metabolismo del glucógeno
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Laura del Olmo
Tema 7: METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
El glucógeno es el polisacárido de reserva animal característico, y por tanto el polisacárido de reserva en humanos,
es decir, la forma en la que almacenamos la glucosa.
Se almacena fundamentalmente en el *hígado* (hasta un 10 % del peso del hígado puede ser glucógeno) y en el
músculo (fundamentalmente en el MS esquelético, aunque también en el cardíaco, aproximadamente un 1% de su
peso).
Entre el hígado y el músculo almacenamos aproximadamente 500 gramos ó 0,5 Kg de glucógeno; el resto de glucosa
que sobra la almacenamos como grasa.
Aunque el hígado tiene mucha mayor capacidad para almacenar glucógeno que el músculo, tenemos más músculo
por lo que almacenamos más glucógeno en el músculo.
Como en unidades de superficie hay más músculo que hígado, se dice que la totalidad del músculo almacena
más glucógeno que el hígado. Sin embargo, el hígado almacena mucho más glucógeno por gramo que el
músculo.
¿Por qué es más abundante el % de glucógeno en el hígado que en el músculo, es decir, por qué el hígado
constituye el principal almacén del glucógeno? Porque la función del glucógeno en el hígado es vital para la
vida, ya que garantiza que la glucosa llegue correctamente al cerebro y a los glóbulos rojos.
Además del hígado y el músculo esquelético, existen otros órganos que también almacenan glucógeno: TJ adiposo,
cerebro y Ms cardiaco, aunque no en mucha proporción, es decir, el resto de las células también podrá almacenar
glucógeno pero en pequeña cantidad.
- ¿Cómo se almacena el glucógeno dentro de las células?
Se almacena en forma de gránulos sin MB en el citoplasma, que no solo contienen glucógeno, si no todas las
enzimas necesarias para su metabolismo.
- La función del glucógeno en el hígado difiere de la función del glucógeno en el músculo:
¿Qué función tiene el glucógeno hepático?
Es para todo el organismo, de manera que el hígado degradará ese glucógeno cuando el nivel de G en sangre baje,
fundamentalmente en períodos de ayuno, de manera que en el ayuno entre comidas o ayuno nocturno el hígado va
degradando su glucógeno.
En condiciones normales no tenemos más que para un día de reserva (por eso hay que hacer gluconeogénesis)
porque los niveles bajan en cuanto dejamos de comer.
El glucógeno se almacena después de comer, sobre todo tras una dieta rica en HC.
En conclusión, los niveles de glucógeno varían según la ingestión de comida.
Misión del glucógeno del hígado
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Mantener la homeostasis de glucosa en sangre, es decir, mantener siempre una [glucosa] constante en sangre, lo
que resulta vital para la vida, pues la glucosa es la fuente principal de energía de todos los órganos, y en especial del
cerebro y de los glóbulos rojos o eritrocitos, ya que constituye su única fuente de energía. El glucógeno del hígado
se “rompe” en situación de ayuno (Ø de glucosa en sangre) ≈ expresión de su función de reserva de energía.
¿Qué función tiene el glucógeno muscular?
Su glucógeno solo es para el consumo del propio músculo, de manera que el músculo lo va a gastar cuando haga
ejercicio (sobre todo intenso o prolongado).
Lo acumula en período de reposo y lo gasta cuando haga ejercicio.
El músculo NUNCA va a enviar glucosa a plasma.
Misión del glucógeno del músculo
El glucógeno del musculo no proporciona glucosa a las células ni a la circulación sanguínea, lo empleará para
consumo propio, es decir, el glucógeno que entra en el músculo no volverá a salir de él, no se recupera. El glucógeno
del músculo se “rompe” en situación de ejercicio.
Las enzimas que metabolizan el glucógeno serán las mismas para el glucógeno hepático que para el
muscular, aunque con estructura distinta, pero el control del glucógeno hepático será totalmente distinto
al control del glucógeno muscular ya que sus finalidades son totalmente distintas.
Habíamos dicho que tanto el metabolismo como la regulación importante de glucógeno tendrán lugar en hígado y
tejido muscular.
1) GLUCOGENOLISIS = degradación de glucógeno. Es una ruta metabólica catabólica que permite la
degradación de glucógeno en glucosa.
2) GLUCOGENOGÉNESIS = síntesis de glucógeno. Es una ruta metabólica anabólica que permite la síntesis de
glucógeno a partir de glucosa.
Ambas se van a producir siempre en los *extremos no reductores* de la molécula de glucógeno.
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ESTRUCTURA DEL GLUCÓGENO (recordatorio):
Presenta cadenas muy ramificadas de glucosa con un único extremo reductor (no químicamente activo), y el resto
todo extremos no reductores. Cuanto más ramificado esté mejor, pues será más soluble o menos insoluble (aunque
tenga muchas glucosas polares y por tanto solubles, debido al aumento de su peso molecular a consecuencia del
mayor nº de ramificaciones se hace todavía más soluble), y además se favorece tanto su degradación como su
síntesis (más rápido su catabolismo y su anabolismo).
Enlaces α (14) glucosídico entre las glucosas de la misma rama y enlaces α (16) glucosídico entre la glucosa de
una rama y la glucosa de otra (en el punto de ramificación).
En resumen, el glucógeno tendrá:
Cadenas de AMILOSA α (14) no ramificadas
Cadenas de AMILOPECTINA α (16) muy ramificadas c/ 8-10 moléculas de glucosa
Lo que nos convendrá fisiológicamente es tener muchos extremos no reductores, porque es el lugar por donde se
agrega el glucógeno (el extremo reductor no estará químicamente activo, es decir, no tendrá enzimas que lo
reconozcan), y al ser estos muchos, la captación de glucosa podrá dar comienzo en muchos lugares a la vez. Y, por
tanto, este gran nº de ramificaciones y extremos no reductores es el que permite que el glucógeno actúe como tal,
de almacén energético.
Por ej.: en un momento determinado en el que aparezca mucha glucosa en sangre que “guardar” (como después de
1 comida) el mayor número de ramificaciones y en consecuencia de extremos no reductores permitirá un/a
almacenamiento/captación de glucosa muy rápido, contribuyendo por tanto a mantener la homeostasis de glucosa
en sangre.
Tanto la liberación (degradación) como la adición (síntesis) de glucosas se produce en extremos no reductores, por
lo que la degradación consiste en ir eliminado/liberando glucosas, una a una, a partir de los extremos no reductores
del glucógeno, en función de las necesidades del organismo (almacenamos glucosa o sintetizamos glucógeno a
partir de glucosa cuando sobra – tras una comida - , y liberamos o degradamos glucógeno a glucosa cuando esta falta
– períodos de ayuno o de esfuerzo físico - ); y la síntesis de igual modo consiste en ir adicionando glucosas, una a
una, a los extremos no reductores del glucógeno.
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1) GLUCÓGENOLISIS o DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO
El glucógeno con x glucosas (n G) va a perder 1 G glucógeno (n-1 G), pero la glucosa se libera fosforilada como
G1P, por tanto se necesita energía para fosforilarla que en este caso será un fosfato inorgánico (1 Pi).
La rotura del enlace α (14) glucosídico no se produce por hidrólisis (por agua), si no por fosforilisis (por fosfato),
por eso la enzima que cataliza la degradación del glucógeno se llama *GLUCÓGENO FOSFORILASA*, la más
importante, y la cual necesita como coenzima al piridoxal fosfato (PLP) el cual deriva de la Vit. B6 (Piridoxina).
Esta reacción en la célula es totalmente irreversible porque el nivel del Pi con relación al de G1P es muy alto; si el
nivel de Pi es muy alto la reacción se desplaza hacia la derecha.
Para que sea eficaz la degradación el nivel de Pi tiene que ser alto, sino no se puede
degradar.
La G1P se transforma en G6P, mediante la enzima FOSFOGLUCOMUTASA.
A partir de aquí seguirá un camino distinto según entre en hígado o músculo pues la finalidad del
producto (glucosa) será distinto: hígado plasma y músculo glucólisis (energía).
(1) Hígado: la G6P se defosforila en el hígado a glucosa mediante la enzima G6FOSFATASA (enzima que no tiene
el músculo) y es enviada inmediatamente a plasma.
(2) Músculo: si la glucosa se ha originado en el músculo esquelético (finalidad del glucógeno muscular: propio
consumo), cuando esté realizando ejercicio, envía la G6P a glucólisis para producir energía.
Como podemos observar, este mecanismo de almacenamiento de la G es tremendamente
beneficioso pues ni si quiera hará falta gastar energía para fosforilar la glucosa, pues ésta ya entra
fosforilada a la glucólisis (la mayor parte de la glucosa se libera fosforilada).
ENZIMA DESRAMIFICANTE: (1) glucosil-transferasa y (2) α (16) glicosidasa
La enzima GLOCÓGENOFOSFORILASA va acortando las ramas, pero cuando quedan 4 G ya no puede degradar más.
Puede degradar glucógeno hasta llegar a una estructura formada por ramas cortas de 4 G, la DEXTRINA LÍMITE.
La GLUCOGENOFOSFORILASA tiene un límite en su actuación: solo puede degradar ramas de más
de 4 G por ramificación y por tanto no puede romper enlaces α (16).
Por lo que si necesitamos degradar más tendrá que emplearse otra enzima auxiliar, la ENZIMA DESRAMIFICANTE.
Es una enzima bifuncional, por lo que tiene 2 actividades:
(1) GLUCOSIL-TRANSFERASA: transfiere un grupo de 3 glucosas (de una de las ramas de 4 G) a un extremo
no reductor de la molécula o de otra molécula.
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(2) α (16) GLICOSIDASA o GLUCOSIDASA (la verdadera desramificante): rompe el enlace α (16)
glicosídico liberándose la glucosa libre, y es realmente la que elimina la rama.
¡OJO! Esa glucosa es la única que se libera libre, la del punto de desramificación; el resto se libera
como glucosa fosforilada (G6P).
- Ahora la enzima GLUCÓGENOFOSFORILASA ya puede seguir eliminando glucosas hasta llegar
de nuevo a 4 G.
En resumen, la GLUCÓGENOFOSFORILASA será la enzima más importante porque es la que degrada la mayor
parte del glucógeno, pero la necesitamos tanto como a su enzima auxiliar, la DESRAMIFICANTE, pues sin ésta
última no podríamos continuar la degradación del glucógeno de las ramificaciones de 4 o < 4 G ni romper
enlaces α (16).
Como vemos y ya he indicado anteriormente, es rentable el almacenar la glucosa como glucógeno porque la mayor parte
de ella se libera como glucosa fosforilada (G6P), por lo cual, para entrar en glucólisis ya no gastamos ATP en fosforilarla.
2) GLUCOGENOGÉNESIS o SÍNTESIS DE GLUCÓGENO
El mecanismo es el mismo pero al revés; ir añadiendo glucosas a un extremo no reductor.
La glucosa tiene que estar activada, y los azúcares se activan con UDP (uniéndose a él). Recordemos que la
formación del enlace O-glicosídico requiere energía, por eso los azucares deben entrar activados, y esta activación es
proporcionada por el UDP.
La enzima que cataliza la adición de glucosas es la *GLUCÓGENOSINTASA*, y al igual que la glucógenofosforilasa,
lo hará de forma irreversible, es decir, solo en el sentido de síntesis del glucógeno (hacia la derecha). La reacción se
desplaza hacia la derecha porque:
- El UDP NO participa en muchas reacciones metabólicas, así que inmediatamente con ATP se transforma en
UTP, que es el que nos sirve para activar a la G, así que esto desplaza la reacción a la derecha.
- El pirofosfato inorgánico (PPi) en la célula inmediatamente se hidroliza a 2 Pi, ya que lo necesitamos como
fosfato inorgánico, no como pirofosfato. Esta hidrolisis/defosforilación del PPi 2 Pi es catalizada por la
enzima PIROFOSFORILASA.
En conclusión, la reacción es irreversible y se desplaza a la derecha porque el UDP inmediatamente
lo eliminamos (el que activa a la G es el UTP), y el PPi inmediatamente se hidroliza a Pi; por lo que
ambos contribuyen a que sea irreversible.
o Motivo directo: eliminar UDP
o Motivo indirecto: elevada cantidad de Pi (hidrolizar PPi 2 Pi)
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ENZIMA RAMIFICANTE: α (46) glucosil-transferasa
La enzima glucógenosintasa es capaz de formar enlaces α (14) pero NO enlaces α (16), por lo que NO puede
formar ramas, así que necesitará una enzima auxiliar que por analogía con la desramificante se llama enzima
RAMIFICANTE.
- Actividad enzimática (solo 1 función): α (46) GLUCOSILTRANSFERASA
1. Coge un bloque de 7 glucosas de una rama de G que al menos tenga 11 G (es decir, si la rama tiene <
11 G no podrá coger el bloque de 7 G) hidrolizando un enlace α (14) para separar el bloque de 7 G.
2. Traslada el bloque de 7 G a otro punto de la molécula de glucógeno, pero formando una rama, y por
tanto un enlace α (16). ¡OJO! Una rama que diste al menos 4 glucosas de otra ramificación.
En resumen, condiciones que ha de cumplir esta enzima:
(1) Coger 7 G de un bloque de al menos 11 G (para lo que se hidroliza un enlace α(14)
(2) Formar una ramificación (enlace α (16) que diste al menos 4 G de otra ramificación.
¿Por qué la (única) actividad de la enzima ramificante recibe el nombre de “α (46)”?
El nombre más correcto sería α (14), α (16) glucosiltransferasa, porque rompe un enlace α (14) y transfiere
ese bloque de 7 glucosas formando un enlace α (16).
PROTEÍNA GLICOGENINA: cebador para cuando se agote el glucógeno
La enzima GLUCÓGENOSINTASA pega G a extremos no reductores. Si queremos pegar G hay que crear ramas con la
enzima ramificante; sin ella (quitando el núcleo base), el resto serían todo cadenas lineales, y recordemos que
necesitamos que el glucógeno cuanto más ramificado sea mejor (más extremos reductores, más peso molecular,
más solubilidad).
La GLUCÓGENOSINTASA NO puede empezar de cero; la PROTEÍNA GLICOGENINA es una
glicoproteína que tiene en su estructura una pequeña cadena de G, y eso es lo que nos sirve como
“cebador” si el glucógeno lo tenemos que empezar de cero.
La enzima GLUCÓGENOFOSFORILASA y la DESRAMIFICANTE no llegan casi nunca a agotar el glucógeno, pero si lo
hiciera tenemos la proteína glicogenina.
REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
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Como ya hemos avanzado, aunque las enzimas que metabolizan el glucógeno son iguales tanto en hígado como en
músculo, su regulación será distinta debido a su distinta finalidad: el hígado lo degrada o almacena en función de
los requerimientos de los tejidos y el músculo lo almacena y degrada para su autoconsumo.
La regulación está perfectamente coordinada, es decir, cuando la degradación es muy activa la síntesis está inhibida,
y viceversa. Las enzimas más importantes en la regulación del metabolismo del glucógeno son:
GLUCÓGENO FOSFORILASA y GLUCÓGENO
FOSFORILASA QUINASA regulan la
degradación de glucógeno
GLUCÓGENOSINTASA regula la síntesis de
glucógeno
Enzimas (2) que regulan la DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO:
1. Enzima GLUCÓGENOFOSFORILASA: INTERCONVERTIBLE (forma “fosfo” activa) y ALOSTÉRICA
Es una proteína dimérica regulada por modificación covalente, es decir, es interconvertible (se puede fosforilar o
no, dímero), en concreto es activada por fosforilación; aunque también, en menor medida y menos importante, está
regulada alostéricamente, por lo que es también una enzima alostérica.
Control covalente. La enzima puede presentarse en 2 formas:
(1) “Fosfo”: *GFOSFORILASA A* = activa fosforilación catalizada por la enzima GLUCÓGENO
FOSFORILASA QUINASA (GPK) con gasto de 1 molécula de ATP ADP.
(2) “Defosfo”: GFOSFORILASA B = inactiva defosforilación catalizada por la enzima FOSFOPROTEÍNA
FOSFATASA 1 (PP1) que mediante hidrolisis libera el Pi.
Control alostérico: distinto en hígado y músculo
- Inhibidores (-) alostéricos en *HÍGADO* (Glibre para otros TJs):
o Glucosa (-): su finalidad es enviar glucosa libre a sangre para que la recojan otros tejidos pero si el
nivel de glucosa en sangre es elevado, se bloquea la degradación del glucógeno. Por tanto, en
presencia de grandes cantidades de glucosa en hígado, la forma activa de la enzima está
desactivada.
Inhibe a la forma activa de la enzima (G FOSFORILASA S “fosfo”) y solo será importante en hígado
porque en músculo apenas hay glucosa libre (la glucosa en músculo se encuentra fosforilada para
entrar a glucólisis).
Inhibidores (-) y activadores (+) alostéricos en *MÚSCULO* (G6P para su autoconsumo):
o ATP (-): el músculo degrada glucógeno para gastarlo en él cuando requiere energía (ejercicio
intenso), por tanto, si el nivel de ATP es alto, se bloqueará la degradación de glucógeno. Altas
cantidades de ATP inhiben a la enzima. Si su nivel es alto indica que no necesita más energía.
o G6P (-): indica que ya tiene la glucosa necesaria para realizar glucólisis si fuera necesario.
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o AMP (+): al contrario que el ATP, si su nivel es alto indica que necesita energía (señal de que tiene
“hambre”), por tanto, si el nivel de AMP es alto, se activará la degradación de glucógeno. Altas
cantidades de AMP activan a la enzima.
En conclusión:
Control alostérico por glucosa en hígado Control alostértico energético en músculo
¡OJO! Estos reguladores inhiben (-)/activan (+) a las 2 formas de la enzima: la inactiva “defosfo” porque no está, y la
activa “fosfo” porque no es necesaria o porque sí es necesaria.
Cuando hablamos de que en una enzima interconvertible su forma fosforilada es la activa y su forma
defosforilada la inactiva, estamos exagerando en término, pues esto no significa que la forma "defosfo" (en
este caso) no catalice la reacción, si no que poseerá menor actividad catalizadora, es decir, la activa es la que
tendrá el 80 % de la actividad, mientras que la inactiva tendrá un % de actividad más bajo, pero no nulo, por
tanto, los inhibidores/activadores actuarán sobre ambas formas.
2. Enzima GLUCÓGENO FOSFORILASA QUINASA
Se puede activar (+) por fosforilación o por la unión de calcio.
Es una enzima con una estructura muy compleja, formada por 4 subunidades de 4 tipos distintos: αβγδ
La alfa (α) y beta (β) son las subunidades fosforilables: se pueden fosforilar y en función de ello la enzima está activa o no activación por fosforilación
Cuando está fosforilada está activada. Puede tener unidos varios fosfatos.
La gamma (γ) es la subunidad catalítica: realiza la actividad enzimática.
La delta (δ) es la subunidad libre en la célula: es la calmodulina o proteína ligante de calcio. Se encuentra libre en la célula, aunque en este caso forma parte estructural de esta enzima activación por unión de Ca
Cuando se une a Ca está activada. La activación por Ca requiere que la calmodulina una 4 Ca (4x4 subunidades = 16) por tanto en total ha de unir 16 Ca.
La forma defosforilada si une Ca también se activa.
La unión de Ca NO estará catalizada por ninguna enzima, dependerá del nivel de Ca: si hay mucho lo
une y si hay poco lo libera.
La actividad será del 100% cuando se cumplen las 2: (1) que estén fosforiladas las subunidades fosforilables (α y β) y (2) que la subunidad libre (δ) esté unida a calcio. Si solo se cumple la activación por fosforilación la actividad será de alrededor del 80%.
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*PROTEÍNA QUINASA-A* (PKA). Enzima que cataliza la fosforilación de las enzimas.
Viene regulada/modulada por hormonas: Glucagón (interacción con su receptor en la MB), que es la hormona más
importante en el metabolismo del glucógeno. Activa (+) la degradación de glucógeno y por tanto aumenta la
cantidad de G en sangre.
Si la PKA se activa y, por tanto, se activan también las enzimas que en su forma “fosfo” o fosforilada son activas (por ej. la glucógeno fosforilasa quinasa), se aumenta la degradación de glucógeno. Además el glucógeno a través de la siguiente cascada potencia la degradación.
Forma inactiva (-): R2C2
Está formada por 2 subunidades reguladoras y 2 subunidades catalíticas (R2C2) y esta será su forma inactiva.
Forma activa (+): R2-AMPc(4)
Pero cuando el nivel de AMPc es alto (debido a que una hormona se ha unido a su receptor y ha activado (+) a la
adenilato-ciclasa) este se une a las 2 subunidades reguladoras: 2 subunidades reguladoras unen 4 moléculas de
AMPc, el cual las separa de las 2 subunidades catalíticas y las cuales se liberan, siendo ya ahora activa la enzima
R2-AMPc (4) = forma activa de la PKA.
El AMPc tiene efectos potentes en la célula: implica una degradación inmediata por lo que abre el ciclo y transforma
el AMPc en AMP (solo regulador alostérico) mediante la enzima FOSFODIESTERASA (AMPc AMP).
Esta cascada consigue amplificar el efecto de una hormona. Pocas hormonas activan receptores, AMPc… al final el
efecto se ha multiplicado x 1000.
En conclusión, con una mínima concentración de una hormona (la fisiológica) vamos amplificando la señal para al final dar una respuesta tremenda Cascadas = amplifican señales hormonales.
ENZIMA QUE REGULA LA SÍNTESIS DE GLUCÓGENO:
3. Enzima GLUCÓGENO SINTASA
Es una enzima interconvertible (puede estar fosforilada o no) y alostérica, por tanto su regulación se dará a 2 niveles
y estará coordinada: (1) por fosforilación y (2) por alosterismo. Presenta muchas subunidades y dependiendo del TJ
en el que se encuentre tendrá una estructura distinta.
Regulación por FOSFORILACIÓN:
A diferencia de las enzimas reguladoras de la DEGRADACIÓN de glucógeno (glucógeno-fosforilasa y glucógeno-
fosforilasa quinasa) cuanto más se fosforila más se inactiva forma activa (+) = “defosfo”.
Regulación por ALOSTERISMO:
Activador/efector (+) alostérico de la forma inactiva (“fosfo”): G6P
Si hay mucha G6P, tanto en músculo como en hígado (sobre todo), me interesa sintetizar glucógeno, por lo que
quiero que las 2 formas de la enzima se encuentren activas, para incrementar la síntesis al máximo. Altos niveles de
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G6P indican que la forma activa “defosfo” de la enzima está activa y por tanto ahora también se activa la inactiva,
dando lugar a una actividad del 100%.
A la forma inactiva “fosfo” se le llama también forma “D”: dependiente de glucosa para ser activa, mientras que a la forma activa “defosfo” se le llama forma “I”: independiente de glucosa para ser activa.
Catálisis de la forma "fosfo" inactiva
o Mayoritariamente la *PKA*, pero no será la única, también la glucógeno fosforilasa quinasa activa por fosforilación o por calcio, y también la glucógeno sintasa quinasa regulada por la insulina.
Catálisis de la forma “defosfo” activa: *PP1*
*PROTEÍNA FOSFATASA-1* (PP1)
La PP1 es inhibida (-) por un inhibidor 1 (I1), proteína inhibidora-1 capaz de inhibir a la proteína fosfatasa-1 cuando
él está fosforilado. Su estructura es compleja. Este inhibidor es fosforilado por la PKA, es decir, la PKA decide que el
I1 de la PP1 esté fosforilado y por tanto la PP1 inactiva I1-P (forma en la que la proteína inhibidora inactiva a la
PP1, previamente activada por la PKA)
HORMONAS IMPORTANTES EN EL CONTROL DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
Son producidas por el páncreas (enzimas digestivas y también hormonas) por una zona concreta, los Islotes de
Langerhans. En función de los niveles de glucosa, el páncreas fundamentalmente produce:
*GLUCAGÓN* células alfa, en respuesta a un bajo nivel de glucosa en sangre
*INSULINA* células beta, en respuesta a un alto nivel de glucosa en sangre
También va a ser importante una catecolamina, la *ADRENALINA* o epinefrina (la catecolamina más importante),
secretada por la médula adrenal o suprarrenal (de la glándula adrenal o suprarrenal) en respuesta a una situación
de estrés (se viene secretando en pequeñas cantidades continuamente pero se secretará en niveles más altos frente
a una emergencia).
En *HÍGADO*: degrada/sintetiza glucógeno para enviar/recoger G a sangre en ayuno o ejercicio
*GLUCAGÓN* (la más importante en hígado). El principal control lo lleva a cabo el GLUCAGÓN,
principal hormonal que regula todo el metabolismo en hígado. A bajos niveles de glucosa en sangre (en
ayuno o ejercicio intenso) las células α del páncreas producen glucagón.
Activa a la adenilato-ciclasa, que aumenta el nivel de AMPc, lo que activa a la PKA.
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La PKA activa a la glucógeno-fosforilasa-quinasa (ya que la forma activa de esta enzima es la “fosfo” y la PKA cataliza la fosforilación), por tanto la glucógeno-fosforilasa estará también fosforilada y activa, y como estas 2 enzimas son las que catalizan la degradación del glucógeno SE ACTIVA LA GLUCOGENÓLISIS (ruta catabólica de degradación del glucógeno)
Por otro lado, si está activa la PKA, la glucógeno-sintasa estará fosforilada, y por tanto inactiva, y como es la enzima
que cataliza la síntesis del glucógeno SE INACTIVA LA GLUCOGENOGÉNESIS
POTENCIACIÓN DE LA REGULACIÓN (evita que se produzcan ciclos fútiles)
Si la PKA está activa, la proteína inhibidora-1 (I1) estará activada (porque su forma activa es la “fosfo” y al estar
activa la proteína “fosforiladora” la I1 I1-P), por tanto la PP1 estará inactiva, con lo que asegura que la glucógeno-
sintasa siga fosforilada y por tanto inactiva, y además permite también que la glucógeno-fosforilasa y la glucógeno-
fosforilasa-quinasa estén también fosforiladas y por tanto activas asegura que todas las enzimas que
catalizan la degradación del glucógeno estén fosforiladas y activas = Potenciación de la regulación.
Este mecanismo da lugar a un aumento del nivel de glucosa en sangre, por eso el glucagón recibe el nombre de hormona hiperglucemiante. Recordemos que el glucagón potencia todas las rutas catabólicas *excepto la de la glucosa* (+) glucogenólisis (ruta catabólica)
ADRENALINA. En el hígado también va a ser muy importante la ADRENALINA, aunque mucho menos
importante que el glucagón. Actúa sobre todos los órganos, pero en concreto en el hígado tiene 2 tipos de
receptores:
(1) Alfa-adrenérgicos. A través de los alfa adrenérgicos aumentan los niveles de calcio en el citoplasma (citosol), por lo que se activa la glucógeno-fosforilasa-quinasa y por tanto la glucógeno-fosforilasa estará también fosforilada y activa y la glucógeno-sintasa fosforilada e inactiva.
Efecto final: se potencia la glucogenólisis para enviar G a plasma y que los tejidos respondan a la situación
de emergencia o estrés que ha provocada la secreción de adrenalina. Asegura que todas esas enzimas
“degradadoras” de glucógeno estén activadas.
Su efecto será el mismo que el del glucagón pero a través de un mecanismo diferente (aumento del nivel de Ca2+ en el citosol).
(2) Beta-adrenérgicos. Su mecanismo y su efecto es idéntico al del glucagón, es decir, cuando la adrenalina interactúa con ellos se activa la adenilato-ciclasa, aumenta el AMPc…
INSULINA
Recordemos que la insulina potencia todas las rutas anabólicas *excepto la de la glucosa*, y su efecto final es
contrario al del glucagón y al de la adrenalina: disminuye los niveles de glucosa en sangre, por eso recibe el nombre
de hormona hipoglucemiante (+) glucogenogénesis (ruta anabólica)
Es secretada por las células β del páncreas en respuesta a niveles altos de glucosa en sangre (tras una comida). Su
deficiencia o falta de actuación produce la diabetes. Actúa a través de unos receptores especiales, los tirosina-
quinasas (Tyr-K), y a través de ellos tiene múltiples efectos. Su efecto en el metabolismo del glucógeno que se
produce en hígado es el siguiente:
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Activa a la PP1, con lo que asegura que todas las enzimas estén defosforiladas y por tanto las “degradadoras” de glucógeno estarán inactivas, mientras que la “sintetizadora” de glucógeno, la glucógeno-sintasa, estará activa en su forma “defosfo”. Así la degradación de glucógeno o glucogenólisis estará inactiva y la síntesis de glucógeno o *GLUCOGENOGÉNESIS* activa.
La insulina asegura que todas las enzimas estén defosforiladas, y por tanto se inhibe la degradación de glucógeno, pero la glucógeno-sintasa en su forma defosforilada es activa, por lo que se potencia la síntesis o GLUCOGENOGÉNESIS.
Activa la FOSFODIESTERASA, que degrada el AMPc. Aunque los receptores no estén r/c el AMPc y la PKA, al disminuir los niveles de AMPc, hace un efecto contrario al del glucagón y adrenalina: inactiva a la PKA con lo que aseguramos que las enzimas “degradantes” permanezcan defosforiladas y por tanto inactivas.
Además, la insulina a través de un mecanismo complejo asegura que la glucógeno-sintasa-quinasa esté inactiva para que no actúe, ya que activa su fosforilación.
En conclusión, al contrario que el glucagón o la adrenalina, la insulina va a asegurar que todas las enzimas estén defosforiladas y por tanto las enzimas catalizadoras de la degradación del glucógeno que son activas en su forma “fosfo” (glucógeno-fosforilasa y glucógeno-fosforilasa-quinasa), estarán inactivas; y la enzima catalizadora de la síntesis de glucógeno que es activa en su forma “defosfo” (glucógeno-sintasa), estará activa efecto final: SE POTENCIA LA *GLUCOGENOGÉNESIS* o SÍNTESIS DE GLUCÓGENO, por lo que DISMINUYE EL NIVEL DE G EN SANGRE.
En *MÚSCULO*: degrada/sintetiza G para uso propio en ejercicio intenso ¡NUNCA ENVÍA A LOS
TJs!
*ADRENALINA* (la más importante en músculo).
La hormona que controla la mayor parte del metabolismo del glucógeno es músculo es la adrenalina (ejerce el
principal control de glucógeno en músculo, al igual que el glucagón ejerce el principal control en hígado). No tiene
receptores para el glucagón, no responde a él.
La médula suprarrenal durante el ejercicio secreta adrenalina. En el músculo solo hay receptores *beta-
adrenérgicos*, cuyo efecto final es el mismo que el del glucagón (se activa la adenilato-ciclasa aumentan los
niveles de AMPc…):
(+) GLUCOGENÓLISIS o degradación de glucógeno a glucosa, que no será enviada a plasma, si no que el propio músculo utilizará para su consumo
(-) GLUCOGENOGÉNESIS o síntesis de glucógeno
Aunque el músculo no tenga receptores alfa-adrenérgicos (aumentan los niveles de Ca2+ en citosol) da igual porque
cuando el músculo se va a contraer de manera fisiológica se disparan los niveles de Ca en el sarcoplasma.
Por lo que, cuando el músculo se contrae se encuentra con adrenalina y por otro lado con un alto nivel de Ca en el sarcoplasma se activa a las glucógeno-fosforilasas y se inhibe a la glucógeno sintasa.
INSULINA
Laura del Olmo
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Efecto exactamente igual que en hígado: inhibe degradación de glucógeno y activa la síntesis o
GLUCOGENOGÉNESIS.
Diferencia con respecto al efecto de la insulina en hígado: la insulina en músculo favorece la entrada de
glucosa para formar glucógeno en músculo, pero la insulina se secreta en respuesta a un alto nivel de
glucosa en sangre y mientras que el hígado capta G sin problemas, el músculo en ese momento de mucha G
en sangre la almacena como glucógeno pero no la gasta (hasta que lo requiera, como durante el ejercicio
intenso). CONFUSO ¿?
Por este motivo el efecto de la insulina es mucho más importante en hígado.
EFECTOS GENERALES QUE SE PRODUCEN EN EL METABOLISMO DURANTE EL PERÍODO POST-
PRANDIAL (tras una comida) INSULINA y EL AYUNO GLUCAGÓN
El metabolismo de glucógeno y de glucosa (junto al metabolismo de lípidos y proteínas pero estos en menor
importancia) son los responsables fundamentales del mantenimiento de la homeostasis glucémica (de los niveles de
glucosa constantes en sangre).
Pueden darse 2 situaciones:
1. PERÍODO POST-PRANDIAL después de comer: muchos hidratos de carbono o glucosa circulante
Después de comer, sobre todo si ha sido una comida rica en HC, se produce una hiperglucemia momentánea por lo
que el nivel de glucosa en sangre aumenta y en respuesta a este aumento las células β del páncreas secretan
INSULINA; en situación normal el páncreas se encuentra produciendo glucagón e insulina pero en respuesta al
mayor nivel de G el cociente de insulina/glucagón > 0 va a ser elevado, es decir, el páncreas producirá mucha
insulina pero poco glucagón.
La INSULINA es una hormona que no está potenciada en hígado, por lo que afectará a rutas no solo
en hígado sino también en músculo, TJ adiposo y TJs extrahepáticos en general.
Rutas que se activan (+): “la insulina potencia todas las rutas anabólicas o de síntesis excepto de la glucosa”
Laura del Olmo
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Glucogenogénesis o síntesis del glucagón (el hígado recoge las glucosas de sangre para apilarlas en su interior formando/sintetizando el glucagón). Como hay mucha glucosa en sangre se activa la
glucogenogénesis en hígado y músculo, aunque fundamentalmente en *HÍGADO*.
*Glucólisis o degradación de glucosa* (excepción en la actuación de la insulina),
fundamentalmente la *hepática*.
Captura de glucosa en *tejidos extrahepáticos* (la insulina fomenta la entrada de G), como en el músculo (almacena glucógeno) o en TJ adiposo (para a través de Acetil-CoA almacenarla como lípidos).
La insulina en hígado no está potenciada de forma directa, pero la enzima gluco-quinasa fosforila glucosa en exceso, lo que facilita la captura de glucosa de forma indirecta.
Síntesis de lípidos tanto en hígado (en forma de lipoproteínas), pero sobre todo en *TJ adiposo*.
Rutas que se inhiben (-): “la insulina inhibirá todas las rutas catabólicas salvo la de la glucosa (glucólisis, la cual potencia)”
Glucogenólisis o degradación de glucógeno tanto en hígado como en músculo.
*Gluconeogénesis o síntesis de glucosa* (excepción en la actuación de la insulina) en *hígado*.
En conclusión, la insulina inhibe todas las rutas catabólicas excepto el consumo/degradación de glucosa (glucólisis) y activa a todas las rutas anabólicas excepto la formación/síntesis de glucosa (gluconeogénesis). Como respuesta a una hiperglucemia después de comer (se
puede pasar de 90 mg/100 ml hasta 200 mg/100 ml en comidas ricas en HC) LA INSULINA DISMINUYE EL NIVEL DE GLUCOSA EN SANGRE.
2. AYUNO entre comidas, nocturno o prolongado.
Disminuye la glucosa en sangre por lo que las células α del páncreas secretan GLUCAGÓN en mayor cantidad que
insulina (células β), con lo que aumenta el cociente glucagón/insulina > 0.
El GLUCAGÓN es una hormona que en *HÍGADO* está muy potenciada, por lo que
las rutas a las que afecte serán casi todas mayoritarias en hígado.
Las rutas que se activan/inhiben serán las contrarias a las de la insulina.
Rutas que se activan (+): “el glucagón potencia/activa todas las rutas de degradación o catabólicas
excepto la de la glucosa (inhibe la glucólisis o degradación de G)”
Glucogenólisis o degradación de glucógeno en *hígado*.
¡SOLO EN HÍGADO! NO TIENE RECEPTORES EN MÚSCULO. El músculo no va a degradar su
glucógeno por mucho que bajen los niveles de sangre.
*Gluconeogénesis* o síntesis de glucosa en hígado (excepción en la actuación del glucagón).
Laura del Olmo
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Lipólisis o degradación de grasa. Se activa la lipólisis en general, pero fundamentalmente en *TJ
adiposo* (degradación de grasa y AG).
Rutas que se inhiben (-): “el glucagón inhibe/inactiva las rutas de síntesis o anabólicas excepto la de la
glucosa (activa la gluconeogésis o síntesis de G)”
Glucogenogénesis en hígado.
*Glucólisis* o degradación de glucosa en hígado (excepción en la actuación del glucagón), aunque
también puede ser en TJ adiposo.
Captura de glucosa
Síntesis de lípidos (el glucagón sí posee receptores en el TJ adiposo)
El SN en general (cerebro), eritrocitos, hígado… NO NECESITAN INSULINA. El resto de TJs no captan glucosa que se
reserva para los independientes de insulina (cerebro, eritrocitos…).
Efecto final: EL GLUCAGÓN AUMENTA EL NIVEL DE GLUCOSA EN SANGRE.
CONCLUSIÓN: la insulina actuará tras una comida o hiperglucemia mientras que el
glucagón actuará en el ayuno o hipoglucemia. Sobre todo es el *HÍGADO* el
responsable del mantenimiento de la glucemia.
ADRENALINA (*MÚSCULO*). Mismo efecto que el glucagón salvo por una diferencia: activa la glucólisis o degradación de glucosa (al contrario que el glucagón, que la inhibe)
La adrenalina es secretada por la médula suprarrenal en situaciones especiales: de estrés o emergencia, y también
durante el ejercicio (principal control hormonal en músculo).
Su efecto general va a ser muy similar al del glucagón, pero hay una diferencia: la adrenalina tiene muchos
receptores por lo que inhibe la síntesis de glucosa o gluconeogénesis al contrario que el glucagón, es decir, favorece
la degradación de glucosa o glucólisis.
Esto es lógico pues en las condiciones en las que se secreta el glucagón (baja glucosa en sangre), la glucólisis no nos
interesa que se active en hígado (si no que se inhiba); mientras que en las condiciones que se secreta la adrenalina
(ejercicio) sí nos interesa que se active en músculo, para obtener energía.
El glucagón (en hígado) potencia la síntesis de glucosa o gluconeogénesis, es decir, inhibe la glucólisis.
Laura del Olmo
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La adrenalina (en músculo) potencia la glucólisis porque el músculo se encuentra con niveles muy altos de glucosa que necesita gastar por glucólisis (su almacén de glucosa en glucógeno es mucho más pequeño que en el hígado).
En TJ adiposo su control será el mismo que el del glucagón, es decir, activa la lipólisis o degradación de lípidos e
inactiva la síntesis de lípidos (si hay una situación de estrés mandamos AG a sangre pero que no van a servir para
nada).
El glucagón es secretado, fundamentalmente para actuar en el hígado, cuando hay una disminución del nivel de glucosa en sangre, por lo que su misión será la de aumentar estos niveles, ¿cómo? Sintetizando/formando glucosa, por lo que no le interesará activar la glucólisis, por eso está inactiva (y la gluconeogénesis está activa).
Mientras que la adrenalina es secretada, fundamentalmente para actuar en el músculo, cuando se da una situación de estrés o ejercicio, por lo que su misión será obtener energía para el músculo (la misión del hígado en este caso será surtir de G al músculo), ¿cómo? Degradando glucosa, por lo que nos interesará activar la glucólisis e inactivar la síntesis o gluconeogénesis.
LA INSULINA ACTIVA A LA *FOSFODIESTERASA* (cataliza la degradación de AMPc AMP) LA CUÁL ES INHIBIDA POR LA CAFEÍNA (mantiene el AMPc elevado más tiempo y por tanto éste estará activando más tiempo a la PKA, que a su vez degradará glucógeno más tiempo)
El glucagón y la adrenalina tienen efectos potentes y ambos actúan a través del AMPc que tiene que degradarse
inmediatamente a AMP por la enzima FOSFODIESTERASA, la cual es ACTIVADA/POTENCIADA POR LA INSULINA.
Activadores (+) de la *fosfodiesterasa*: insulina
Inhibidores (-) de la *fosfodiesterasa*: cafeína, teofilina del té, teobromina del cacao… (familia de los
alcaloides) alargan la acción metabólica-hormonal
La cafeína por tanto mantiene los niveles de AMPc elevados durante más tiempo, es decir, está continuamente
activando la proteína-quinasa-A (PKA) que favorece la degradación del glucógeno, y por ej. este efecto en la
regulación de la adrenalina es muy importante, ya que aumenta la Psanguínea, la contracción del corazón… Los
efectos de la cafeína son mantener al organismo con capacidad de degradar glucógeno más tiempo, es decir,
mantenernos alerta más tiempo, pero puede ser perjudicial.
ALTERACIONES RELACIONADAS CON EL METABOLISMO DE HIDRATOS DE CARBONO
*DIABETES* (ampliar): una de las enfermedades más frecuentes r/c el metabolismo de HC. Se caracteriza
por una hiperglucemia en sangre que no llega a los TJs, es decir, hay mucha glucosa en sangre pero los
tejidos no la pueden utilizar. En resumen, produce que haya poca glucosa en tejidos y mucha en sangre.
Causa: fallo o ausencia de la insulina (unos tienen insulina pero no les funciona correctamente, y otros no
tienen insulina pero el efecto final es el mismo).
La hay de 2 tipos:
o Tipo 1: suele ser genética y aparece en la juventud.
o Tipo 2: asociada a la obesidad y aparece en edad más avanzada.
Laura del Olmo
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OBESIDAD
ENFERMEDADES GENÉTICAS QUE AFECTAN AL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
Enfermedades genéticas poco frecuentes en las que está alterada alguna de las enzimas necesarias para el
metabolismo del glucógeno (casi siempre por defecto y más incidencia en niños). Se conocen en general como
GLUCÓGENOPATÍAS, y normalmente éstas afectan a alguna de las enzimas que degradan el glucógeno (catabólicas),
como a la G6P, desramificante y glucógeno-fosforilasa muscular; y pocas veces afectan a las enzimas que sintetizan
el glucógeno (anabólicas) como a la ramificante.
1ª consecuencia: se acumula/almacena más glucógeno del normal, por eso también se las conoce como GLUCOGENOSIS hepatomegalias
2ª consecuencia: hipoglucemia derivada de la 1ª que afecta al cerebro pero en general a todos los TJs.
La enfermedad será de mayor gravedad si la enzima deficiente es fundamental para el hígado.
Algunos ejemplos (suelen recibir el nombre del primer investigador)
1. Tipo I: VON GIERKE o GLUCOGENÓSIS consecuencia de la enfermedad: HEPATOMEGALIA (aumento excesivo de tamaño del hígado) e HIPOGLUCEMIA GRAVE
Es una de las más graves por su gran probabilidad de muerte.
Enzima deficiente: *G6P* (GLUCOSA-6-FOSFATASA)
Defosforila la glucosa-6-fosfato (G6P G + Pi). Solo existe en hígado y corteza renal. Como en la corteza renal es
poco importante (10%) el TJ más afectado será el *hígado* (y todo el organismo de rebote).
Consecuencias:
Al bloquearse la defosforilación de la glucosa por el déficit de la G6P, se acumulará G6P en hígado (patológico) con lo que se impide la degradación de glucógeno y se activa a la glucógeno-sintasa (enzima interconvertible cuya forma activa es la defosforilada y que en condiciones normales es inactiva) que potencia la síntesis de glucógeno con lo que aumenta más el glucógeno hepático.
Además inhibe la degradación de glucógeno o glucogenólisis, por lo que aumenta el glucógeno hepático.
El hígado aumenta de tamaño (hepatomegalia) con lo que queda dañado de forma irreversible. Además, su importancia es tal en el metabolismo, que afecta a todo el organismo. Signo físico: abdomen protuberante a consecuencia del aumento del tamaño del hígado.
Como consecuencia final de que esté bloqueada la enzima G6P, el nivel de glucosa en sangre baja dando lugar a una hipoglucemia que afecta al cerebro pero en general a todos los TJs. Puede llegar al coma y en niños dar retraso mental.
Es genética y se manifiesta en las primeras etapas de la vida. Si se detecta a tiempo se puede paliar con una dieta
muy rica en HC durante toda la vida para evitar retraso mental, coma… por hipoglucemia, aunque el daño al hígado
no se pueda paliar. Pronóstico grave (alta probabilidad de muerte).
Laura del Olmo
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2. Tipo III: ENFERMEDAD DE CORI (parecida a la anterior pero menos grave) HIPOGLUCEMIA LEVE
Enzima deficiente: *DESRAMIFICANTE*
Los TJs más afectados serán hígado y músculo.
Consecuencia: no se termina de degradar el glucógeno ya que la glucógeno-fosforilasa sin ayuda de la enzima
auxiliar desramificante, solo podrá degradar ramas de > 4 G (no podrá degradar dextrinas-límite de 4 G), por lo cual
habrá una hipoglucemia pero menos severa que en Von Gierke. En otras palabras, acumulan glucógeno muy
ramificado que produce una ligera hipoglucemia pero que es compatible con vida.
La enfermedad de Cori es parecida a la enfermedad de Von Gierke en las consecuencias clínicas pero menos severa
que ésta. Pronóstico leve. Cuando se detecta a tiempo el Tto. es una dieta rica en proteínas para que el hígado forme
glucosa a partir de aminoácidos y así corregir la hipoglucemia.
La hipoglucemia será más leve porque la enzima a la que afecta no es la única que actúa en la degradación del glucógeno o glucogenólisis, por lo que, aunque sea incompleta, habrá degradación de glucógeno.
3. Tipo IV: ENFERMEDAD DE ANDERSEN PARO HEPÁTICO por destrucción de la célula hepática (glucógeno lineal, insoluble y difícil de degradar)
Enzima deficiente: *RAMIFICANTE* ¡¡¡UNA DE LAS POCAS ALTERACIONES QUE AFECTA A UNA ENZIMA DE
SÍNTESIS DE GLUCÓGENO!!!
La enzima ramificante actúa en la glucogenogénesis o síntesis de glucógeno, y su falta impide que se puedan formar
enlaces α (16), es decir, no se podrán formar ramas produciéndose un glucógeno muy lineal, con pocos extremos
no reductores y por tanto poco soluble o muy insoluble.
Afecta fundamentalmente al hígado, pero también a otros TJs blandos como el bazo (aunque éste almacene poco).
Consecuencia: ante este glucógeno tan insoluble y por tanto difícil de degradar, el hígado se ve muy afectado,
pudiéndose llegar a producir un paro hepático por destrucción de la célula hepática. Pronóstico muy grave y sin Tto.
4. Tipo V: ENFERMEDAD DE MCARDLE POCA RESISTENCIA AL EJERCICIO (se evidencia durante el ejercicio intenso prolongado)
Enzima deficiente: *GLUCÓGENO-FOSFORILASAMUSCULAR*
Es deficiente la glucógeno-fosforilasa (encargada de la degradación del glucógeno, rompe enlaces α [14] entre G),
pero solo la muscular, por lo que el glucógeno del musculo no se degradará, y cuando éste lo necesite durante el
ejercicio es cuando se evidenciará la enfermedad. En otras palabras, cuando el músculo esté haciendo ejercicio y
necesite degradar glucógeno para obtener energía es cuando notará el problema, pues habrá falta de la enzima que
se encarga de su degradación.
Laura del Olmo
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Consecuencia: persona poco resistente al ejercicio aunque tendrá una vida normal. Pronóstico leve.
En conclusión, una alteración en una enzima hepática suele ser poco compatible con la vida mientras que en enzimas musculares la patología derivada será mucho más leve.