metabolismo hepatico
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Metabolismo Hepático de Drogas
Matías Alvares
Patricio Anguita
Rodrigo Araus
Luis Bonilla
Jaime Bustos
Priscila Cabrera
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¿Qué es el Metabolismo de Drogas?
• Metabolismo de Drogas Subproducto• Múltiples Enzimas de Metabolización de Drogas
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Rol Centra del Hígado en el Metabolismo de Drogas
• Xenobioticos Tracto GI + vena porta• Hígado actúa como barrera impide libre
circulación XB en circulación sistémica
• 1er Fase de Purificación
+ absorción GI • P450 CYP3A4 Zona Pericentral
(toxicidad y necrosis cél.)
Biodisponibilidad
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Metabolismo de la Droga a Nivel del Hepatocito
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Enzimas que Participan en Metabolización de Drogas
• Fase 1 P450s (70-80% met. drogas)• Ubicación: Retículo Endoplasmico
• Funciones:Hidroxilación alifática y aromática O- S- y N-desalquilaciónDehalogenización oxidativa y reductivaN-hidroxilizaciónO-hidroxilizaciónDemetilaciónDeaminación
• Objetivo Metabolitos < tóxicos y
+ solubles
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• Fase 2 Transferasas
• UDP-glucoronosiltransferasa (UGT)
• ác α-glucorónico metabolito
+ sustrato + hidrofílico
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Transportadores de Drogas
• Drogas entran por transportadores dependientes de E, no simple difusión
• Supe familia SLC R Basolateral
(solute carrier) Incorporación • ABC R Apical
(ATP binding casette) Excreción
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Diferencias Interindividuales
• Variabilidad de metabolización en Drogas
P450 CYP3A4
Polimorfismos Mecanismo de Regulación
• Receptores NuclearesFXRPXR
• Factores AntropomórficosMasa CorporalGeneroEtniaEdad
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Regulación de las Vías de Metabolización
• Receptores Nucleares RXR• Receptores Xenobioticos:
PXRCAR
• Receptores Endobioticos:FXRVDR
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Farmogenética
• Transporte y Metabolización
Polimorfismo P450
• Encontramos:Metabolizadores LentosMetabolizadores IntermediosMetabolizadores RápidosMetabolizadores Ultrarrápidos
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Factores de Purificación Hepática
• Flujo Sanguíneo Hepático
• Proteínas Plasmáticas
• Afinidad del Hepatocito con el Transportador
• Afinidad Intrínseca de la Enzima con la Droga
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Interacción Droga-Droga
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Activación y Toxicidad de Drogas
Metabolismo de Drogas
Actividad Farmacológica Toxicidad
Actividad Farmacológica Toxicidad
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Metabolismo de Drogas en Patologías
• Enfermedad Hepática AvanzadaMetabolismo de Drogas DescompensadoP450, CYP1A, 2C19 Desregulación Genética
• Hipertensión Portal
Flujo Sanguíneo
Biodisponibilidad