Referat

PATOFISIOLOGI DAN PENATALAKSANAAN

MIGRAINE ASSOCIATED VERTIGO

Oleh

Yudhistira Yuliandra

I1A007054

Pembimbing

dr. Zainuddin Arpandy, Sp.S

Bagian Ilmu Penyakit Saraf

Fakultas Kedokteran UNLAM/RSUD ULIN

Banjarmasin

Oktober, 2011

PATOFISIOLOGI DAN PENATALAKSANAAN

MIGRAIN YANG BERHUBUNGAN DENGAN

VERTIGO

Vertigo sering dikaitkan dengan migrain, bahkan kadang-kadang

vertigo adalah gejala kardinal dari migrain. Jenis migrain seperti itu

disebut "migrain yang berhubungan dengan vertigo/ migraine

associated vertigo (MAV)", "migrain-vertigo", "migrain vestibular",

atau "migrain terkait vertigo". Hubungan epidemiologis antara

migrain dan sindrom vestibular menunjukkan mekanisme patogenesis

yang sama antara inti vestibular, sistem trigeminal, dan pusat-pusat

pengolahan thalamokortikal yang menyediakan dasar untuk

pengembangan model patofisiologi MAV (1).

Pada nyeri kepala, sensitisasi terdapat di nosiseptor meningeal

dan neuron trigeminal sentral. Fenomena pengurangan nilai ambang

dari kulit dan kutaneus allodynia didapat pada penderita yang

mendapat serangan migren diperkirakan sebagai refleksi pemberatan

respons dari neuron trigeminalsentral. lnervasi sensoris pembuluh

darah intrakranial sebagian besar berasal dari ganglion trigeminal

dari didalam serabut sensoris tersebut mengandung neuropeptid

dimana jumlah dan peranannya adalah yang paling besar adalah

Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP), kemudian diikuti oleh

substance P(SP), Neurokinin A (NKA), pituitary adenylate cyclase

activating peptide (PACAP), nitric oxide (NO), molekul prostaglandin

E2 (PGEJ2), bradikinin, serotonin(5-HT) dan adenosin triphosphat

(ATP), yang mana peran dari neuropeptide ini yaitu berhubungan

dengan aktivasi atau sensitisasi nosiseptor sehingga menimbulkan

nyeri pada migrain. Sistem ascending dan descending pain pathway

yang berperan dalam transmisi dan modulasi nyeri terletak dibatang

otak. Batang otak memainkan peranan yang paling penting sebagai

dalam pembawa impuls nosiseptif dan juga sebagai modulator impuls

tersebut. Modulasi transmisi sensoris sebagian besar berpusat di

batang otak (misalnya periaquaductal grey matter, locus coeruleus,

nukleus raphe magnus dan reticular formation), ia mengatur integrasi

nyeri, emosi dan respons otonomik yang melibatkan konvergensi kerja

dari korteks somatosensorik, hipotalamus, anterior cyngulate cortex,

dan struktur sistem limbik lainnya.

Adanya inflamasi steril pada nyeri kepala ditandai dengan

pelepasan kaskade zat substansi dari berbagai sel inflamator.

Makrofag melepaskan sitokin lL1 (Interleukin 1), lL6 dan TNF∝ (Tumor Necrotizing Factor ∝) dan NGF (Nerve Growth Factor). Sel

mast melepaskan metabolit histamin, serotonin, prostaglandin dan

arachidonic acid dengan kemampuan melakukan sensitisasi terminal

sel saraf. Pada saat proses inflamasi, terjadi proses upregulasi

beberapa reseptor (VR1, sensory specific sodium/SNS, dan SNS-2)dan

peptides(CGRP, SP).

Hal mendasar dalam patofisiologi migrain adalah refleks

trigeminovaskular. Refleks ini merupakan refleks parasimpatis yang

dapat menghasilkan vasodilatasi pembuluh darah kranial. Vasodilatasi

pembuluh darah kranial adalah konsekuensi dari aktivasi yang

dimediasi oleh nukleus trigeminal kaudalis (Vc) dan neuron C1-C2

kornu dorsalis. Selain efek parasimpatik dari refleks

trigeminovaskular, vasodilatasi dapat diinduksi atau ditambah dengan

efek vasodilator langsung dari neurokinin A (NKA), calcitonin gene

related peptide (CGRP), dan substansi P (SP) yang dilepaskan dari

terminal sensorik trigeminus (2).

Gambar 1. Model Patofisiologi MAV. Inti dari yang diagram merepresentasikan mekanisme patogenetik yang berhubungan dengan sakit kepala pada migrain ditampilkan sebagai kotak putih. Hubungan vestibular terkait mekanisme migrain ditampilkan sebagai kotak berbayang. 5-HT, 5-hydroxytryptamine (serotonin); DRN, dorsal raphe nucleus; LC, locus ceruleus; LTeg, lateral tegmental noradrenergic neurones; NE, norepinephrine; PAG, periacqueductal grey; RMag, nucleus raphe magnus (2).

Saat ini dipercaya bahwa pada MAV mungkin timbul dari

gangguan seperti cortical spreading depression (CSD), perubahan

perfusi di daerah otak, pelepasan neurotransmiter dan disfungsi

saluran ion paroksismal di sepanjang struktur vestibular perifer

dan/atau pusat di labirin, batang otak, dan korteks cerebri (1).

Beberapa neurotransmiter dan neuromodulator terlibat dalam

neurotransmisi di telinga dalam, seperti glutamat, asetilkolin, atau

CGRP. Diduga bahwa zat-zat tersebut mungkin terlibat dalam

patofisiologi aura, yang mungkin timbul pada MAV dari batang otak

(3).

Berdasarkan alasan teoritis, disfungsi MAV bisa terletak pada

tingkat pusat atau perifer di vestibular. Dalam sebuah penelitian

prospektif terbaru yang mempelajari pasien selama episode akut

MAV. Ditemukan bahwa vertigo disajikan lebih sebagai gangguan

pusat daripada sebagai gangguan perifer, meskipun dalam banyak

kasus keterlibatan lokasi tidak dapat ditentukan dengan pasti.

Hubungan timbal balik antara inti vestibular dan nukleus trigeminus

kaudalis dapat memberikan suatu mekanisme yang mana jalur

vestibular sentral berinteraksi dengan sistem trigeminovaskular.

Selanjutnya, inti vestibular juga terproyeksi ke inti monoaminergik

dan pada gilirannya menerima input monoamin dan neuropeptida.

Kedua interaksi tersebut mendukung asal dari disfungsi vestibular

sentral pada migrain. Gangguan serebelum subklinis sebelumnya

telah ditunjukkan dalam subtipe umum migrain. Gangguan vestibular

perifer bagaimanapun juga berpengaruh dalam jalur migrain. Tidak

hanya persarafan sensoris trigeminal dari krista ampullaris, tetapi

juga kemungkinan bahwa ada agen yang lain dirilis melalui aktivasi

dari serat saraf trigeminal dan vestibulokoklearis yang berkontribusi

untuk MAV melalui aksi parakrin pada elemen saraf dan pembuluh

darah. Dalam konteks ini, dua pengamatan klinis menarik telah

dibuat. Pertama, telah ditunjukkan bahwa motion sickness yang

disebabkan oleh stimulasi optokinetik, fotofobia dan penegangan kulit

kepala terjadi pada pasien migrain tertentu. Kedua, rangsangan

trigeminal yang sangat nyeri menimbulkan ketidakseimbangan

vestibular perifer pada pasien migrain. Nistagmus yang terkait terkait

reflek optokinetik bisa menjadi penghubung antara MAV dan motion

sickness. Namun, harus ditekankan bahwa rangsangan perifer

mungkin hanya menjadi pemicu untuk MAV dan terjadinya hal

tersebut mungkin merupakan hasil dari mekanisme pusat. Bukti yang

tersedia sampai saat ini menunjukkan bahwa MAV lebih mungkin

terkait dengan mekanisme sakit kepala migrain daripada aura

migrain. Disfungsi vestibular ini mungkin terutama terletak pada

tingkat batang otak dan mungkin otak kecil, tetapi dapat dinyatakan

sebagai sindrom vestibular perifer (4).

Gejala aura berasal dari korteks serebral tetapi MRI fungsional

tidak mendukung iskemia sebagai penyebab tersebut. Satu-satunya

gangguan yang diketahui dapat menjelaskan gejala aura pada cortical

spreading depression, terkait dengan hyperperfusion kortikal awal

diikuti oleh hipoperfusi berkepanjangan. Munculnya konsep

vulnerable cortex, berdasarkan penanda migrain interiktal seperti

defek pada rangsangan berulang dan temuan spektroskopi resonansi

magnetik. Aktivasi dan sensitisasi sistem trigeminovaskular adalah

mekanisme dasar nyeri pada migrain dan berhubungan dengan

inflamasi neurogenik dan vasodilatasi di neurovascular junction.

Aktivasi berikutnya serta sensitisasi neuron kedua dan ketiga

menyebabkan mual dan muntah melalui koneksi dengan pusat-pusat

seperti traktus nukleus solitarius. Pelebaran pembuluh darah kranial

dalam mengaktivasi neurovaskular kranial mungkin dimediasi oleh

refleks trigeminoparasimpatetik. Sangat menarik untuk

mempertimbangkan MAV sebagai aura sejak vertigo tidak bisa

disertai dengan sakit kepala. Akan tetapi MAV kurang sesuai dengan

karakteristik migrain tipe aura. Namun demikian, ada dua

kemungkinan mekanisme vertigo mungkin berhubungan dengan aura

migrain. Pertama, vertigo mungkin menjadi 'aura batang otak' atau

mungkin koneksi dari korteks parietal posterior ke inti vestibular

dapat menyediakan hubungan langsung antara mekanisme aura

kortikal dan daerah penting untuk pengolahan informasi vestibular.

Dalam MAV, kriteria diagnostik untuk migrain basilar juga tidak

dipenuhi karena mereka memerlukan gejala aura setidaknya dua dari

wilayah sirkulasi posterior (4). Akhirnya, dua mekanisme yang

mungkin mungkin terkait dengan vertigo yaitu sebagai aura migrain.

Gejala vertigo durasi singkat telah disarankan untuk menjadi ‘aura

batang otak’ yang mungkin disertai dengan perubahan dalam aliran

darah. Atau, koneksi langsung dari korteks parietal posterior ke

nukleus vestibular dapat memberikan akses langsung untuk

mekanisme kortikal yang mendasari aura migrain untuk menjangkau

daerah-daerah penting untuk pengolahan informasi vestibular dan

kinerja refleks (2).

Jalur vestibular dapat berkontribusi untuk mekanisme migrain

baik pusat dan perifer. Pada pasien dengan MAV didapatkan adanya

paresis kanal pada tes kalori, yang berarti adanya disfungsi vestibular

perifer. Pasien dengan MAV bisa juga memiliki kerusakan telinga

bagian dalam. Ujung saraf trigeminal telah ditemukan dalam

pembuluh darah di telinga dalam. Inflamasi neurogenik dapat

menyebabkan perubahan aliran darah di telinga dalam, yang mungkin

mengakibatkan perubahan kondisi telinga bagian dalam. Selanjutnya,

ekspresi dari transient receptor potential channel vanilloid subfamily1

(TRPV1), yang merupakan reseptor nosiseptif berkaitan dengan

migrain telah ditemukan di kantung endolimfatik manusia. Oleh

karena itu, migrain dapat mempengaruhi penyerapan endolymph pada

kantung endolimfatik sehingga mengakibatkan hidrops endolimfatik

yang berujung pada vertigo (5). Hubungan resiprokal antara nukleus

vestibular inferior, medial, lateral dan nukleus trigeminus kaudalis

menunjukkan bahwa pengolahan informasi vestibular dan trigeminus

dapat diubah secara bersamaan selama serangan migren, dan bahwa

sinyal vestibular secara langsung dapat mempengaruhi jalur refleks

trigeminovaskular. Selain itu, aktivasi vestibular sentral dapat

mempengaruhi aktivitas di jalur monoaminergik melalui koneksi

langsung dari inti vestibular ke inti raphe dorsalis, nukleus raphe

magnus, lokus coeruleus, dan daerah tegmental lateral. Perubahan

dalam aktivitas monoaminergik akibat aktivasi vestibular mungkin

memicu gejala-gejala yang terkait migrain dan memodulasi aktivitas di

jalur nyeri, vertigo, dan kecemasan. Sebaliknya, regional khusus

noradrenergik dan masukan serotonergik potensial untuk mengubah

substrat pengolahan informasi vestibular sentral selama dan antara

episode migren. Vestibular perifer juga dapat mempengaruhi jalur

migrain. Penelitian telah menunjukkan bahwa ada persarafan sensoris

trigeminal signifikan dari stria vaskularis, spiral pembuluh darah

modiolar, dan regio gelap dari sel krista ampularis. Penelitian ini

menunjukkan bahwa rangsangan listrik dari ganglion trigeminus

menghasilkan ekstravasasi dari arteri basilar, arteri serebelum

anterior-inferior, dan arteri koklea babi guinea albino, dan bahwa

aplikasi round window dari capsaicin menghasilkan ekstravasasi di

dua lokasi tersebut. Vasodilator kuat seperti NKA dan SP ada di

terminal saraf aferen vestibulokoklearis dalam organ Corti dan epitel

sensorik vestibular. NKA dan SP dapat dilepaskan selama aktivasi

saraf dengan cara yang sama seperti pada peptida vasodilator yang

dirilis oleh terminal saraf trigeminal perifer sebagai mekanisme

neurogenik pada migrain. CGRP ada dalam proyeksi eferen ke koklea

dan epitel vestibular, pelepasan zat tersebut diharapkan selama

aktivasi eferen. Jadi, adalah mungkin bahwa pelepasan NKA, SP, dan

CGRP dari serat saraf trigeminal dan vestibulokoklearis dapat

berkontribusi pada vertigo yang berkaitan dengan migrain melalui

hormone-like actions pada elemen saraf dan pembuluh darah (2).

Di sisi lain, juga diduga bahwa peradangan migrain aseptik

menciptakan proses kepekaan pusat yang menyebar dari daerah

trigeminal ke sistem vestibular. MAV kadang-kadang diwariskan

secara autosomal dominan. Pada patogenesis MAV, tidak ada mutasi

yang ditemukan pada gen pengatur kanal kalsium yang terkait beda

potensial listrik intra-ekstrasel dan gen CACNA1A. Meskipun temuan

menunjukkan bahwa MAV secara genetik heterogen dan kompleks,

telah dilaporkan bahwa lokus untuk kasus dengan keluarga MAV

dipetakan pada kromoson 5q35 (1). Berdasarkan hal tersebut dapat

ditarik beberapa hal yang dapat mendasari patofisiologi terjadinya

vertigo pada migrain(6) :

1. CSD yang mempengaruhi otak telah diusulkan sebagai

penyebab MAV melalui pengaruhnya pada sistem

vestibular dan aktivasi sistem trigeminovaskular baik

secara langsung maupun tidak langsung, melalui efeknya

pada mekanisme perubahan biomolekular dan kelistrikan

pada strukur otak

2. Vasospasme transien dari arteri di labirin juga bisa

menjelaskan gejala gangguan vestibular perifer dan

pendengaran pada migrain karena memili hubungan

resiprokal dengan sistem trigeminovaskular

3. Neuromodulator yang dilepaskan selama serangan migrain

seperti noradrenalin, serotonin dan calcitonin gen-related

peptide dapat mempengaruhi pemrosesan vestibular

sentral dan perifer sehingga dapat mengakibatkan

gangguan dalam sistem vestibuler.

4. Adanya faktor herediter yang mempengaruhi terjadinya

MAV.

Adapun penatalaksanaan yang dinilai memiliki efikasi tertinggi

untuk MAV pada prinsipnya terdiri atas 3 hal penting. Pertama,

menghindari faktor pencetus. Kedua, pengobatan abortive pada saat

serangan, dan yang ketiga adalah pemberian profilaksis (7).

Faktor pencetus untuk migrain di antaranya adalah stres,

hipoglikemi, fluktuasi hormon estrogen, merokok, sinar yang

menyilaukan serta beberapa jenis makanan / minuman tertentu

seperti MSG, aspartam, makanan yang

diawetkan/diproses/difermentasi), gandum/terigu, jagung, pisang,

kacang, udang, kerang, kepiting, tongkol, alkohol, kopi, minuman

bersoda, keju, es krim, coklat (7).

Pengobatan abortive untuk MAV adalah sama dengan

pengobatan abortive untuk migrain. Penggunaaan metode stratified

care lebih superior dalam penanganan migrain akut dibandingkan

dengan metode step care (18). Stratified care mengelompokkan

pasien ke dalam 3 kelompok berdasarkan tingkat keparahan

serangan migrain; mild, moderate, dan high; serta memberikan terapi

sesuai dengan kelompok pasien tersebut. Sedangkan metode step care

menekankan pemberian analgesik lini pertama terlebih dahulu pada

pasien dengan serangan migrain (7) .

Gambar 2. Stratified care pada migrain (7)

Beberapa laporan kasus menunjukkan beberapa obat

profilaksis migraine yang mungkin efektif seperti propanolol,

metoprolol, antidepresan trisiklik, pizotifen, dan flunarizine.

Carboanhydrase inhibitor, acetazolamide, dan dichlorphenamide yang

biasanya tidak digunakan dalam profilaksis migraine, ternyata

bermanfaat untuk profilaksis migraine. Semua laporan-laporan ini

sulit untuk ditafsirkan dalam ketiadaan kontrol dan periode

pretreatmen yang terdokumentasi dengan baik. Namun, karena

frekuensi dan durasi serangan sangat bervariasi dalam perjalanan

alami dari gangguan tersebut. Diharapkan efek samping, seperti

hipotensi ortostatik yang diakibatkan beta-bloker atau kenaikan berat

badan yang diakibatkan pizotifen, dapat mempengaruhi pemilihan

obat. Pasien harus memonitor frekuensi dan tingkat keparahan

serangan mereka dalam buku harian. Respon pengobatan harus

dievaluasi setelah 3 bulan. Sebuah penurunan lebih besar dari 50%

frekuensi serangan adalah tujuan yang masuk akal. Pengobatan MAV

dalam keadaan akut dapat menggunakan triptan dan penekan

vestibular seperti promethazine, dimenhydrinate, dan meclizine.

Sebuah studi retrospektif menemukan bahwa efek triptan pada

vertigo berhubungan dengan efeknya pada nyeri kepala (8).

Tabel 1. Terapi Profilaksis MAV (8)

ObatDosis

Harian Efek Samping

Propranolol 40–240 mgKelelahan, hipotensi, impotensi, depresi, mimpi buruk, bronkokonktriksi

Metoprolol 50–200 mgKelelahan, hipotensi, impotensi, depresi, mimpi buruk, konstriksi bronkus

Amitriptylin 50–100 mg

Sedasi, hipotensi ortostatik, mulut kering, peningkatan berat badan, konstipasi, retensi urin, blok konduksi

Pizotifen 1.5–6 mg Sedasi, peningkatan berat badan

Flunarizine 5–10 mgSedasi, peningkatan berat badan, depresi, sindrom parkinsonisme reversibel

Acetazolamide250–750

mgParestesia, mual, sedasi, hipokalemia, hiperglikemia

Dichlorphenamide

17.5–75 mgParestesia, mual, sedasi, hipokalemia, hiperglikemia

Tabel 2. Pengobatan profilaksis untuk MAV (7).

First line High efficacy Beta-blockersTricyclic antidepressants

DivalproexTopiramate

Low efficacyVerapamilNSAIDsSSRIs

Second line

High efficacyMethysergideFlunarizineMAOIs

Unproven efficacy

CyproheptadineGabapentinLamotrigine

Tabel 3. Pengobatan profilaksis dengan kondisi komorbid

(7).

Komorbid PengobatanHipertensi Beta-blockersAngina Beta-blockersDepresi Tricyclic antidepressants,

SSRIsUnderweight

Tricyclic antidepressants

Epilepsi Valproic acid, TopiramateMania Valproic acid

Terapi nonfarmakologi pada pengobatan MAV juga tidak boleh

diabaikan. Penjelasan menyeluruh tentang migraine kepada pasien

dapat membantu pasien dari perasaan takut akan penyakitnya secara

berlebihan. Tidur teratur, makanan, dan olahraga serta menghindari

faktor pencetus dari migraine mempunyai peran yang baik dalam

pencegahan migrain. Beberapa pasien mungkin mendapatkan

keuntungan dari rehabilitasi vestibular. Pada suatu penelitian

retrospektif, pasien MAV dapat dipercepat kesembuhannya dengan

intervensi terapi fisik. Tampaknya ada peningkatan perbaikan pasien

MAV yang meminum obat antimigraine dalam hubungannya dengan

intervensi terapi fisik(8,9).

Referensi

1. Karatas M. Migraine and Vertigo. Headache Research and Treatment 2011; Article ID 793672 : p.1-7.

2. Furman JM, Balaban CD, Jacob RG, Marcus DA. Migraine-anxiety related dizziness (MARD): a new disorder? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1–8.

3. Strupp M,Versino M, Brandt T. Vestibular Migraine. Handbook of Clinical Neurology 2011, Chapter 62. Vol. 97 (3rd series) Headache.

4. Crevits L, Bosman T, Paemeleire K. Migraine-related vertigo: The challenge of the basic sciences. Letter to the Editor. J Clineuro 2005; 1451 : 1-2.

5. Murofushi T, Ozeki H, Inoue A, Sakata A. Does migraine-associated vertigo share a common pathophysiology with Meniere’s disease? Study with vestibular-evoked myogenic potential. Cephalalgia 2009; 29 : 1259-1266.

6. Iwasaki S, Ushio M, Chihara Y, Ito K, Sugasawa K, Murofushi T. Migraine-associated vertigo: clinical characteristics of Japanese

patients and effect of lomerizine, a calcium channel antagonist. Acta Oto-Laryngologica 2007; 127: 45-49.

7. Arpandy Z. Migraine associated vertigo. Simposium Neurologi Update 2011 : Nyeri Kepala, Epilepsi dan Vertigo. Banjarmasin : 8 Oktober 2011.

8. Lempert T, Neuhauser H. Migrainous vertigo. Neurol Clin 2005; 23: 715-730.

9. Whitney SL, Wrisley DM, Brown KE, Furman JM. Physical therapy for migraine-related vestibulopathy and vestibular dysfunction with history of migraine. Laryngoscope 2000; 110:1528–1534.