Metabolismus steroidů

Pavla Balínová

Cholesterol

• je mateřskou molekulou všech steroidů v lidském organismu

• je výchozí molekulou pro syntézu žlučových kyselin a steroidních hormonů (pohlavní hormony, gluko- a mineralokortikoidy)

• je složkou plasmatických membrán

Struktura cholesterolu

Obrázky byly převzaty z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical

Correlations, 4th ed.

„volný“ cholesterol

ester cholesterolu

Syntéza cholesterolu

• orgánová lokalizace: játra, střevo, kůže, kůra nadledvin• subcelulární lokalizace: hladké endoplaz. retikulum (ER)• množství: asi 1 g denně = endogenní cholesterol, asi 0,3 g cholesterolu je denně přijato potravou (živočišný původ)●regulační enzym: HMG-CoA-reduktáza●hladina cholesterolu v buňce je regulována proteiny ER: SREBP (sterol regulatory element binding protein) a SCAP (SREBP cleavage activating protein)

Stupně syntézy cholesterolu

• syntéza mevalonátu z acetyl-CoA• syntéza izopentenyldifosfátu („aktivní izopren“)

z mevalonátu• syntéza skvalenu ze 6 jednotek

izopentenyldifosfátu• cyklizace skvalenu za vzniku cholesterolu

Syntéza 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA)

2x acetyl-CoA → acetoacetyl-CoA

+ acetyl-CoA HMG-CoA

Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Vznik mevalonátu

• redukce HMG-CoA pomocí NADPH + H+ na mevalonát

• klíčový regulační enzym: HMG-CoA-reduktáza

Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical

Correlations, 4th ed.

Syntéza izopentenyldifosfátu

• fosforylace mevalonátu (2 ATP) → mevalonyldifosfát → dekarboxylace za účasti ATP → izopentenyldifosfát

(„aktivní izopren“)

Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical

Correlations, 4th ed.

Syntéza skvalenu

• sériemi reakcí je syntetizován skvalen přes geranyldifosfát a farnesyldifosfát (15 C)

• redukční činidlo je NADPH + H+

• skvalen obsahuje 30 C atomů

Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Syntéza cholesterolu

• skvalen je cyklizován za spotřeby O2 a NADPH + H+ za vzniku lanosterolu → odštěpení 3 methylových skupin → cholesterol

Obrázek byl převzat z http://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/cholesterol.htm

Regulace syntézy cholesterolu

Regulační enzym HMG-CoA-reduktáza• hormonální stimulace inzulínem a trijódtyroninem,

naopak glukagon inhibuje enzym• glukagon → ↑ cAMP → fosforylace enzymu →

inhibice• inzulín → ↓ cAMP → defosforylace enzymu →

aktivace• cholesterol působí jako represor proteosyntézy

enzymu• exogenní cholesterol (z potravy) inhibuje enzym• kompetitivní inhibitory – léky např. lovastatin (struktura

podobná mevalonátu)

Metabolické osudy cholesterolu

Co se stane s vytvořeným cholesterolem??

Esterifikace za katalýzy lecithin:cholesterolacyltransferázou (LCAT) → přenos acylu mastné kyseliny na –OH skup. cholesterolu v poloze 3 → lipoproteiny

Cholesterol syntetizovaný v játrech:- poločas molekul se čítá ve dnech → asi 75% je přeměněno na žlučové kyselinyCholesterol syntetizovaný v kůži:→ přeměna na 7-dehydrocholesterol → vitamín D (kalcitriol)

Transport cholesterolu do kůry nadledvinek a pohlavních žláz →steroidní hormony

Žlučové kyseliny

• cesta, jak se zbavit cholesterolu• syntéza z cholesterolu v játrech a vylučovány do žluče• primární žlučové kyseliny:cholová a chenodeoxylová

bakterieve střevě

● sekundární žlučové kyseliny:deoxycholová a lithocholováfunkce: emulgace lipidů ve střevě → trávení a absorpceObrázek byl převzat z knihy: T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical

Correlations, 4th ed.

Cholesterol jako zdroj steroidních hormonů

• cholesterol je metabolický prekurzor všech steroidních hormonů

• při syntéze hormonů se mění počet C atomů: z 27 na 21, 19 nebo 18

• konverze na steroidní hormony se odehrává v kůře nadledvin a pohlavních žlázách

Hormonální stimulace biosyntézy steroidních hormonů

Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Adrenální steroidní hormony

Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Adrenální steroidní hormony

• Cholesterol → odstranění 6 C atomů z postranního řetězce → pregnenolon (21 C)

progesteron (21 C)hydroxylace hydroxylace v poloze 21 a 11 v poloze 17, 21 a 11

aldosteron (21 C) kortizol (21 C) mineralokortikoidy glukokortikoidy

Mužské pohlavní hormony

• Cholesterol → pregnenolon → progesteron (vaječníky, varlata) → DHEA (19 C)

Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical

Correlations, 4th ed.

Mužské pohlavní hormony

DHEA

androstendionhydrogenacev poloze 17Leydigovy bb.ve varleti

testosteron

dihydrotestosteron

Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Ženské pohlavní hormony

• Progesteron• Testosteron → odštěpení 18. C atomu a aromatizace (aromatáza) → estradiol (18 C)V tukové tkáni je také lokalizována aromatáza:androgeny → estrogeny

Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Degradace steroidních hormonů

• steranový skelet je velmi stabilní a nelze jej rozštěpit

• inaktivace steroidů většinou zahrnuje redukci (hydrogenace dvojné vazby) v kruhu A

• inaktivační reakce převládají v játrech• konjugace s kyselinou glukuronovou nebo

sírovou• vzniklé konjugáty se vylučují z těla močí

Lipoproteiny = transportéry lipidů a cholesterolu

Obrázek byl převzat z http://www.zdravcentra.cz/cps/rde/xchg/zc/xsl/3141_7011.html

druh zdroj nejčetnější složka

významnéapolipoprote

iny

transportujíhlavně

chylomikróny

střevo TAG B-48, C-II, E TAG z potravy doextrahepatálních tkání

VLDL játra TAG C-II, B-100 nově syntetizované TAG do tkání

IDL VLDL estery cholesterolu,TAG, fosfolipidy

B-100 zbytky VLDL do tkání

LDL VLDL estery cholesterolu

B-100 cholesterol do tkání

HDL játra estery cholesterolu, fosfolipidy

A-I, E, C-II cholesterol z jater do tkání a zpět do jater

Lipoproteiny

Koncentrace lipoproteinů v séru

• HDL do 2.6 mmol/l• LDL do 3.9 mmol/l• Celkový cholesterol do 5.0 mmol/lJe zřejmé, že referenční intervaly se liší nejen podle věku, pohlaví, diety, ale též etnicky a regionálně.

Hodnoty byly převzaty z Ústavu biochemie a patobiochemie 3. LF UK a FNKV

Jak je možno ovlivnit koncentraci LDL cholesterolu?

• snížení frakce LDL: dieta se zvýšeným obsahem nenasycených mastných kyselin, estrogeny, příjem malého množství alkoholu, farmaka

• zvýšení frakce LDL: přejídání (především potrava s vyšším obsahem živočišných tuků, deficit či mutace LDL-receptorů, diabetes, alkohol ve velkém množství, kouření

• prevence aterosklerózy: antioxidanty (vit. C a E), vláknina