mijloacele specifice de aparare imuna_ celulele implicate in raspunsul imun
DESCRIPTION
ImunologieTRANSCRIPT
Referat la modulul de Imunologie
Mijloacele specifice de aparare imuna - celulele implicate in
raspunsul imun
STUDENT REZIDENT MIHAI SEBASTIAN
2015
CONSTANŢA
2015
1
Sistemul imunitar la vertebrate
La vertebrate, apărarea este asigurată de mecanisme complicate celulare şi humorale, de
rezistenţă şi imunitate. Funcţia esenţială a sistemelor de apărare este protecţia faţă de agenţii
patogeni invadatori. Interacţiunea permanentă cu microorganismele are un rol hotarâtor în
dobândirea complexităţii structurale şi funcţionale a sistemului imunitar. Dovada o constituie
faptul ca la animalele germ-free (axenice), numarul limfocitelor B şi titrul anticorpilor serici
naturali sunt de 5-10 ori mai mici decât la organismele conventionale. Evoluţia a generat tipuri
celulare specializate, tot mai eficiente funcţional, care neutralizează, sechestrează, omoară sau
îndepartează agenţii infecţioşi.[4]
La vertebrate, reacţiile de apărare sunt rezultatul acţiunii unor factori humorali
nespecifici (complement, substanţe bactericide) şi specifici (anticorpi) şi a unor populaţii de
celule specializate, cu acţiune specifică (fagocite) sau specifică (limfocite).
Din punct de vedere structural, în concepţia modernă, sistemul imunitar al organismelor
superioare este considerat ca un organ difuz sui-generis, alcătuit dintr-un număr foarte mare de
molecule şi celule, reunite într-o reţea de interacţiuni complexe, a cărei funcţie este asigurarea
integrităţii şi individualităţii structurale a organismului.
În concepţia restrictivă a lui N.K. Jerne, sistemul imunitar este reprezentat în
exclusivitate de limfocite, iar într-o accepţiune mai largă, pe lânga limfocite, în alcătuirea
sistemului imunitar intră o serie de celule accesorii cu rol esenţial în declanşarea răspunsului
imun: macrofagele şi o serie de celule înrudite (celulele Lagerhans din tegument, celulele
dendritice şi cele interdigitate).
Se apreciază că numărul limfocitelor, la adultul normal, este de1012
, iar al moleculelor de
imunoglobuline, de ordinul a 1020
. Împreună, aceste componente formează organul difuz, cu
greutatea de circa 910 g(1-2% din greutatea corpului), a cărui existenţă este adeseori ignorată,
datorită caracterului sau difuz, în tot organismul. Celulele şi moleculele sistemului imunitar sunt
prezente în toate ţesuturile, dar în unele organe (splina, ganglioni limfatici, placi Peyer,
amigdale, timus), componentele celulare au o densitate maximă.[4]
Sistemul imunitar este unul din cele mai complexe ale organismului. Complexitatea lui
derivă din structura de reţea complicată de comunicaţii intercelulare, din ubicvitatea sa în
2
organism şi din efectele multiple pe care le determină un număr mic de categorii celulare.
Sistemul imunitar este considerat un adevarat “creier mobil”.
Din punct de vedere structural şi funcţional, sistemul de apărare al organismelor
superioare prezintă numeroase dualităţi:
existenţa unui compartiment al rezistenţei nespecifice şi neadaptative (înăscută) şi a unui
compartiment cu acţiune specifică şi adaptativă (sistemul imunitar);
prezenţa a două populaţii înclinate de limfocite (T şi B), care mediaza imunitatea
celulară şi respectiv humorală;
activitatea limfocitelor este modulată fie stimulator, fie inhibitor, sub acţiunea unor
celule şi a unor factori humorali;
existenţa organelor limfoide centrale (primare) şi periferice (secundare);
existenţa unui răspuns imun primar şi a unui răspuns imun secundar;
dualitatea structurală (două perechi de catene polipeptidice) şi funcţională (bivalentă) a
moleculei de anticorp;
comportamentul dublu al moleculei de anticorp: molecula de anticorp recunoaste epitopul
specific şi la rândul ei este recunoscută de molecule cu rol receptor.[1]
Numărul celulelor sistemului imunitar (cu un ordin de mărime superior neuronilor) şi al
moleculelor sale nu reflectă fidel potenţialul de apărare al organismului, deoarece în cursul
răspunsului imun are loc proliferarea şi amplificarea numerică a limfocitelor, precum şi a
potenţialului de biosinteză. La aceasta se adaugă o rată înaltă de reînoire şi refacere a rezervelor
sale celulare.[2]
La om se produc zilnic un miliard de limfocite ce trec în circulatie. Circulând şi
recirculând prin reţeaua vaselor sanguine şi limfatice, celulele şi moleculele sistemului imunitar
asigură supravegherea organismului, recunoaşterea moleculelor şi a celulelor nonself, pentru a
le elimina.
Limfocitele
3
Celulele limfocitare sunt responsabile de specificitatea reacţiilor imunologice. În sânul
populaţiei limfocitare se disting două subpopulaţii cu funcţii distincte: LT care asigură
imunitatea celulară şi LB care asigură imunitatea umorală.[2]
În favoarea limfocitului ca celulă omniprezentă în procesul de imunitate specifică,
pledează o serie de argumente de ordin filogenetic, ontogenetic, clinic şi experimental.
Limfocitele sunt celule care în cursul elaborării răspunsului imun, recunosc specific
antigenul şi de aceea se mai numesc imunocite. De aici derivă denumirea de sistem imunocitar,
echivalenta celei de sistem limfoid. Toate celulele acestui sistem poartă pe suprafaţa lor,
molecule cu rol receptor, capabile să recunoască specific determinanţii antigenici străini.
Sistemul imunitar funcţionează pe baza interacţiunii dintre semnal (antigen) şi receptorul
specific limfocitar preformat. În concepţia modernă, limfocitul este celula centrală a sistemului
imunitar. Ea nu este celula “cap de serie” – aşa cum o considerau vechii histologi, ci prezintă o
extraordinară capacitate de reactivitate şi diferenţiere.[3]
Ontogeneza limfocitelor
Diferenţierea LB şi LT are loc în OLC şi parcurge mai multe etape care se caracterizează
prin apariţia succesivă a unor molecule funcţionale în citoplasmă sau sprafaţa celulară. Celulele
maturate părăsesc OLC şi se distribuie în zonele B, respectiv T-dependente din OLP (homing),
graţie unor receptori specifici de suprafaţă. Fenomenul de homing caracterizează limfocitele pe
toată durata vieţii lor: un LB, de exemplu, care părăseşte un ganglion şi circulă în organism se va
aşeza în alt teritoriu limfoid, dar tot într-o zonă B-dependentă. Celulele mature
imunocompetente, care au părăsit OLC şi nu au întâlnit încă Atg.specific sunt denumite virgine.
După întâlnirea cu Atg. aceste celule suferă o serie de transformări morfologice şi structurale
care se finalizează cu o mitoză. Celulele transformate au o talie foarte mare şi citoplasma intens
bazofilă. Ele au fost denumite celule blastice (deoarece au o înfăţişare asemănătoare cu
elementele medulare tinere -blastice- din care se formează celulele sanguine) sau imunoblaşti.
Prin mitoză, imunoblaştii generează 2 celule-fiice diferite: una va parcurge până la
completare programul de maturaţie al liniei celulare respective şi va deveni celulă efectoare a
răspunsului imun (RI), cealalată va rămâne identică cu celula-mamă persistând ca celulă de
4
memorie. Compartimentul celulelor de memorie au o importanţă funcţională deoarece asigură
menţinerea clonelor specifice pentru Atg. Fenomenul transformării blastice poate fi reprodus in
vitro dacă limfocitele cultivate sunt incubate cu Atg. sau cu lectine vegetale (denumite şi
substanţe mitogene). Fitohemaglutinina şi Concanvalina A stimulează transformarea blastică a
LT. Pokeweed mitogen produce transformarea şi a LT şi a LB. Testul de transformare blastică
este curent utilizat în clinică pentru testarea funcţiei limfocitelor.[1]
Măduva osoasă este sediul CSL care provin din diferenţierea CS multipotente. CSL sunt
bipotente: generează LB şi LT. La mamifere şi la om joacă un rol de organ burso-echivalent de
diferenţiere şi de maturare a LB.[5]
Ontogeneza limfocitelor B
a) Etapa medulară (independentă de Atg) - Evenimentul iniţial care anunţă angajarea CSL în
diferenţierea către linia B este rearanjarea genelor pentru lanţurile H de Ig, care se
materializează prin apariţia de lanţuri miu intracitoplasmatice (cμ).[1]
Rearanjările încep pe ambii cromozomi 14, dar se finalizează numai pe unul singur
împiedicând astfel producerea de lanţuri cu specificităţi diferite în aceeaşi celulă. Ulterior se
rearanjează şi genele pentru lanţurile L (K) şi astfel se asamblează în citoplasmă molecule
complete de IgM (cIgM). Celulele cμ+ şi cIgM+ au fost denumite pre-B.
Într-o etapă ulterioară, IgM devine exprimată pe suprafaţă (sIgM) (celulele B imature). sIgM
poate funcţiona ca receptor pentru Atg. şi se presupune că celulele B imature pot reacţiona cu
Atg. proprii dacă moleculele de Ig exprimate pe suprafaţă sunt corespunzătoare. Această
interacţiune nu ar reproduce modelul celulelor mature (transformarea blastică, mitoză, etc.),
ci ar fi urmată de desprinderea IgM de pe suparafaţă. Deoarece LB imature nu pot reface
aceste sIg, ele vor rămâne în continuare inactive. Acest fenomen de selecţie negativă ar
preveni dezvoltarea unor clone autoreactive şi ar putea sta la baza tolerării selfului.[5]
Celulele care nu au fost făcute nereactive continuă să se maturizeze. În cursul maturării sunt
achiziţionate pe suprafaţă şi alţi markeri: Atg. CMH de clasa I şi II (DR), CR1, CR2,, RFcγ.
LB virgine care părăsesc MO exprimă pe suprafaţă 2 molecule de sIg: IgM + IgD. Unele
celule B suferă în procesul de maturare o comutare a sintezei IgM în altă clasă de Ig. În acest
5
caz, grupul de gene VDJ care fuseseră asamblate anterior cu o genă CH miu, ajunge să se
cupleze cu alte gene CH (Cgama sau Calimfocitea, de exemplu). Noua Ig produsă de celulă
are deci acelaşi idiotip cu IgM originală. Procesul de comutare explică variaţiile sintezei Atc.
în răspunsul imun: în răspunsul primar domină secreţiile de IgM; în răspusurile secundare,
Atc. dominanţi aparţin altor clase cu aceeaşi specificitate (IgG sau IgA în exemplele citate).
b) Etapa dependentă de Atg - După întâlnirea cu Atg. specific, LB mature suferă procesul de
transformare blastică în urma căruia vor genera celule de memorie şi plasmocite efectoare.
Plasmocitul reprezintă stadiul terminal al ontogenezei LfB. În acest proces LfB pierd sIg și
vor exprima în schimb alți markeri de suprafață ("plasma cell antigens"): PCA1 și PCA2.
Celulele de memorie sunt celule de repaos, însă se activează rapid după orice reântâlnire cu
Atg.specific reluând ciclul de mai sus.[1]
Ontogeneza limfocitelor T
În etapa timică celulele stem migrate din măduva osoasă (protimocitele) se dispun în
zona corticală unde vin în contact cu celulele epiteliale ale stromei şi cu celulele fagocitice
(dendritice) localizate în timus. Toate aceste celule secretă factori stimulatori (hormoni timici -
timo-poietina, timulina, timozina, factorul timic seric-114 care sunt secretaţi de celulele epiteliale
şi IL1 care este produsă de celulele dendritice) şi exprimă antigenele condificate de CMH. Sub
influenţa acestor molecule protimocitele se vor diferenţia ireversibil în LT. Procesul diferenţierii
implică două serii de evenimente care se întrepătrund:[1]
maturaţia şi diversificarea în subseturi (subpopulaţii) funcţionale;
dobândirea toleranţei faţă de self (educaţia LT).
Ca şi în cazul LB, maturaţia LT conduce în final la exprimarea pe suprafață a receptorului
specific pentru Atg. (Ti) şi a altor molecule funcţionale care asigură imunocompetenţa. Pe
măsură ce se maturează, limfocitele intratimice (timocitele) migrează din corticala timică în
medulară. De-a lungul acestui parcurs ele vor trece prin trei stadii de diferenţiere.[1]
Stadiul I de protimocit cortical este iniţiat de exprimarea pe suprafaţă, a receptorului pentru
eritrocitele de oaie (CD2sau T11) şi de sinteza de molecule CD
3 care rămân localizate
intracitoplasmatic. Începe rearanjarea genelor pentru lanţurile beta şi ceva mai târziu aceea a
6
lanţurilor alimfocitea ale receprorului pentru Atg.(Ti).Aceste lanţuri vor rămâne în acest stadiu
cantonate în citoplasmă.[2]
Stadiul II de timocit comun: pe suprafaţa celulară apar încă trei Atg.:CD1sau T6, un Atg. efemer
care se exprimă numai în acest stadiu, CD4
şi CD8
(care apar ca coexprimate pe aceeaşi celulă).
Stadiul III de timocit matur. Timocitele migrează în medulară şi segregă în două grupe: celulele
CD4+
şi celulele CD8+
. [5]
Deoarece în cursul maturizării intratimice, majoritatea celulelor limfoide proliferează
intens şi sunt lizate în număr foarte mare, s-a propus că procesul de educare ar consta în
eliminarea selectivă a celulelor care reacţionează împotriva selfului (antigenele codificate în
CMH, asociate eventual cu alte Atg. proprii). Această reacţie care ar determina proliferarea
intensă a clonelor autoreactive ar duce în final la epuizarea (erodarea) lor. În acest proces,
celulele destinate să recunoască Atg. străine nu sunt eliminate în această fază deoarece nu au
aproape deloc şanse să întâlnească aceste antigene. Ele îşi perfecţionează maturarea, trec în
sistemul limfoid periferic, unde vor stabili contactele cu Atg. străine. Rolul major al educării l-ar
juca celulele stromei timice care exprimă Atg. CMH proprii şi cu care timocitele în curs de
maturare stabilesc contacte intercelulare strânse. În esenţă mecanismele discriminării selfului nu
sunt descifrate. Se presupune că LT posedă nativ un repertoriu de posibilităţi de a produce
molecule de receptori pentru Atg. străine şi pentru o gamă largă de Atg.CMH (şi proprii şi
străine). Epiteliul timic ar selecţiona numai acele celule limfoide care posedă receptori pentru
moleculele CMH autohtone exprimate pe suprafaţa celulelor epiteliale. Deşi, este logic, modelul
presupus nu explică paradoxul comportării LimfociteT mature: cu toate că sunt tolerante faţa de
moleculele CMH-self posedă un aparat de recepţie prin care se recunoasc Atg. străine numai
dacă sunt asociate cu Atg. CMH proprii.[6]
Etapa posttimică (dependentă de Atg.) - Subpopulaţiile T mature au fost grupate în două
mari categorii cu funcţii distincte:
celule cu funcţii efectoare:
o LTc = LT citotoxice, implicate în distrugerea celulelor infectate cu virus a celulelor
tumorale şi în respingerea grefelor.
celule cu funcţii de reglare:
o LTh = LT helper sau auxiliare, au rol esenţial în stimularea apariţiei plasmocitelor şi
activarea celulelor Tc şi Ts.
7
o LTs =LT supresoare, modulează răspunsul imun umoral şi celular în sens limitativ.
LTh sunt T4+
(exprimă markerul CD4+).Populaţia CD4
+ cuprinde, însă, pe lângă LTh şi
LT inductoare. Acestea favorizează selecţia celulelor corespunzătoare Atg.şi induc maturarea
LTc şi Ts.[1]
La fel, populaţia CD8+
include atât LTc cât şi LTs. O subpopulaţie aparte ar fi aceea a
LTHD implicate în reacţiile de hipersensibilitate întârziată.
În plus LTs sunt expuse şi ele unui sistem de reglare negativă exercitat de un subset
auxiliar de limfocite contrasupresoare (LTcs) care au capacitatea de a elibera LB de sub
influenţa negativă a LTs.
LT în repaos exprimă pe suprafaţă, moleculele implicate în cele două căi de activare:
CD2
şi complexul Ti-T3. Numărul moleculelor Ti-T3 este maxim. În schimb, RIL2este absent
sau slab exprimat.
După recepţia semnalului eliberat de Atg. are loc următoarea secvenţă de evenimente
celulare:
internalizarea (modularea) complexului Ti-T3;
exprimarea rapidă a RIL2 pe suprafaţă celulară;
secretia IL2
diviziunea celulară. [6]
Funcţiile şi caracteristicile limfocitelor B
Limfocitele B reprezintă 5-15% din totalul limfocitelor circulante şi constituie o
diviziune funcţională majoră a populaţiei limfocitare. Împreună cu descendenţii lor diferenţiaţi
limfoblastul, plasmocitul), limfocitele B sintetizează anticorpi, efectorii răspunsului imun mediat
Humoral (RIMH).[4]
Limfocitul B imunocompetent (matur, neangajat) sintetizează cantităţi mici de molecule
ale unui izotip de imunoglobuline, care ramân legate de membrana limfocitului, având rol de
receptori de antigen, adevărate “antene” de detectare a antigenului specific.
8
Sub aspectul specificităţii de legare a antigenului, fiecare organism posedă milioane de
clone de limfocite B, adică mici populaţii celulare identice, descendente din aceeaşi celulă
mamă, care recunosc şi leagă acelaşi antigen şi produc anticorpi cu aceeaşi configuraţie spaţială
a situsului de combinare.[5]
După activare, toţi descendenţii limfocitului B sintetizează imunoglobuline şi le secretă
ca anticorpi, cu aceeaşi specificitate delegare pe care a avut-o receptorul.
Receptorul de antigen al limfocitelor B . Majoritatea limfocitelor Bumane din sângele
periferic exprimă două izotipuri de imunoglobuline pe suprafaţa lor: IgM şi IgD sau numai IgD.
Situsurile de legare ale celor două izotipuri sunt identice. Numai 10% dintre limfocitele B au pe
suprafaţa lor, ca receptor de antigen, molecule de IgG, IgA sau IgE. Cele care au ca receptor
molecule de IgA, sunt localizate în ţesutul limfoid asociat mucoaselor.[5]
Moleculele receptoare de imunoglobulină sunt inclavate cu capătul C-terminal în
membrană. Între IgM legat de membrana (IgMm), cu funcţia de receptor de antigen şi IgM seric
(IgMs), sunt două deosebiri majore:
IgMm conţine o secvenţă C-terminală hidrofobă, prin care se ancorează în membrana
limfocitelor mature neangajate, care nu au venit în contact cu antigenul;
IgMm este monomer, iar IgM seric este pentamer.
Secvenţa C-terminală a IgMm cuprinde 25 de aminoacizi hidrofobice formează domeniul
transmembranar, urmat de o secvenţă cationică Lys-Val-Lys. Ca la toate proteinele ancorate în
membrană, acest domeniu formează un a-helix, cu o lungime suficientă pentru a străbate
membrana. Fiind hidrofobă, secvenţa de aminoacizi are interactiuni strânse cu lipidele
membranei. Secvenţa cationică se extinde în citoplasma, mărind gradul de stabilitate a moleculei
în membrana celulară.
După stimularea antigenică, sinteza se comută la IgM seric. Trecerea de la IgMm la IgMs
este rezultatul unor difereţe ale modului de prelucrare a ARN premesager. Copia de ARN
premesager pentru sinteza catenei m(H) are două situsuri potenţiale de clivare şi ataşare a
resturilor de poli-A, ce marchează capătul ARNm. După stimularea antigenică, din ARN
premesager sunt clivate secvenţele codificatoare ale domeniului C-terminal hidrofob şi se
sintetizează molecule de IgM fără secvenţa C-terminală de aminoacizi hidrofobi.
9
Comutarea IgMm --- IgMs nu modifică lanţul L al moleculei. Cele două forme ale IgM au
domenii identice VH şi VL, adică au aceeaşi specificitate de legare a antigenului (au acelaşi
idiotip).[4]
Limfocitul B are receptori membranari pentru substanţele mitogene, pentru complement
(C3b), pentru regiunea Fc a imunoglobulinelor, pentru insulină etc. Receptorul pentru C3b
funcţionează şi ca receptor pentru virusul Epstein-Barr. Limfocitele B ineactivate au receptori de
mica afinitate pentru IL-2, dar după stimularea antigenică, ele exprimă rapid, receptori pentru IL-
2 de înaltă afinitate. Limfocitele B răspund la efectul stimulator al IL-2, prin proliferare rapidă şi
secreţia IgM. Pe suprafaţa limfocitelor B se găsesc la densitate înaltă, moleculele CMH II.[4]
Funcţiile şi caracteristicile limfocitelor T
Limfocitele T reprezintă pâna la 80% din totalul limfocitelor circulante.Valorile normale
în sânge, pentru limfocitele T sunt cuprinse între 1620-4320/mm3, între una şi 18 luni de viaţă şi
între 590-3090/mm3, după 18 luni.
Proporţia limfocitelor T se poate determina prin metoda rozetelor cu hematii de berbec
sau prin metoda imunofluorescenţei cu anticorpi monoclonali faţă de receptorul de antigen.
Limfocitele T mature exprimă markerul CD4** sau CD8. Aceste molecule aparţin
suprafamiliei imunoglobulinelor. Celulele CD4 au de obicei funcţie helper, iar cele ce exprimă
markerul CD8 sunt citotoxice.
Limfocitele T îndeplinesc funcţii complexe, atât efectoare ale răspunsului imun mediat
celular cât şi reglatoare, prin intermediul unor factori humorali pe care-i secretă, denumiţi
limfochine. Limfocitele T realizează următoarele funcţii:
lizează celulele care exprimă molecule nonself pe suprafaţa lor;
reglează răspunsul imun;
mediază reacţiile de hipersensibilitate întârziată.
Aceste funcţii sunt rezultatul heterogenităţii funcţionale şi se datorează activării unor
subpopulaţii distincte de limfocite T:
limfocite Tc (Tcl, citotoxice sau citolitice) exprimă pe suprafaţa lor markerul T8 (CD8);
10
limfocite Th (helper) au pe suprafaţă markerul CD4. Acestea sunt cele mai numeroase,
reprezentând 60-65% din numărul total de limfocite T ale organismului uman;
limfocite Ts (supresoare), purtătoare ale markerului CD4;
limfocite TD sau TDH (delayed hypersensitivity) exprimamarkerul CD8.
Funcţiile limfocitelor Th se realizează prin intermediul limfochinelor m secretate. În funcţie
de limfochinele pe care le sintetizeaza, limfocitele Th se clasifică în două subseturi:Th-1 si Th-2.
Celulele Th-1 (Th-c) secretă IFN gama, IL-2 şi TNF beta (citochine de tip 1, stimulatoare ale
imunităţii mediate celular). Citochinele de tip 1produc următoarele efecte: stimulează reacţia de
citotoxicitate şi inflamatorie asociată cu reacţiile de hipersensibilitate întârziată. În esenţă,
limfocitele Th-1 au rol în edificarea unui răspuns imun mediarcelular (RIMC).[6]
Celulele Th-2 (Th-b) secretă citochine de tip 2: IL-4, IL-5, IL-6 şi IL-10 (dar nu secretă Il-2)
si stimulează activitatea limfocitelor B de memorie. Citochinele tip 2 (IL-4, IL-5) stimulează
răspunsul imunhumoral faţă de paraziţii extracelulari (stimulează diferenţierea limfocitelor B
spre plasmocit) şi instalarea stărilor alergice prin capacitatea lor de a induce sinteza IgE şi de a
stimula mastocitele. În esenţă, limfocitele Th-2 sunt implicate în edificarea răspunsului imun
mediat humoral (RIMH). Prin toate aceste efecte, limfocitele Th sunt amplificatoare ale
răspunsului imun.[6]
Limfocitele CD8 (T citototoxice) reprezintă 25-35% dintre limfocitele T circulante.
Funcţia lor constă în efectul litic prin contact celular direct asupra celulelor infectate cu virusuri,
malignizate sau alogenice.
Limfocitele TD sunt mediatoare ale reacţiilor de hipersensibilitate întârziată (delayed) de
tip tuberculinic. Ele secretă limfochine cu efecte locale asupra macrofagelor şi limfocitelor din
focarul inflamator.
Limfocitele Ts sunt inhibitoare ale amplitudinii răspunsului imun, după epuizarea
antigenului. Ele au rolul de a diminua intensitatea RIMC şi RIMH, menţinând în limite
fiziologice intensitatea reacţiilor imunitare. Se pare că îsi exercită rolul supresor asupra
răspunsului imun, prin inhibarea activităţii limfocitelor Th, dar au şi efect supresor direct asupra
limfocitelor T şi B efectoare. Limfocitele Ts au rol important în inducerea stării de toleranţă faţă
de antigenele exogene, ca şi faţă de moleculele self. Deficienţele funcţionale ale limfocitelor Ts
creeaza predispoziţii pentru maladiile autoimune.[3]
11
Distincţia funcţională între limfocitele TCD4 şi TCD8 nu este totdeauna netă. Unele clone
de limfocite TCD4 au proprietăţi citotoxice, iar unele clone TCD8, după contactul cu antigenul,
proliferează şi secretă limfochine, ca şi limfocitele TCD4.
Funcţiile şi caracteristicile celulelor NK
Celulele NK (natural killer) reprezintă circa 15% din totalul limfocitelor sanguine. Ele
derivă din maduva osoasă şi au origine comună (acelaşi progenitor), ca şi celulele T. In vitro,
sunt neaderente sinefagocitare, ceea ce le aseamănă cu limfocitele. Din punct de vedere
morfologic, celulele NK sunt mari, granulare ( LGL, large granularlymphocytes), având
citoplasma mai bogată decât celelalte limfocite, cu granulaţii azurofile.
Celulele NK nu au nici unul din receptorii de antigen caracteristici limfocitelor T sau B şi
de aceea au fost denumite celule “nule”.[4]
Celulele NK au pe suprafaţa lor unii markeri caracteristici limfocitelor: au receptor pentru
Fc g de mică afinitate, formează rozete E, au receptor de mică afinitate pentru IL-2, produc IL-2
şi IFN g. Au şi receptori caracteristici seriei mieloide.
În dezvoltarea lor, celulele NK nu sunt dependente de timus. Celulele NK au viaţă scurtă
şi reprezintă o linie importantă, primordială în evoluţie, cu rol esenţial în mecanismele de apărare
înascută a organismului: sunt active în respingerea grefelor şi a celulelor modificate sub raport
antigenic. Funcţia celulelor NK este de a recunoaşte şi de a liza anumite celule tumorale şi celule
infectate cu virusuri. Celulele NK au lizat celulele liniilor B limfoblastoide transformate de EBV,
deficiente în molecule CMH I, dar nu au mai lizat aceste ţinte după transfecţia cu genele HLA-B
sau HLA-C. Mecanismul recunoaşterii celulelor purtătoare de molecule nonself nu este cunoscut.
Se admite că celulele NK recunosc moleculele CMH şi se activează când receptorii lor nu
întâlnesc moleculele CMH pe suprafaţa celulelor ţintă sau când moleculele CMH au o densitate
mai mică decât cea normală. Efectul interacţiunii este liza celulei ţintă.
Acţiunea definitorie a celulelor NK este citotoxicitatea. Ele lizează fără restricţie CMH,
celulele tumorale sau pe cele infectate cu virusuri.[4]
Activitatea celulelor NK este foarte înaltă la şoarecele nud (fără timus) sau la şoarecii
timectomizaţi neonatal. După activare, celulele NK eliberează IFNg.
12
Cel mai studiat receptor membranar al celulelor NK este receptorul de mică afinitate
pentru Fc al IgG (CD16).
O subpopulaţie distinctă a celulelor NK o reprezintă celulele K (killer). Ele sunt tot LGL,
dar spre deosebire de celulele NK, exprimă receptorul de mare afinitate pentru Fc g. Acţiunea
lor principală este citotoxicitatea mediată de anticorpi (ADCC), faţă de celulele modificate
antigenic.
In vitro, limfocitele T din sânge, sub acţiunea stimulatoare a unor denumite LAK
(lymphokine activated killers). In vitro, prin adăugarea IL-2 şi a antigenului tumoral, devin
citotoxice faţă de celulele tumorale omologe.[4]
13
Bibliografie
1. Carp-Cărare M., Imunologie și imunopatologie, Ed. Venus, Iași, 2002.
2. Carp-Cărare M., Eleonora Guguianu, Dorina Timofte, Imunologie și imunopatologie, Manual
practic, Ed. Vasiliana, 1988.
3. George A. Gutman, Immunology Core Notes, Medical Immunology 544, 2011.
4. Grigore Mihaescu, Imunologie si imunochimie, Editura Universitatii din Bucuresti, 2001.
5. John B. zabriskie, Essential Clinical Immunology, Cambridge University Press, 2009
6. Steven A. Frank, Immunology and Evolution of Infectious Disease, Princeton University Press,
2002.