor de FS n cadrul DFSP.Smola et al. susin, c riscul metastazrii consituie mai puin de 1%, iar Roses etal. i Rutgers et al. au estimat acest indice fiind de 4-6% [192, 196]. Afectareaganglionilor limfatici regionali reprezint un semn de pronostic nefavorabil imajoritatea pacienilor decedeaz timp de 2 ani. Plmnii sunt cea mai frecventlocalizare a metastazelor hematogene, aprute uneori tardiv, chiar peste 9 anidup excizia tumorii primare. Au fost descrise i cazuri de sfrit letal din cauzainvadrii directe a tumorii n esutul cerebral [43].

Leiomiomul este reprezentantul benign al tumorilor esutului muscular [135].Se prezint macroscopic sub form de nodul solitar sau