III GRUPA OTROVA - MINERALNI OTROVI A – MINERALNI OTROVI KOJI SE ISTRAŽUJU PO RAZARANJU (metalni otrovi) B – MINERALNI OTROVI KOJI SE ISTRAŽUJU BEZ RAZARANJA RAZARANJE ORGANSKIH MATERIJA

1) METODE ŽARENJA (suvo razaranje)2) METODE RAZARANJA NA NISKOJ TEMPERATURI UZ DODATAKOKSIDACIONIH SREDSTAVA (vlazno razaranje)

a) Fresenius-Babo-Ogier metodaKClO3 + 6HCl ® 6Cl + 3H2O + KClH3AsO4 + 5HCl ® AsCl3 + 4H2O + Cl2

b) Razaranje malih količina organskog materijala H2SO4/HNO3 H2SO4/H2O2

HNO3/ H2O2 HNO3/ HClO4 HClO4/rastvor bihromata itd.

DRUGE METODE PRIPREME I RAZARANJA BIOLOŠKOG MATERIJALA - RAZBLAŽIVANJE UZORAKA- TALOŽENJE PROTEINA U KISELOJ SREDINI- EKSTRAKCIJA ORGANSKIM RASTVARAČIMA PREKO

HELATIZIRAJUĆIH AGENASA- JONSKA IZMENA SA JONO-IZMENJIVAČKIM SMOLAMA - SPALJIVANJE U STRUJI KISEONIKA (TEFLONSKA BOMBA) - MIKROTALASNA PEĆNICA

METODE ODREĐIVANJA METALA • KOLORIMETRIJA• KOMPLEKSOMETRIJA (DITIZON I DIFENILKARBAZON)• JON-SELEKTIVNE METODE • POLAROGRAFIJA • AAS (PLAMENA I SA GRAFITNOM KIVETOM) • NAA

UVOD U TOKSIKOLOGIJU METALA

Metali se razlikuju od drugih toksičnih supstanci po tome što ih čovek nije niti stvorio niti može da ih uništi. Introduction80 of 105 elements in the periodic table are labeled as metalsComplex relationship to metals – Nutritionally Important Toxicologically Important

Medical Important

Nutritionally ImportantSome metals have very important physiological functions

Chromium (Cr) Copper (Cu) Iron (Fe) Magnesium (Mg) Manganese (Mn) Selenium (Se) Zinc (Zn)

Toxic Metals Aluminum (Al) Arsenic (As) Cadmium (Cd) Cobalt (Co) Lead (Pb) Mercury – Inorganic (Hg) Mercury – Organic (Hg-CH3) Nickel (Ni) Tin (Sn)

Medically ImportantA small group of metals are used to treat disease

Bismuth (Bi) Fluoride (F) Gallium (Ga) Gold (Au) Lithium (Li) Platinum (Pt)

Istorijat Pb – upotrebljava se već 4000 godina Hippocrates – 370 BC opisao abdominalne kolike As – lek i otrov (400 BC), za dekoraciju egipatskih grobnica “Lead makes the mind give way”. Dioscorides (200 BC) “Mad Hatter” – izloženost Hg Cd – otkriven tek 1817. godine

Redistribucija metala prirodna: geološki ciklus

biološki ciklusi (Hg®HgCl3) antropogeni ciklus

-200 x Pb porast na Grenlandu i u vodama Antarktika

-1850-1990. godine proizvodnja Pb, Cu i Zn povećana 10 puta Biokoncentracija i biomagnifikacija

Toksikološki značaj akutna trovanja – retka (metalni ukus i visok LD)

- izuzetak As2O3 i soli Tl hronična trovanja

profesionalna izloženost zagađenje čovekove okoline

Pb, Cd i Hg - najznačajniji zagađivači biosferePutevi unošenja

• KOŽA• RESPIRATORNI TRAKT

• GIT Metabolizam Najčešće ne podležu biotransformaciji, osim onih koji zapravo nisu “pravi” metali (As, Sb, Se) Kumulacija e.g. Pb, Cd – t1/2 20-30 godinae.g. As,Cr – nekoliko sati ili dana Eliminacija Za resorbovan metal - urin

FAKTORI KOJI UTIČU NA TOKSIČNOST METALA • fizičko-hemijske osobine metala:

rastvorljivost, stabilnostelektrohemijske karaktristike (elektropozitivnost povećava toksičnost)sposobnost da reaguju sa biološkim ligandimahemijski oblik, npr. CH3Hg i Hg2+ valentno stanje Mn+7 > Mn+2, As+3 > As+5

• organizamstarost (deca najčešće osetljivija – veći % resorpcije iz GIT-a) stanje imunog sistemanačin života – alkohol, pušenjeishranainterakcije sa bioelementima

Toksični efekti nefrotoksičnost neurotoksičnost pulmotoksičnost

TERAPIJA TROVANJA “Idealni” ligand: hidrosolubilan, metabolički inertan, gradi netoksične komplekse sa toksičnim metalima, eliminiše se iz organizma, ima mali afinitet vezivanja za esencijalne metale. HELATNI AGENSI * BAL (2,3-dimerkaptopropanol); i.v. ; toksičan; Cd, Se* DERIVATI BAL-a: DMPS (2,3-dimerkaptopropansulfonska kiselina)

DMSA (2,3-dimerkaptosukcinilna kiselina)

* EDTA (etilendiamintetrasirćetna kiselina), tj. CaNa2EDTA; i.v.; neželjeni efekti; neselektivan; klinički tretman* Penicilamin; per os; Wilsonova bolest* Deferoksamin; Fe * Ditiokarbamat (DTC) (dietilditiokarbamat)

ARSEN (As)Istorijat

B.C. Rana renesansa u Italiji-”umetnost” trovanja aqua Toffana fam. Bordžija, Katarina de Medici 1836. god. Marsh-ova proba XIX i XX vek: Fowler-ov rastvor i organska jedinjenja As-prvi hemoterapeutici

Toksikološki značaj Zločinačka trovanja Profesionalna trovanja Slučajna trovanja (As kao nečistoća i AsH3) Medicinska (ranije) Zagađenje životne sredine (posebno vode)

Povećane koncentracije As u vodi za piće: Bangladeš, Indija, Tajvan, Severna Kina, Mađarska, Zrenjanin Uzrok: kao izvori pijaće vode koriste se površinske i podzemne vode bogate arsenom As u podzemnim vodama: 0,5 - > 5000μg/L Zrenjanin – voda za piće – conc. As > 10 μg/L

Osobine As i As-jedinjenja-Va grupa periodnog sistema, metaloid-atomska tezina 74.9; atomski broj 33 -gr. arsenikon – auripigment-As se u prirodi najčešće vezuje za sumpor:

FeAsS-arsenopiritAs2S3-arsensulfid ili auripigmentAs2S2-realgar

-valentna stanja (-3, 0, +3, +5);-jed. As: neorganska, organska i AsH3;

-najčešća +3 jed: As2O3, AsCl3, Na3AsO3; +5- As2O5, Ca-arsenat i Pb –arsenat; -organska jed. +3 i +5 (dimetilarsenova-kakodilna kis) Tox. značajna As-jedinjenja

- neorganska jedinjenja As: As2O3, AsH3 - arsini- organska jedinjenja: a) derivati arsenove kiselineb) derivati arsenobenzola

Neorganska jedinjenja arsenaAsAs2S2 – realgar As2O3; H3AsO3 i soliAs2S3 – auripigment As2O5; H3AsO4 i soli As4O6 – arsenolit AsH3:FeAsS – arsenopirit As2O3 + 12H®2AsH3 + 3H2O As2O3 + 12H®2AsH3 + 3H2O ARSINIAsH(C2H5)2 – dietilarsin ClCH=CH-AsCl2 C2H5AsCl2 – etildihlorarsin hlorvinildihlorarsin-LUIZIT:C2H5AsBr2 – etildibromarsin CHºCH+AsCl3 ® ClCH=CH-AsCl2 (C6H5)2AsCl – difenilhlorarsin ClCH=CH-AsCl2+H2O ®

(CLARK I) 2HCl+ClCH=CH-AsO CN-As(C6H5)2 – cijandifenilarsin

(CLARK II)- difenilaminohlorarsin(ADAMSIT)

Organska As-jedinjenja -HEMOTERAPEUTICI-A) DERIVATI ARSENOVE KISELINE

• Na-kakodilat• ATOKSIL• TRIPARSAMID

B) DERIVATI ARSENOBENZOLA • SALVARZAN• MAFARSEN• NEOSALVARZAN• SULFARSID

Toksikokinetika Putevi unošenja: pluća i GIT Biotransformacija: As+5 ® As+3; metilacija t 1/2 apsorbovanog As je 10 h i 50 -80% se izlučuje za oko 3 dana; t 1/2 metilovanog As-30 h;

-poseban afinitet prema koži: ekskretuje se deskvamacijom i kod pojačanog znojenja; noktima(Mee-ove linije-posle 6 nedelja) i kosi

Eliminacija: urin i delimično feces prolazi placentu i izlučuje se mlekom

Mehanizmi toksičnosti Opšti protoplazmatični otrov sa izrazitim delovanjem na sve oksidativne procese u ćeliji (As+3-

glavna toksicna forma) -deluje na mitohondrijalne enzime i slabi ćel. disanje -deluje na kompleks piruvat dehidrogenaze (nagomilavanje piruvata u krvi-acidoza) -ometa oksidativnu fosforilaciju-inhibicija stvaranja ATP -deluje na zidove krvnih sudova-dilatacija, nekroza

AKUTNA TROVANJA TEŽAK GASTROENTERITIS, DIJAREJA (PIRINČANA VODA), PAD KRVNOG PRITISKA, OŠTEĆENJE

BUBREGA (ALBUMINURIJA, HEMATURIJA I ANURIJA), OŠTEĆENJE ARTERIJA I MIOKARDA (NEPRAVILAN EKG I VIŠE MESECI PO TROVANJU)

SMRT MOŽE NASTUPITI VEOMA BRZO, ALI OBIČNO POSLE NEKOLIKO SATI!!HRONIČNA TROVANJAPromene na kožiHiperpigmentacija (arsenova melanodermija), eritemi , ulceracije, hiperkeratoza, promene na noktima...Nervni poremećajiParestezija i bolovi u ekstremitetima, otežan hod, slabost mišića

PO IARC OD 1987. GOD. SVRSTAN U PRVU GRUPU KARCINOGENAKarcinogenost

IARC - As- 1.grupa karcinogena! -promene na kozi-hiperpigmentacija i hiperkeratoza karcinom pluća (As u vazduhu radne srediine); vreme izmedju ekspozicije i pojave karcinoma od

35 do 40 godina -drugi tumori (visceralni): hemangiom sarkoma jetre, limfomi, leukemija, nazofaringealni, tumori

bešike i bubrega (od 1000 ljudi rizik 13 da dobiju rak -voda od 50 mikrograma As/l) MDK za pijaću vodu 0,01mg/L

AsH3

-nastaje delovanjem atmosferske vlage na metalne sulfide koji sadrze As kao primesu, pri ekstrakciji Au, obradi Sb, Al i Pb-a, proizvodnji As-pesticida, galvanizaciji, elektrolizi

-jak hemoliticki agens -akutni simptomi: nauzeja, povraćanje, kratak dah, glavobolja, hemoliza

TERAPIJA BAL, deluje I penicilamin AsH3 -terapija simptomatska; Bal nije koristan;

Biološki indikatori KRV - više od 50 mg/l (normalno 1-4 mg/l)

t1/2 je kratko, pa nivoi As u krvi su od značaja samo posle nekoliko dana od akutne ekspozicije;

URIN- više od 100 mg/l- najbolji indikator skorašnje ekspozicije ( za ekološku ekspoziciju nekoliko stotina mg/l);

KOSA i NOKTI- najznačajniji indikatori duze ekspozicije (6-12 meseci)-problem spoljašnje kontaminacije;

nema specifičnih biohemijskih parametara;Analitika ARSENAMARSH-ova proba: H3AsO3 + 6H ® AsH3 + 3H2O

H3AsO4 + 8H ® AsH3 + 4H2O 2AsH3 ® 2As + 3H2

AsH3 + 6AgNO3 + 3H2O ® 6Ag¯ + H3AsO3 + 6HNO3

GUTZEIT-ova proba: AsH3 + 6AgNO3 ® Ag3As•3AgNO3 ¯ + 3HNO3 2(Ag3As•3AgNO3) + H2O ® As 2O3 + 12Ag ̄ + 6HNO 3

REAGENS-HARTIJE SA: HgCl2 HgBr2

AuCl3 AsH(HgCl)2; As(HgCl)3 2AuCl3 + AsH3 + 3H2O ® 2Au + H3AsO3 + 6HCl

Metoda po Kigsley-Schaffert-u: AsH3 + 4J2 + 4H2O ® H3AsO4 + 8HJ

+ NH4-molibdat molibdensko plavo Bougault-ova metoda: 5H3PO2 + 4H3AsO4 ® 4As + 5H3PO4 + 6H2O

Bettendorff-ova proba: As2O3 + 6HCl ® 2AsCl3 + 3H2O2AsCl3 + 3SnCl2 ® 2As + 3SnCl4 Metoda izbora za određivanje arsena u biološkom materijalu:

AAS sa borhidridnim sistemom materijal URIN

ANTIMON (Sb)• sličan arsenu ali manjeg toksikološkog značaja• profesionalna trovanja (ali retka)

- sastojak legura- grafička industrija- industrija stakla, boja, gume, keramike

Jedinjenja antimonaNeorganska: Sb2O3, Sb2O5- nerastvorni SbH3 nestabilan

Organska:

• “Wolfgang Amadeus Mozart (died 1791 at age 35) was possibly a victim of Sb because antimony tartrate was prescribed by his doctor and he was fond of doing himself”.

Odvajanje As i Sb Marsh-ovom probom• arsenovo ogledalo – As je rastvoran u natrijum hipohloritu• 6AgNO3 + AsH3 + 3H2O ® 6Ag ̄ + H3AsO3 + 6HNO3

3AgNO3 + SbH3 ® Ag3Sb ̄ + 6HNO3

Ag3Sb ̄ se rastvara u kiselom kalijumtartaratu

BAKAR (Cu) BIOELEMENT

• ulazi u sastav brojnih enzima koji katalizuju reakcije oksido redukcije (tirozinaza, laktaza, monoaminooksidaza, dehidrataza delta aminolelulinske kiseline, citohromoksidaza..)

• ulazi u sastav proteina plazme ceruloplazmina (Wilsonova bolest – smanjen ceruloplazmin a konc. endogenog Cu visoka)

• potpomaže stvaranje eritrocita UPOTREBA:

- LEGURE (BRONZA I MESING)- ELEKTRIČNA INDUSTRIJA (PROVODNICI)- FUNGICID- CuSO 4 - AKUTNA TROVANJA (nadražaj kože i sluzokože, intenzivno povraćanje, izbljuvci i stolica su plavo-

zeleni, oštećenje bubrega i jetre, paraliza mišića, tahikardija)- EMETIČNA SREDSTVA- LDCuSO4 - 10 g

ANALITIKA• ELEKTROLIZA• BAKAR FEROCIJANID ¯ • KOLORIMETRIJSKE METODE• POLAROFRAFIJA• AAS

BARIJUM (Ba)

TOKSIKOLOŠKI ZNAČAJ SLUČAJNA TROVANJAAKUTNAORALNOPRIMENA: INDUSTRIJA STAKLA I KERAMIKE, BOJA, PAPIRA I GUME; STABILIZATOR PLASTIČNIH MASA...BaSO4 – nerastvoran, rendgenski kontrast za probavni trakt SIMPTOMI TROVANJA I MEHANIZAM DEJSTVA OTROV SKELETNE I SRČANE MUSKULATURE

1. Stimulacija2. Paraliza

CILJNI ORGANI: GIT, SRCE I SKELETNI MIŠIĆIGIT – Ekscitacija mišića ® mučnina, povraćanje, kolike, dijarejaSKELETNI MIŠIĆI – tremor, a potom paraliza SRCE – slično DigitalisuHipokaliemija

TERAPIJA - Eliminacija iz želuca- i.v. K-soli kao antagonista

ANALITIKA - SO4

2- i CrO42-

- AAS ili AES- NAA

BIZMUT (Bi) Vb grupa Vb grupa 3+ i 5+ jedinjenja

• Ima izrazite metalne karakteristike i najmanju termalnu provodljivost pa se koristi kao dodatak legurama otpornim na temperaturu;

• Kao aditiv u metalurgiji, u elektronskoj i termoelektričnoj industriji • TOKSIKOLOŠKI ZNAČAJ - MALI• Bi – jedinjenja većinom nerastvorna• MEDICINSKA TROVANJA usled ranije upotrebe Bi – jedinjenja:• Bi – subnitrat- pre BaSO4 • - K-tartarat • - bazni karbonat • - galat• - salicilat

TOKSIČNOST : > 10-tina mg/kgHEPATOTOKSIČNOST: masna degeneracija NEFROTOKSIČNOST: degeneracija i nekroza proksimalnih tubulaReverzibilna disfunkcija nervnog sistema, promene na koži...ANALITIKA

• GRAVIMETRIJSKI BiPO4 • LEGER-ov reagens• AAS

CINK (Zn) • BIOELEMENT• Ulazi u sastav enzima: karboanhidraze, karboksipeptidaze, alkoholne dehidrogenaze

• Sastojak je insulina • Zn soli ranije u medicinske svrhe • Slučajna, akutna trovanja ali retko• Emetična sredstva (ZnSO4 se koristio kao emetik)• Cineb - fungicid

TOKSIKOLOŠKI ZNAČAJ PROFESIONALNA TROVANJA (CINKOVA GROZNICA – udisanje para ZnO) i pri proizvodnji mesinga:legura Zn i Cu “CINKOVA GROZNICA” Slična malaričnim napadima: povećanje telesne temperature (40 °C), drhtavica, umor, povraćanje, glavobolja, mentalna konfuzija, halucinacije i konvulzije. Febrilni napad najčešće traje nekoliko h i posle obilnog znojenja dolazi do ozdravljenja. (denaturisan kompleks cink-protein ---- pirogen) ANALITIKA

• GRAVIMETRIJSKI (ZnSO4)• AAS• NAA

HROM (Cr) TOKSIKOLOŠKI ZNAČAJ Cr+6 – hromati i bihromati Cr+3 – esencijalan INDUSTRIJSKA UPOTREBA

• HROMIRANJE METALA• GRAFIČKA INDUSTRIJA• INDUSTRIJA TEKSTILA• IZRADA BOJA• ŠTAVLJENJE KOŽE• LEGURE, VATROSTALNI MAT... -

PUTEVI UNOŠENJA PLUĆA Cr+3 i Cr+6 GIT Cr+3 < 1 % Cr+6~ 2 % KOŽA Cr+6

METABOLIZAM I DISTRIBUCIJA Cr+6 ® Cr+3 KRV ® JETRA, BUBREG... ® PLACENTAELIMINACIJA URIN TOKSIČNI EFEKTI

• DERMATITIS I ULCERACIJE KOŽE• PERFORACIJA NOSNE PREGRADE ! • KARCINOGEN: RAK PLUĆA • Embriotoksičan i teratogen (eksperimentalni podaci)

Kaustično dejstvo na GIT Methemoglobinizant

PREVENTIVA I TERAPIJA Sluzokoža kože i nosne pregrade:parafin +krem sa 10% EDTAAKUTNO TROVANJE PO INGESTIJI: lavaža želuca, CaNa2EDTA ili BAL HRONIČNO TROVANJE: EDTA nema efekta. Simptomatska terapija. ANALITIKA

• u obliku Ba ili Pb – hromata• KOLORIMETRIJSKI SA DIFENILKARBAZIDOM• AAS SA GRAFITNOM KIVETOM

B. MINERALNI OTROVI KOJI SE ISTRAŽUJU BEZ PRETHODNOG RAZARANJA ORGANSKIH MATERIJA • KISELINE• BAZE• ANJONI: HLORATI, NITRITI, NITRATI, FLUORIDI

METODE IZDVAJANJA:

MACERACIJA DIJALIZA ELEKTRODIJALIZA

KISELINE Jake kiseline - pH< 2 H2SO4

industrija (hemijska i prehrambena)laboratorijebaterije

* SLUČAJNA TROVANJAvitriol – namerna trovanjaLD (per os) 3-4 mL conc. H2SO4 HNO3 laboratorija (oksidaciono sredstvo, sredstvo za nitrovanje)za izradu eksplozivagrafička industrijagalvanoplastika* karakterističnog zagušljivog mirisa, boji kožu žuto-narandžasto (ksantoproteinska reakcija)LD (per os) 5-10 g conc. HNO3

• PARE KISELINE (azotni oksidi)!Istraživanje u organima ü slobodna kiselina + nitratiOdređivanje: Griess-ova reakcija sa sulfanilnom kiselinom i

a-naftilaminom HCl

- manji toksikološki značajSONA KISELINA – upotreba u domaćinstvuLD (per os) ~ 15 g conc. HCl CH3COOH“ESENCIJA” za turšiju!!!

BAZE Jake baze - pH> 11 NaOH – kamena soda

- ranije korišćena kao sredstvo za čišćenje u domaćinstvu –1957. god. zabranjena u slobodnoj prodaji Alkalni karbonati - deterdženti NH4OHsredstva za čišćenje KLINIČKA SLIKA AKUTNOG TROVANJA KOROZIVIMA (kiselinama i bazama)

• per os: jak, paleći bol u ustima, grlu i abdomenu;povraćanja sa tragovima krvi;diareja (krvava, mukoidna)hipotenzija

• inhalacija: bronhijalna iritacija edem pluća penasti sputum hipotenzija dyspnea

• koža: obojenje kože bol (žareći)

• okularno: konjuktivitis oštećenje kornee bol, suzenje fotofobija

MESTA I VRSTE OŠTEĆENJA PO INGESTIJI KOROZIVA KISELINE ŽELUDAC KOAGULATIVNA NEKROZABAZE JEDNJAK “PIHTIJASTA” NEKROZA TERAPIJA TROVANJA Kontakt sa kožom ili očima- dugotrajno ispiranje vodom (oko 20 min.)Per os - razblaživanje vodom i eventualno mlekom:

rizik – EGZOTERMNA REAKCIJA!primer: 55 mL conc. H2SO4 + 54 mL H2O Þ 79° Ckortikosteroidiaktivni ugalj – najčešće NE (ometa ezofagoskopiju)

suportivna terapija RESEKCIJA

HLORATI I NITRITI Hlorati – medicinska trovanja (sredstva korišćena za dezinfekcijuu medicini)

- profesionalna trovanja (fabrikacija šibica)Nitriti – medicinska trovanja (vazodilatatori)

- profesionalna trovanja (veštačka đubriva, industrija orga- nskih boja)- toksikologija hrane (upotreba kao aditiva)

Uzročnici METHEMOGLOBINEMIJE METHEMOGLOBINEMIJA Normalna vrednost MetHb – 1,5%Urođena methemoglobinemija“Toksična” methemoglobinemija – rezultat povećanog unošenja: nitrita i nitrata, hlorata, anilina, nitrobenzola itd.Simptomi trovanja: 10% MetHb – cijanoza, (nokti, usne, uši)sa povećanjem % MetHb koža postaje plavosiva, odsustvo koordinacije pokreta, otežano disanje pri naporu, tahikardija60-70% MetHb – letalni ishod TERAPIJA vitamin C pri nižoj ekspozicijimetilensko plavo 1% i.v. rastvor100% kiseoniktransfuzija FLUORIDI POZITIVAN EFEKAT: prevencija zubnog karijesa (fluoroapatit)

antibakterijsko dejstvoTOKSIKOLOŠKI ZNAČAJ: akutna i hronična trovanja HRONIČNA: profesionalna eko – endemska fluoroza metalurgijaindustrija aluminijumaindustrija staklarodenticidi Fluorisanje: vode za piće, kuhinjske soli, mleka; tablete NaF (trudnice i mala deca);paste za zube

• Voda- najznačajniji izvor unošenja fluorida (optimalan sadržaj) 1 mg/l• Mala terapijska širina• Kumuluju se u kostima i zubima (u kostima i do 90% - osteotropni efekat)

SIMPTOMI HRONIČNOG TROVANJA * kaheksija, opstipacija, parestezija, osteoskleroza ili osteoporoza vidne promene na zubima ANALITIKA F–

1. GRAVIMETRIJSKO ODREĐIVANJE (CaF2)2. KOLORIMETRIJSKA metoda sa Alizarinom III3. ELEKTROHEMIJSKO ODREĐIVANJE sa jon selektivnom elektrodom• Određivanje F u urinu – pouzdan test za utvrđivanje ekspozicije

(dobra korelacija resorbovane količine i konc. u urinu)

KADMIJUM (Cd) TOKSIKOLOŠKI ZNAČAJ CdINDUSTRIJSKA ( PROF.) EKOTOKSIKOLOGIJA

- pratilac Zn i Pb -slučajna trovanja - galvanizacija -hrana (ulazi u sastav fertilizera)

-automobilske gume i pušenje- boje i pigmenti ¯ - plastične mase AKUTNA I HRONIČNA

(stabilizator) TROVANJA -Cd-akumulatori

¯ KADMIOZA I REĐEAKUTNA TROVANJA METABOLIZAM PUTEVI UNOŠENJAPLUĆA-za profesionalnu ekspoziciju(pare i aerosol)-pušenje GIT (6 %)za opštu populaciju DISTRIBUCIJA KRV (eritrociti) ® JETRA + BUBREG

(70 %)KUMULATIVNO DEJSTVO – biol. poluživot 10 – 30 godinaELIMINACIJA VEOMA SPORA: URINOM i del. FECESOMTOKSIČNOST Inhalacija 5 mg/m3 tokom 8 h ® SMRT MDK = 0,2 mg/ m3 (1,77 nmol/ m3)Per os LD ~ 0,5 g

KARCINOGEN – prva grupa !!!

METALOTIONEINI (MT) • PROTEINI MALE MOLEKULSKE MASE (6000 daltona)• VISOK SADRŽAJ CISTEINA (30%)• SVAKA MOLEKULA IMA 7 MESTA ZA VEZIVANJE METALA• IMA VELIKI AFINITET ZA Cd (K=1023) I Zn (K=1011)• Cd MOŽE ZAMENITI Zn U MT• PRE-INDUKCIJA MT SMANJUJE TOKSIČNOST Cd• IMA ULOGU U DETOKSIKACIJI Cd

Cd <--------> ZnCd inhibira Zn-metaloenzime

• povećano davanje Zn umanjuje toksične efekte Cd• deficit Zn povećava toksičnost Cd

AKUTNA Cd TOKSIČNOST Oralna ekspozicija (retka) Simptomi: nauzeja, povraćanje, dijareja, povećana salivacija Efekti: hemoragični gastroenteritis, hepatična i renalna nekroza, kardiomiopatija Oporavak može biti brz bez trajnih efekata Inhalaciona (češća) Simptomi: nazofaringealna iritacija, bol u grlu, glavobolja, kašalj, dispneja, groznica metalnih para Efekti: edem pluća, hepatična i renalna nekroza 20% smrtnosti usled plućnog edema. Dugotrajna oštećenja: fibroza pluća. HRONIČNA Cd TOKSIČNO (oralna ili inhalaciona)

• zbog dugog polu-života (kumulativnog efekta) javlja se i bez visokih nivoa ekspozicije

• hronični efekti se ispoljavaju na: - jetri, bubrezima, skeletnom sistemu - kardiovaskularnom sistemu - moguć karcinogen za čoveka

• hronična toksičnost pri inhalacionoj ekspoziciji - obstruktivna bolest pluća kao rezultat hroničnog bronhitisa sa progresivnom fibrozom i emfizemom HRONIČNA RENALNA TOKSIČNOST

• proteinurija, aminoacidurija i glukozurija• usled nekroze proksimalnih tubula – nefropatija• efekti su ireverzibilni i progresiraju

OŠTEĆENJE SKELETA PRI ONIČNOJ EKSPOZICIJI Itai-Itai bolest

• karakteristike Itai-Itai bolesti

- ozbiljna osteomalacija, osteoporoza i fragilnost kostiju - poremećaj metabolizma Ca (povećana eliminacija) - nefropatija

• rezultat visoke hronične ekspozicije putem vode i hrane• pri deficitu vit. D i Ca• starije žene (posle menopauze i više trudnoća)

TERAPIJA NEREŠENA! SUPORTIVNAvit. D (visoke doze) – u terapiji Itai-Itai bolesti ANALITIKA

• NEFELOMETRIJA – CdS ¯ - jodokadmijat brucina ¯

• SPEKTROFOTOMETRIJA – ditizonska metoda • ELEKTOHEMIJSKE METODE • AAS sa grafitnom kivetom

MANGAN (Mn) • BIOELEMENT (biohemijska i fiziološka uloga) • TOKSIKOLOŠKI ZNAČAJ:

-prof. hronična trovanja - MANGANIZAM -problem zagađenja voda (posebno akumulacija leti) +2, +4, +7

• UPOTREBA:- METALURGIJA (čelik i druge legure) - ELEKTRIČNA INDUSTRIJA (suve baterije) - INDUSTRIJA BOJA I HEMIJSKA INDUSTRIJA - FUNGICID – Maneb (Mn-etilen-bis-ditiokarbamat)- MMT (metil-ciklopenta-dienil-Mn-trikarbonil)– antidetonator benzina

METABOLIZAM PUTEVI UNOŠENJA

PLUĆA GIT (~ 5 %) (prof. ekspozicija) (opšta populacija)

DISTRIBUCIJA KRV ® JETRA, BUBREZI, ENDOKRINE ŽLEZDE, PANKREAS, MOZAK ELIMINACIJA

FECES (95 %) URIN (pri ekspoziciji)TOKSIČNOST KATJONI: 2 + i 4 + MnO2

JUS MDK za Mn 2 mg/m3 (36,4 mmol/ m3) ANJONI: MnO 4

2- i MnO 4-

LD (KMnO4) = 5 – 10 g

MEHANIZAM TOKSIČNOSTIUtiče na konc. dopamina i serotoninaZbog inhibicije tiroksin hidroksilaze dolazi do smanjenja L-dope i potom dopamina Dovodi do različitih funkcionalnih i morfoloških promena u CNS-u koje podsećaju na Parkinsonovu bolest

MANGANIZAM SIMPTOMI: NERVNI

MOTORIČKE SMETNJE -OTEŽAN I NESIGURAN HOD; KOKOŠIJI HOD; NESPRETNI I NESIGURNI POKRETI RUKU; PROMENA RUKOPISA; LICE LIČI NA MASKU.(slični Parkinsonovoj bolesti)

TERAPIJA: SIMPTOMATSKAL – DOPA FIZIKALNA TERAPIJA

METODE ODREĐIVANJA • KOLORIMETRIJSKE METODE

-sa difenilkarbazonom-oksidacijom do MnO4

-: 2Mn2+ + 5JO4

- + 3H2O ® 2MnO4- + 5JO3

- + 6H+ 2Mn2+ + 5S2O8

2 - + 8H2O ® 2MnO4- + 10SO4

2- + 16H+

• AAS• NAA

OLOVO (Pb)HEMIJA

• Pb – pare i čestice u atmosferi• Neorganska jedinjenja Pb:

oksidi- minijum Pb3O4, - olovna gleđ PbO - olovno belilo [2PbCO3*Pb(OH)2 ]

• Organska jedinjenja Pb: - tertaetil-olovoToksikološki značaj Industrijska toksikologijaRUDNICI OLOVATOPIONICEFABRIKE AKUMULATORA--------------II---------------VODOVODNI I ODVODNI KANALI

LEGURE OLOVAPUŠČANA ZRNA I SAČMAEMAJL (PbO, Pb3O4, PbO2, PbCO3, PbS)KRISTAL STAKLO EkotoksikologijaZAGAĐENJE :VAZDUHA VODE ZEMLJE HRANE----------------II-------------GLEĐOSANO POSUĐELEMLJENE KONZERVEOLOVNE BOJEOLOVNE IGRAČKE---------------II---------------TETRAETIL-OLOVO

• Uzročnik hroničnih profesionalnih trovanja • Zagađivač čovekove okoline

MERE SMANJENJA IZLOŽENOSTI OLOVU (SAD) • ZABRANA UPOTREBE “OLOVNOG” BENZINA• SMANJENA UPOTREBA Pb ZA ZAVARIVANJE

KONZERVI HRANE 1940.tih DNEVNI UNOS Pb 400-500 mikrograma 1990. tih DNEVNI UNOS Pb 20 mikrograma

• ZABRANA KORIŠĆENJA OLOVNIH BOJA (1978)

PUTEVI UNOŠENJA Pb• PLUĆA (ind. i eko.)

ČESTICE Pb (i do 50%)TETRAETIL - Pb

• GIT (eko)RASTVORLJIVA neorganska Pb-jedinjenja odrasli (10% se resorbuje, a od te količine se zadržava 5 %, znači od unete količine 5 promilatj. 0,5 %)deca (do 40% se resorbuje, a od te količine se zadržava 30 %, znači od unete količine 1,2 %)

• KOŽA (ind.) TETRAETIL - OLOVO TRANSPORT I DISTRIBUCIJA KUMULACIJA KRV -------------------à MEKA TKIVA: ----------à KOSTI

(ERITROCITI 99 %) JETRA (90 %)vezan u memebrani BUBREZI biol.poluvremeili za Hb MOZAK ~20 godina u sivoj masi,

hipokampusu, cerebelumu, korteksu i meduliPb prolazi kroz placentu (sadržaj Pb u fetusu je u korelaciji sa sadržajem Pb u krvi majke).

Mehanizmi toksičnosti Pb• reaguje sa –SH grupama proteina (izmena strukture protiena i inaktivacija brojnih enzima)• Jonska izmena sa Ca2+ i Zn2+ na nivou ćelijske membrane i sinapsi – menja energetski

metabolizam, sintezu i oslobađanje neurotransmitera.• aktivacija kreatin kinaze C (mmol/l konc.)

ELIMINACIJA RESORBOVANOG Pb (10 %)

FECES (16%) URIN (76%) KOSA,NOKTI,ZNOJ,MLEKO (<8%)

HEMATOLOŠKI EFEKTI • Anemija usled skraćenog života eritrocita• Inhibicija primidin-5,-nukleotidaze (nago-

milavanje nukleotida-punktirani eritrociti)• Inhibicaja sinteze hemoglobina

DEJSTVO Pb NA NERVNI SISTEM -CNS : ENCEFALOPATIJA (ATAKSIJA, NAUSEA, UMOR, PREOSETLJIVOST, KONVULZIJE, KOMA)

- PERIFERNI N.S. : PERIFERNA MOTORNA NEUROPATIJA (SLABOST MIŠIĆA, “PADAJUĆA” ŠAKA-USLED DEMIJELINA- CIJE I AKSONALNE DEGENERACIJE). DEJSTVO NA GIT: ANOREKSIJA, POVRAĆANJE, KONSTIPACIJAILI DIJAREJA ---à “OLOVNE” KOLIKE DEJSTVO NA BUBREGE: OŠTEĆENJE PROKSIMALNIH TUBULA (SMANJENA REAPSORPCIJA GLUKOZE, FOSFATA, AMINOKISELINA ...)IREVERZIBILAN NEFRIT (intersticijalna fibroza, skleroza renalnih sudova, glomerularna atrofija) DEJSTVO NA KRVNI PRITISAK Epidemiološke studije ukazuju na pozitivnu korelaciju sadržaja Pb u krvi i sistolnog pritiska krvi.

DEJSTVO NA REPRODUKTIVNI SISTEM• Pb prolazi kroz placentu – povećan rizik abortusa i oštećenje fetusa• Prevremena amenoreja u žena• Povećan sterilitet

KARCINOGENI EFEKTI IARC – 2B grupa SIMPTOMI SATURNIZMA ( PO MÖSCHLIN-U ) 0.5 mmol/l u krvi smatraju se povišenim4 mmol/l u krvi dovode do dole opisanih promenaSUBJEKTIVNI: SLABOST, GUBITAK APETITA, ZAMOR,GAĐENJE, GLAVOBOLJA, STOMAČNO-CREVNI POREMEĆAJI ( OPSTIPACIJA, KOLIKE) IMPOTENCIJA, AMENOREJA... OBJEKTIVNI: BLEDILO, GUBITAK TEŽINE, POVEĆANO IZLUČIVANJE delta – AMINO LEVULINSKE KISELINE , PORFIRINURIJA, POVEĆAN SADRŽAJ Pb U KRVI, BAZOFILNO PUNKT. ERITROBLASTI I ERITROCITI, OLOVNI RUB, TREMOR...

TOKSIČNOST Pb U DECE Olovna encefalopatija (Pb u krvi veće od 80 ug/dl)Simptomi: počinju sa letargijom, povraćanjem, a progresiraju do ataksije, smanjenja svesti, kome i smrti.Patologija: edem mozgaOporavak: može zaostati mentalna retardacija, epilepsija, optička neuropatija i slepilo. pri nižim konc. Pb u krvi 0.7-1.5 mmol/l u krvi Neurološki efekti Proučavanja ukazuju na vezu Pb i inteligencije dece (IQ) DIJAGNOSTIKA SATURNIZMA KRV -Pb MDK - B RANIJE 2,4 mmol/l (500 mg/l) PREPORUKA 1,93 mmol/l (400 mg/l) -PROTOPORFIRINI-ALA-D i ALA-PUNKTIRANI ERITROCITI URIN -Pb 0.96 mmol/l ( 200 mg/l ) 49,14 mmol/mol kreat.(80 mg/g)-ALA-KOPROPORFIRINITERAPIJA SATURNIZMA HELATNI AGENSI:CaNa2EDTA d – penicilamin, BAL, DMSASIMPTOMATSKA TERAPIJA

ODREĐIVANJE Pb U KRVI METODOM DPS POLAROGRAFIJE

3. AES4. AAS (plamena i bezplamena)

TALIJUM (Tl)

TOKSIKOLOŠKI ZNAČAJ AKUTNA TROVANJA – slučajna, samoubilačka, zločinačkaHRONIČNA TROVANJA- zločinačka PROFESIONALNA TROVANJA – RETKA

- BOJENJE STAKLA, IMITACIJA DRAGOG KAMENJA, PIROTEHNIKA, HEMIJSKA INDUSTRIJA RATICIDI – talijum-acetat i talijum-sulfat PUTEVI UNOŠENJA: PLUĆA i GIT (dobra resorpcija GIT-om) KUMULATIVAN OTROV (BUBREZI,KOSA,SRČANI MIŠIĆ)) ELIMINACIJA: URIN i FECESSPORA LD = 8 – 12 mg/kg ~ 2 g (za čoveka) AKUTNO TROVANJE

• GIT poremećaji • NERVNI poremećaji: uznemirenost, nesanica, mentalna konfuzija, bolan polineurit, hiperestezija

kože • MOTORIČKE SMETNJE • KONVULZIJE I KOMA

HRONIČNO TROVANJE NESPECIFIČNI SIMPTOMI KOJI LIČE NA BRZO STARENJE ALOPECIJA TERAPIJA POVRAĆANJEISPIRANJE ŽELUCA SA 1 % NaJ;Carbo medicinalis; purgativi: Na2SO4, Ol. Ricini AKUTNO TROVANJEi.v. glukoza, kardiotonici, vit. B1

BELANČEVINASTA VODABALEDTA BEZ EFEKTAdietilditiokarbamat ANALITIKA IDENTIFIKACIJA: - ZELEN PLAMEN

- TlJ¯ ODREĐIVANJE: - GRAVIMETRIJSKI TlCrO4

- KOLORIMETRIJSKI - AAS - pulsna polarografija - NAA

RODENTICIDI -RATICIDI- NEORGANSKI

• BELI FOSFOR• Zn3P2 ® PH3 • Tl2SO4 i Tl(CH3COO) • As2 O3 • Na-arsenit• Ca-soli indirektno

ORGANSKI a) sa akutnim dejstvomb) sa hroničnim dejstvom

ORGANSKA JEDINJENJA SA AKUTNIM DELOVANJEM • STRIHNIN• SCILIROZID• KRIMIDIN

• ANTU-a-naftiltioureja• DERIVATI FLUOROSIRĆETNE KISELINE:

CH2F-COONa (“1080”) ORGANSKI RATICIDI SA HRONIČNIM DELOVANJEM ANTIKOAGULANTI IZ GRUPE KUMARINA (VARFARIN, KUMAHLOR)

ŽIVA (Hg) HEMIJA Vb grupa periodnog sistema Elementarna Hgo (metalna živa, srebrnkasta tečnost nizak napon pare, isparljiva na sobnoj temp.)Neorganska: Hg+1 – Hg2Cl2

Hg+2 – HgCl2; HgO; Hg(NO3)2

Organska: R-Hg-x ORGANSKA JEDINJENJA Hg

R-Hg-X (R-ARIL ALKIL

ALKOKSIALKIL) 1) DEZINFICIJENSI 2) DIURETICI 3) FUNGICIDI (i kao spermicidi) a) ARIL:

b) ALKIL:CH3CH2-Hg-Cl

CH3-Hg-CNToksilološki značaj: elementarna živa, neorganska i organska jedinjenja živeVrste trovanja: profesionalna i slučajnaZagađenje čovekove sredine (kruženje u prirodi, ulazak u lanac ishrane, bioakumulacija i biomagnifikacija) HgCH3 – metil živa (masovno trovanje-1200 slučajeva u Japanu u Minimata zalivu i Niigati usled konzumiranja ribe, 1953-1960. godine) IZVORI EKSPOZICIJE -PRIRODNI IZVORI- prirodnim isparavanjem iz zemljine kore se oslobađa 2.700 do 6.000 tona godišnje -ANTROPOGENI IZVORI- više desetina hiljada tona -PRIMENA- a) MEDICINA-TERAPIJA SIFILISA

- Hg masti- HgCl2 –dezinficijens- Hg2Cl2 –purgativ

- DIURETICI- TERMOMETRI - Hg amalgam

b) POLJOPRIVREDA - FUNGICIDI c) INDUSTRIJA

- RUDNICI Hg- TOPLJENJE RUDA- AMALGAMACIJA- HLOR-ALKALNA

INDUSTRIJA- ELEKTRIČNA OPREMA- FIZIČKI MERNI

INSTRUMENTI itdMad Hatter`s Disease

• The chemicals used in hat-making included Hg(NO3)2, used in curing felt. Prolonged exposure to the mercury vapors caused mercury poisoning.

• Victims developed symptoms such as trembling, loss of co-ordination, slurred speech, loosening of teeth, memory loss, depression, irritability and anxiety -the 'mad hatter syndrome'! The phrase is still used today to describe the effects of mercury poisoning, albeit from other sources.

• In 1941, the United States Public Health Service brought an end to mercury's use by hat manufacturers.

I have seen the pictures of what mercury poisoning can do to children. Here is a famous picture of mercury birth defects that really drives the point home.

The mother is taking care of her full grown son, bathing him.

There was a famous case in India where Union Carbide leaked mercury into the water system of the surrounding villages and many of the children were born with horrifying birth defects.

Here is a recent story about some of the survivors going on a hunger strike.

Bioakumulacija/Biomagnifikacija• Bioakumulacija: Proces u kojem se hemikalije zadržavaju u masnom tkivu i čija se koncentracija

povećava u toku vremena. • Biomagnifikacija: Porast akumulacije u tkivima kod vrsta koje se nalaze na višoj poziciji u lancu

ishrane od prethodne kontaminirane vrste. GLAVNI PUTEVI UNOŠENJA Hg

a) PLUĆA (prof.)rudnici, topioniceel. i hem. industrija;

- Hg pare (Hg0) (i do 80%)liposolubilne su i lako prolazehematoencefalnu barijeru i placentu,lako prelazi u Hg2+

- R-Hg-X sa visokimnaponom parefungicidi, Me-Hg;- ČESTICE Hg-jed.

b) GIT - Hg0 (< 0,01%)- NEORGANSKA Hg-jed.

(do 10%) u bubrezima je najveća akumulacija

- Me-Hg (do 95%)lanac ishrane

c) KOŽA - Hg pare - R-Hg-X- Hg-masti Organska živa se po resorpciji vezuje za Hb, takođe prolazi hematoencefalnu barijeru i placentu.DISTRIBUCIJA (katalaze) (delimično)KUMULATIVNI OTROV: BUBREZI; JETRA; KOSTI; MOZAK; KOŽA BIOLOŠKO POLUVREME: Hg0 - 10-15 danaNeorganska jedinjenja- 65-70 danaMe-Hg - > 90 dana

ELIMINACIJA URIN FECES NEORGANSKA Hg (1:1) R-Hg-X:MeHg 10% MeHg 90% DELIMIČNO: KOŽA, MLEKO, ZNOJ, SALIVA, KOSA

MEHANIZAM TOKSIČNOSTI Hg+2 OPŠTI ĆELIJSKI OTROV, TJ. PROTOPLAZMATIČNI OTROV

- precipitira proteine- inhibira enzime (posebno sa SH grupama)- korozivno dejstvo - ćelijska membrana mesto ciljnog napada (veliki broj SH grupa) što ima

za posledicu ometanje Na, K i ATP-aze,.... Hg pare i organska jedinjenja sa kratkim nizom

• nemaju korozivno dejtvo• velikim procentom se resorbuju putem GIT-a• prolaze krv-mozak barijeru i placentu

Prolaz metil-Hg kroz krv-mozak barijeru metionin transportnim sistemom

TOKSIČNOST Hg pare (inhalacija) Akutna izloženost – pluća: dispnea, bol u grudima, pneumonija, metalna groznica, korozivni bronhitis Hronična: CNS efekti – slabost, umor, tahikardija, gingivitis, parestezije, eretizam (povećana osetljivost, psihološka i emocionalna nestabilnost, promenjeno ponašanje, crvenilo lica), tremor Bubrezi – proteinurija, glomerulonefrit (auto-imuni kompleksi) Reprodukcija – poremećen razvoj mozga fetusa Imuni sistem - hipersenzitivnost Neorganska Hg Akutno trovanje : bubreg HgCl2 – LD=0,5g (1-4 g)I faza – DIGESTIVNA (kaustično dejstvo..., povraćanje, dijareja)

II faza – ANURIJA (suvi nefrit) III faza – EVOLUCIJE (akutna uremija) -------->SMRT Hronično trovanje : bubreg (autoimuni glomerulonefrit) “Akrodinija”- sindrom u dece (imuno reakcija) Organska Hg Hronična ekspozicija : Minamata zaliv (Japan), Irak, Iran CNS : konstrikcija vidnog polja, parestezija, poremećaj sluha, ataksija, tremor mišića... Reproduktivnost – mentalna retardacija, neuromuskularni poremećaji. Fetus osetljiviji od odrasle osobe. Majke bez simptoma, novorođenčad sa ozbiljnim neurološkim problemima.U Minamati – visoka incidenca (7,5%) cerebralne paralize

HRONIČNO TROVANJE HIDRARGIRIZAM Ξ MERKURIJALIZAM PROF. TROVANJE

1. STOMATITIS i JAKA SALIVACIJA (neorganska Hg i para) – i do 5 L pljuvačke dnevno i gubitak čak polovine zuba

2. URTIKARIJA I DERMATITIS (neorganska Hg)3. NEUROLOŠKE PROMENE (pare Hg)

TREMOR MERCURIALLIS PSIHIČKI POREMEĆAJI (ERETIZAM) (pare Hg) 4. OŠTEĆENJE BUBREGA (neorganska Hg)

TRETMAN PRI TROVANJUZA NEORGANSKA JEDINJENJA

1) IZAZVATI POVRAĆANJE I/ILI ISPIRANJE ŽELUCA2) ANTIDOTI

a) Na2Sb) BAL (može da poveća toksičnost metil-Hg) PENICILAMIN N-ACETIL-PENICILAMIN

3) SIMPTOMATSKA TERAPIJA

za organska jedinjenja helatni agensi nisu efikasnisimptomatska terapija

MONITORING Hgvazduh, krv, urin METODE ODREĐIVANJA Hg

- ELEKTROLIZA Hg (i prevođenje u Hg-jodid)- KOLORIMETRIJSKA METODA SA DITIZONOM

DANAS:

- AAS bezplamena - NAA

F U N G I C I D I - ORGANSKA JEDINJENJA Hg- ORGANSKA JEDINJENJA Sn: R2SnX2; R3SnX; R=alkil ili aril

Sn-CH3COO; SnOH BRESTAN

DERIVATI DITIOKARBAMINSKE KISELINE- MANEB (mangan-etilen-1,2-bisditiokarbamat)- CINEB (cink-etilen-1,2-bisditiokarbamat)

4- ta grupa : Biljni i sintetski otrovi

IZDVAJAJU SE ORGANSKIM RASTVARAČIMA Stas-ova metoda, 1850. god., PRINCIPI:1. Alkaloidi sa kiselinama grade soli rastvorljive u vodi 2. Iz soli alkaloida dejstvom baza oslobađa se alkaloid baza3. Alkaloid baza se rastvara u organskim rastvaračima Stas-ova metoda :

Priprema biološkog materijala Cilj:

• Dobijanje otrova u što čistijem obliku• Ukoncentrisavanje Izbor metodologije zavisi od: • Vrste toksikološke analize• Fizičko hemijskih osobina supstance• Prirode materijala u kome se istražuje

Podela otrova prema metodi pripreme:• Isparljive organske i neorg. supstance (destilacija)• Neisparljive organske supstance (ekstrakcija)• Organske i neorganske supst., posebno anjoni (dijaliza)• Metali (mineralizacija)

Izbor postupka kao odgovor na pitanja:• Da li se očekuju letalne, toksične ili terapijske koncentr.?• Da li se istraž. odnosi na primarnu supst. i/ili metabolite ?• Da li je dovoljno identifikovati grupu jedinjenja?• Koja je količina i tip materijala uzetog za analizu?• Koji je otrov u pitanju?• Za koje je vreme potrebno izdati rezultat?• Kakva je opremljenost laboratorije?

“Minimalni set” analitičkih podatakaBaza podataka o otrovima/lekovima

• Mogućnost ekstrakcije iz vodene faze• Mogućnost deproteinizacije• Tačka mržnjenja• Retencioni faktor (standardni sistemi)• Retencioni indeks (standardni sistemi)• R-je sa standardnim detekcionim reagensima• UV maksimume (0,1 M HCl, 0,1 M NaOH, metanol, etanol)• IR spektre

Izolacija neisparljivih organskih materija1.Deproteinizacija 2.Ekstrakcija

Sredstva za deproteinizaciju:Etanol, aceton, HCl, HClO4, trihlorsirć. kis., volframova kis.,Na-volframat, amonijum sulfat, Cu (II) sulfat, uranil nitrat,AlCl3, acetonitril

Aceton (b-blokatori)Vinska kis.:aceton (barbiturati)Etanol:aceton (glikozidi)Aceton:n-heptan (organohlorni insekticidi)ToplotaEnzimska deproteinizacija (pepsin, tripsin, enterokinaze, lipaze)

EkstrakcijaPrincip

Direktna ekstrakcija• Velika brzina• Velika efikasnost regeneracije analita• Mala specifičnost usled koekstrakcije

Indeks polariteta rastvarača

Tečno-čvrsta ekstrakcijaSPE (Solid Phase Extraction

• Brzina i ekonomičnost (ne zahteva primenu višekomponentnih pufera, skupih rastvarača i reagenasa)

• Veći prinos (min. transfer uzorka) i čistoća analita• Osetljivost, specifičnost, selektivnost• Ne zahteva posebnu predpripremu uzorka• Nema problema emulzije• Jednostavnost upotrebe• Smanjen kontakt sa štetnim materijama (min. isparavanja)• Lakše se uklanja otpad• Mogućnost uključivanja u proces automatizacije

HLB®, MCX®, MAX®, XAD-2®

Alkaloidi – opšti reagensi

Mayerov (HgJ2+KJ)alkaloid · HJ + HgJ2

Bouchardatov/Wagnerov (J2+KJ)alkaloid · HJ + J2

Dragendorffov (BiJ3+KJ)alkaloid · HJ + BiJ3

Bertrandov (Silikovolframova kis./Na-so) 12WO2SiO2 · 2H2O · 4(alkaloid) + nH2O

Sonnenscheinov (Na-fosfomolibdat)(alkaloid)3 · H3PO4 + 12MoO3

Marméov (CdJ2+KJ)alkaloid · HJ + CdJ2

Pikrinska kiselina

AuCl3, PtCl4

AuCl3 · alkaloid · HCl, PtCl4 · (alkaloid –HCl)2

Alkaloidi – specifični reagensi

conc. H2SO4

veratrin, kolhicinFröhdeov (conc. H2SO4+Na/NH4-molibdat)

morfin, brucin, veratrin, kolhicin, solanin

Mandelinov (NH4/Na-vanadat)strihnin, morfin, atropin, veratrin,

brucin, kolhicinLafonov (NH4-selenit+conc. H2SO4)

alkaloidi opijumaMokranjac (KReO4+conc. H2SO4)

morfin, brucin, kodeinMarquisov (conc. H2SO4+formaldehid)

morfin, kodein, heroinconc. HNO3

morfin, brucin, kolhicin, veratrin, kodeinErdmanov (conc. H2SO4+dil. HNO3)

veratrin, kolhicinMokranjac i Filipović (Na-telurat+conc. H2SO4)

brucin

TLC dobijenih ekstrakata

Bazni ekstrakt Mobilna faza: metanol: 30 % NH3 (100:1,5)AlternativnoCikloheksan:toluen:dietilamin (75:15:10)Hloroform:metanol (90:10)

1-2 Acidifikovan jodoplatinat 3-4 Mandelinov reag.5-6 9 M H2SO4

Atropin ( Atropa belladonna, velebilje Hyoscyamus niger, bunika Datura stramonium, tatula)Antimuskarinik, kompetitivni antagonist ACh na muskarinskim receptorima, Ciljni organ/tkivo: egzokrine žlezde, srce, glatka muskulatura, CNS Akutno trovanje: Suvoća sluznica, topla-suva-crvena koža, Midrijaza, fotofobija, Tahikardija, Halucinacije, delirijum, koma, Cirkulatorni kolaps, respiratorna insuficijencija Terapija: lavaža želuca, aktivni ugalj, laksativi, FIZOSTIGMIN Fizostigmin/ezerin (Physostigma venenosum) ,Hiperholinergik, inhibicija AChE Muskarinski efekti: salivacija, znojenje, bronhosekrecijaBronhokonstrikcija, mioza, bradikardija, inkontinencijaNikotinski efekti: mišićna slabost, fascikulacije skeletnih mišićaCentralni efekti: nemir, konfuznost, konvulzije, depresija disanja ATROPIN!!!!

Strihnin (Strychnos nux vomica )

Konvulzivni otrov - blokator postsinaptičkog inhibitornog efekta glicina u kičmenoj moždini i CNS Tetanusni grčevi, fotofobija, preosetljivost na zvuk, Konvulzije, previjanje tela u luk, tonički grč,dijafragme Terapija: Lavaža, aktivni ugalj,Barbiturati kratkog dejstva, relaksantna sredstva, diazepam

Alkaloidi ražene glavnice – ergotamin, ergometrin, ergotoksin ... (Secale cornutum, Claviceps purpurea)Stimulacija glatkih mišića (vazokonstrikcija, kintrakcija uterusa) Adrenergički α-blokatori Akutno trovanje: Mučnina, povraćanje, dijareja, glavobolja, hipertenzija, komaErgotizam – hronično trovanje(Ishemija miokarda, gangrena ekstremiteta)

Kolhicin – MITOTIČKI OTROV (vezuje se za tubulin i sprečava njegovu polimerizaciju u mikrotubule → inhibicija f-je mikrotubula)Faza I (1-3. dana) gastrointestimnalna cirkulatorna faza ,Teška iritacija GIT-a: mučnina, povraćanje, grčevi, dijareja , Dehidratacija, hipovolemija, šok Kardiogeni šok (do 72 h), Hipoventilacija, akutni respiratorni poremećaj Faza II (3-10. dana) aplazija kostne srži , Aplastična anemija sa agranulocitozom , Poremećaj koagulacije sa difuznim hemoragijama , Rabdomioliza ,Polineuritis, miopatija ,Akutni renalni poremećaj ,Infekcije, sepsa Faza III (posle 10. dana) oporavak Oporavak , Alopecija

Kardiotonični glikozidi (digoksin, digitoksin) Klinička slika akutnog trovanja :kardijalni efekti, ef. na nervni sistem, ef. na GIT, disbalans elektrolita poremećaji srčanog ritma (v.ekstrasistole, bigeminija, v. tahikardija i fibrilacija, atrijalna tahikardija sa blokom) glavobolja, konfuzija, dezorjentacija, amnezija,neuralgični bolovi i grčevi, ekstremiteta, poremećaji svesti (koma), oftalmološka simptomatologija , (smetnje vida, diplopija, fotofobija, neraspoznavanje boja) mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, dijareja Terapija trovanja: stabilizacija vitalnih f-ja, lavaža, aktivni ugalj, simptomatska terapija ,specifična Fab-antitela Digoksin: ekskrecija (urin) 80-90 %, nepromenjen oblik

Digitoksin:ekskrecija (urin) 10-50 %, nepromenjen oblik Analitika kardiotoničnih glikozida (digoksin)Identifikacija Antimon pentahlorid,Ekstrakcija, metilen hlorid TLC: M.f. benzen:etanol (7:3), Reagens: dil. HClO4 (fluorescencija pod UV lampom)Kvantitativna analiza HPLC (Fluoresc. D, UV), RIA

Podaci za period 1998-2001. god. (VMA) Podaci za period 1995-1997(VMA)

Podaci za period 1995-1997. god. (Sudska medicina, Med. fakultet, Bgd.)

podaci za 2006 (VMA)

.

Metkalfijevo vino od koke je bilo jedno od mnogih vina sa kokainom u prodaji.Činilo je ljude srećnim, a koristilo se protiv neuralgije, nesanice, depresije, itd

Flašica Bajerovog Heroina. Između 1890. i 1910. heroin se prodavao kao neškodljiva zamjena za morfijum. Takođe se prepisivao deci sa jakim kašljem

Marijanijevo vino (1875) je bilo najpoznatije vino od koke tog vremena.Papa Leo XIII je uvek kod sebe imao jednu bocu ovog vina.Papa je proizvođača ovog vina, Anđena Marijanija, odlikovaon Vatikanskom zlatnom medaljom.

BenzodiazepiniSlabiji trankilizeri

• anksiolitici • hipnotici (nebarbituratskog tipa) - poseduju visok terapijski indeks

– smanjuju REM a-sporotalasno spavanje, a produžavaju non-REM • antikonvulzivi • relaksantni skeletne muskulature • anestetici (ne mogu dovesti do potpune anestezije)

Trankilizeri- idukuju stanje trankilnosti (smirenja, opuštenosti organizma)Jači trankilizeri-antipsihoticiMehanizam dejstva BDpovećavaju inhibitornu aktivnost CNS vezivanjem za postsinapticke GABA-A receptore hiperpolarizacija postsinaptičke membrane uz influks Cl- (povecana frekvencija i dužina otvaranja jonskih kanala, čime se smanjuje ćelijska ekscitabilnost). Dugo-delujući: (dugo živeći aktivni metaboliti) diazepam, hlordiazepoksid , Terapija anksioznostiKratko-delujući: Terapija insomnije , Though not anxiolytics, beta-receptor blockers such as propranolol and oxprenolol can be used to combat the somatic symptoms of anxiety.Tolerancija - retko dovodi do slabljenja terapijskog efekta (postoji unakrsna tolerancija izmedju pojedinih BZ)Zavisnost – može se razviti i pri terapijskim dozama , pri dugotrajnoj upotrebi (3-4 meseca) (diazepam). vec posle 6 nedelja - BD sa kraćim t1/2 (lorazepam, oksazepam)Terapija trovanja je simptomatska, a u posebno teskim slucajevima, koristi se flumazenil kao specificni antagonist BZ receptora.Opsta nacela primene: BZ se koriste za kratkotrajni tretman anksioznosti (2-4 nedelje) koja je ozbiljna u meri da kompromituje svakodnevne aktivnosti ili dovodi do velikog distresa.Primena BZ u terapiji kratkotrajne „blage“ anksioznosti je neprimerena i neprihvatljiva.Pravilo je da se koristi najmanja moguca doza leka, kojom se postizu ocekivani terapijski efekti. U pocetku lecenja, oralni BZ najcesce se daju u 3-4 dnevne porcije; nakon postizanja stabilnih koncentracija leka,preporucuje se da se najveci deo ili, cak,ukupna dnevna doza uzima u vecernjim satima kako bi se odrzao terapijski efekat, a izbegla dnevna sedacija. U slucajevima kada se zahtevaju brzi terapijski efekti, diazepam, lorazepam, hlordiazepoksid i midazolam mogu se dati parenteralno

Apstinencijalna krizaZnak fizičke zavisnosti od BZ (javlja se prilikom naglog prekida terapije). Simptomi se javljaju u periodu od: nekoliko sati od obustave (kratkodelujuci preparati) do nekoliko nedelja (sporodelujuci preparati, npr. diazepam). Kriza se manifestuje porastom anksioznosti, iritabilnošću, nesanicom, glavoboljom, misicnim bolovima, tremorom, vrtoglavicom, otezanom koncentracijom, mucninom, gubitkom apetita, a u posebno teškim slučajevima i konfuzijom, psihotičnim ispoljavanjima i konvulzijama.Težini apstinencijalnih simptoma doprinosi upotreba BZ sa kracim poluzivotom, veca dnevna doza i teza osnovna psihopatologija. Vecina simptoma spontano se razresava u periodu od 4-12 nedelja; kod tezih ispoljavanja, primenjuje se simptomatska terapija.Prevencija apstinencijalne krize sastoji se u postepenom ukidanju leka, smanjivanjem doze, do potpune obustave (oko 4 nedelje do godinu dana).

Akutna intoksikacijaimaju niski potencijal toksičnostipospanost, oštećena motorna koordinacija (hiporefleksija), smetnje govora konfuzija, hipotenzija, depresija disanja sa apnoičnim krizama. pojava konvulzija, srcani zastoj, smrtni ishod je izuzetno redak (u kombinaciji sa alkoholom ili drugim depresorima CNS).

zastupljenost trovanja (2003-2005 VMA)

1. -diazepam2. -bromazepam3. -lorazepam

Mehanizam delovanja

Inhibiraju prsinaptičku transmisiju kao antagonisti specifičnih proteina koji inhibiraju vezivanje GABA za receptorsko mesto, tako da se stimuliše GABA transmisija, antiholinergički efekat (midrijaza, suvoća usta, tahikardija)

Farmakokinetika benzodiazepina

• max conc. u plazmi 1-3 h• vezivanje za proteine plazme 85-99 %• Vd (diazepam) 1-2 l/kg• t 1/2 midazolam 2-5 h

diazepam 20-50 hTerapijske conc. u plazmi (diazepam) 0,1-2,5 mg/l, Toksične conc. u plazmi > 2,5 mg/l

Metabolizam benzodiazepina N-demetilacja, 3-hidroksilacija, konjugacija sa glukuronskom kiselinom Diazepam: N-demetildiazepam, oksazepam, temazepam Urin: 70 % doze (oksazepam i demetildiazepam glukuronid, temazepam glukuronid) u tragovima (nepromenjen) Feces: 10 % doze

Toksični efekti Ispoljavaju se pre na motornim nego na kognitivnim funkcijama ataksija, hipotonija, hiporefleksija, arefleksija ,midrijaza ,nistagmus neuropsihijatrijski poremećaji (ponekad)paranoja, psihoze, halucinacije i hipomanično ponašanjesomnolencija, sopor, koma , kardiocirkulatorni poremećaji (retko), poremećaji srčanog ritama depresija disanja (retko)pri hipnotičkim dozama respiracija nije ugrožena (smanjena alveolarna ventilacija). mogućnost ukrštene tolerancije sa barbituratima, etanolom Lečenje Lavaža želuca , Aktivni ugalj , Flumazenil (0,5 mg), Forsirana diureza

Analitika benzodiazepinaoksazepam je ključni metabolit koji se određuje

Analitika benzodiazepinaKvalitativne analize skrining-metode za dokazivanje prisustva bezodiazepina I. Dokazivanje benzodiazepina pomoću komercijalnih jednokomponentnih test traka Materijal za analizu: urin Princip Dokazivanje oksazepama – glavnog metabolita benzodiazepina u urinu (slika 6), u koncentracijama > 300 ng/ml hromatografskim imunoesejom se zasniva na principu kompetitivnog vezivanja oksazepama i imobilisanog konjugata sredstva zloupotrebe/leka za anti – sredstvo zloupotrebe/lek antitela konjugat zlata. Napomena: Ovim testom se detektuje prisustvo i drugih benzodiazepina. Njihovo prisustvo u urinu može da se detektuje do 7 dana nakon upotrebe. II. Dokazivanje benzodiazepina pomoću kolor testova Materijal za analizu: urin Princip Par kapi metanolnog rastvora uparenog ekstrakta koji sadrži benzodiazepine, na sahatnom staklu, daju sledeće reakcije: Mandelin test - zeleno plavu boju Zimerman test- crveno-ljubičastuboja

Dragendorf reagens – narandžastu boju Liebermann's test - braon narandžastu bojuIII. Dokazivanje benzodiazepina primenom TLC metode Materijal za analizu: urin, saliva Princip metode Nakon bazne ekstrakcije, dokazivanje predstavnika iz grupe benzodiazepina se vrši tehnikom tankoslojne hromatografijeKvantitativna analiza benzodiazepina

• GC (MS, FID)• HPLC (UV, DR, MS)

BARBITURATI

Istorijat: Prvi barbiturat je sintetisan od barbiturne kiseline 1864. godine. U terapiju su uvedeni 1903. godine. Terapijska primena barbiturata bila je da zameni upotrebu opijata,

bromida i alkohola u svrhu izazivanja sna. Sredinom XX veka, po uvođenju benzodiazepina, oni se više ne koriste

kao sedativi.– Benzodiazepinski receptori su otkriveni kasnije.

Barbiturati imaju toksičniji efekat od benzodiazepina, ali su i dalje dostupni za zlouptrebu, zbog niske cene na tržištu.

Upotreba barbiturata -Danas

Postoji poseban strogo-kontorlisan režim izdavanja barbiturata, kako bi se izbegla zloupotreba.Toksikološki značaj i vrste trovanjaZloupotreba usled sedativnog efekta (početkom XX veka) do uvođenja benzodiazepina. Retki su letalni ishodi (1-10 %), ali su komplikacije trovanja prisutne. Vrste trovanja:

suicidalna multisupstancijalna trovanja (kombinacija sa alkoholom) nenamerna trovanja - ponovno poseznje za lekom (amnezijski efekat), medicinska torvanja (neadekvatno doziranje u terapiji epilepsije).

Brzina nastajanja dejstva i efekat u zavisnosti od hemijske strukture

Klasifikacija barbiturata Toksikokinetika

Dugodelujući: barbiton, mefobarbiton, fenobariton. Srednje delujući: amobarbiton, aprobarbiton, butalbiton Kratkodelujući: pentobarbiton, sekobarbiton, heksobarbiton Ultrakratkodelujući: tiopenton

Dugo- delujući: Manje lipofilni, sporije se distribuiraju, manje se vezuju za proteine (fenobarbiton 20 %) i brže se ekskretuju preko bubrega (u nepromenjemom obliku: fenobarbiton 20-30 %, primidon 15-42 %, barbiton i do 100%). t1/2 > 40 h.

kratko-delujući: Više su lipofilni, više se vezuju za proteine (sekobarbiton 40 %) i imaju veći pKa

efekat se ispoljava brzo i kratko traje. t1/2 < 40 h.

Doza - efekat Hipnotičko i sedativno deluju, neselektivno depresorno na CNS Niske doze – sedativni efekat (smanjuje agitaciju i emocionalnu tenziju) Visoke doze – hipnotički efekat Dalje povećanje doze – rezultira anestezijom ili smrću

Hipnotička doza x 5 = Toksična doza Hipnotička doza x 10 = Letalna doza Letalne doze:

kratko- i srednje- delujuće (amobarbital, pentobarbital, butabarbital, sekobarbital) su 2 - 3 grama,

dugo- delujuće 6 -10 grama.

TolerancijaMetabolička, farmakodinamska ili obe

Metabolizam Metabolišu se uglavnom u jetri do neaktivnih metabolita, koji se u obliku glukuronida ekskretuju

putem urina. Indukuju hepatičnu citohrom P-450, multifunkcionalnu oksidazu, mikrozomalnog enzimskog

oksidirajućeg sistema (potencirajući efekat, kod multisupstancijalnih trovanja)

Eliminacija

NH

N OO

CH3

CH3

O

heksabarbiton

O

CH3 NH

NH OO

O

CH3

CH3

NH

N OO

OO

CH3

CH3

NH

N OO

HO

O

CH3

CH3

C NHC

HN Onorheksabarbito

n

+

N-dealkilacija

cepanje prstena

oksidacija C5 grupe

3'oksoheksabarbiton

3'hidroksiheksabarbiton

Mehanizam delovanja vezuju se za specifična mesta na jonskim kanalima GABA A receptor-jonoforni kompleks, drže ih

otvorenim, čime omogućavaju ulazak Cl- i posledičnu hiperpolarizaciju membrane postsinaptičkih neurona

blokiraju glutamatne receptore u CNS (AMPA receptore), odgovorne za ekscitotoksičnost

(inhibiraju glutamat-indukovanu depolarizaciju, potenciraju i produžuju delovanje GABA).

Barbiturati v.s. benzodiazepini

Barbiturati su manje su selektivni i jače deluju, ali su toksičniji.

Glavna razlika je u terapijskom indeksu:

BD ispoljavaju anestetski efekat samo pri visokim dozama, kada je moguće da izazovu smrt, usled depresije respiratornog i/ili vazomotornog centra u produženoj moždini, dok ovaj efekat određene grupe barbiturata ispoljavaju u terapijskim dozama.

Druga značajna razlika:

BD ih češće otvaraju (u prisustvu

GABA), a barbiturati produžavaju period otvorenosti kanala.

Klinička slika trovanjaSimptomi se javljaju brzo nakon ingestije (15 do 30 min), a potpuna klinička slika se razvija tokom 2 do 4 sata.

Prvo se javljaju neurološki simpotmi: ataksija, dizartrija, nistagmus i konfuznost, a zatim poremećaj svesti (od somnolencije do duboke kome sa gubitkom tetivnih refleksa). Zenice su u početku sužene, a sa produbljivanjem kome one se šire.

Depresija centra za disanje se manifestuje sporim i površnim respiracijama koje se završavaju apnejom.

Hipotermija je prisutna. Posledice centralne deprsije na kardiovaskularni sistem su slab i ubrzan puls, hipotenzija,

cijanoza i na kraju šok. Izlučivanje mokraće se smanjuje do potpune anurije. Acidoza je prisutna, a rabdomializa takođe nije retka. Na koži se javljaju bule (a kod komatoznih osoba na mestima pritiska-glutealna regija) i posledica

su epidermolize. Edem mozga i pluća su najčešći uzrok smrti.

Epidermoliza na mestima pritiska-glutealna regija (kod komatoznih osoba)

Potrebni laboratorijski i dijagnostički testovi kompletna krvna slika, status elektrolita, BUN, kreatinin, i glukoza; arterijski parcijalni pritsak kiseonika, sa ciljem da se odredi poremećaj u disanju, hipoksija i

metabolička acidoza; merenje sadržaja barbiturata u krvi radi praćenja efikasnosti terapije i brzine eliminacije

(alkalinizacija urina, višekratno uzimanje aktivnog uglja, hemodijaliza) kao i alkohola u krvi uraditi test za trudnoću kod žena koje su u periodu plodnosti.

Elektrokardiogram - kod hipotermnih pacijenatat, voditi računa o poremećaju ritma. Tempratura ispod 30°C predstavlja rizik za ventrikularnu fibrilaciju.

Zbrinjavanje i terapija otrovanog

Ne postoji specifičan antidot. Terapija je suportivna. U zavisnosti od trenutka trovanja i stanja svesti otrovanog, primenjuju se sledeće mere.

Primena aktivnog uglja oralno ili nazogastričnom intubacijom, u ponovljenim dozama (na 4 do 6 sati), uz primenu laksativa, kao i gastrična lavaža. Kod pacijenata bez svesti, nije preporučljivo primeniti orogastričnu intubaciju i gastričnu lavažu zbog rizika moguće aspiracije i odlaganja delovanja prethodno datog aktivnog uglja.

Obezbediti adekvatnu ventilaciju - da bi se predupredila hipoksija, a u težim slučajevima (kod pacijenata u nesvesti) radi se endotrahealna intubacija i daje kiseonik, a sadržaj kiseonika se prati oksimetrom.

U slučaju hipotenzije daje se infuzija (2 boce), kontroliše se nivo glukoze u krvi i kod trovanih sa ugroženim stanjem svesti se daje nalokson (2 mg IV).

U slučaju hipotermije zagrevati pacijenta pažljivo da bi se izbegao pad pritiska. U slučaju hipotonije i hipovolemije pacijentu se daju velike količine tečnosti i ako to nije

dovoljno daju se presorni agensi (noradrenalin, dopamin). Alkalinizacijom urina sa natrijum bikarbonatom se ne preporučuje kod kratko-delujućih

barbiturata, dok je za dugo–delujuće to veoma efikasan tretman. – Naime, kod dugo-delujućih barbiturata (fenobarbital i butalbital) se primenom ovog

tretmana povećava eliminacija i do 10 puta (zbog niske pKa vrednosti (7.2), dobre rastvorljivosti u vodi, sporog metabolizma u jetri a time i t1/2, tako da se velike porcije renalno ekskretuju).

Urinarna eliminacija se pospešuje davanjem infuzije dekstroze i natrijum bikarbonata (200-300 cc/h).

Praćenje pacijentaMora da postoji duži nadzor nad pacijentom.

Hemodijaliza i hemoperfuzija povećavaju eliminaciju barbiturata. Preporučuju se kod pacijenata rezistentnih na predloženu suportivnu terapiju, kod onih koji su u IV stadijumu kome, stanju šoka, ozbiljne hipotermije, otkazivanja bubrežne funkcije i pulmonarnog edema ili ako im je sdaržaj barbiturata >100 mg/L.

Hemoperfuzija je više efikasna od hemodijalize, ali komplikacije mogu biti češće. Poseban oprez kod trudnica:

Prolaze u placentu i mogu ispoljiti štetni efekat na plod (smanjuju inteligenciju fetusa, moguća je zavisnost i apstinencijalna kriza).

U neonantalnom periodu zabeleženi su sledeći simptomi: tremor, hipertoničnost, hiperfagija, i vazomotorna nestabilnost.

Apstinencijalna kriza počinje 4-7 dana posle porođaja i može trajati do 4 meseca.

Analitika barbiturataKvalitativna analiza:

Komercijalne test trake – Dokazivanje barbiturata u urinu hromatografskim imunoesejom se zasniva na principu

kompetitivnog vezivanja barbiturata i imobilisanog konjugata sredstva zloupotrebe/leka za anti – sredstvo zloupotrebe/lek antitela konjugat zlata.

Kolor testovi – Par kapi metanolnog rastvora uparenog kiselog ekstrakta urina koji sadrži barbiturate,

na sahatnom staklu, daju sledeće reakcije: Dille-Koppanyi test – daje plavo ljubičastu boju Hg(NO3)2 test - daje sivu boju

Tankoslojna hromatografioja (TLC):– ekstrakcija iz biološkog uzorka [dietiletar, 10 % vinska kis. (pH 4)] – Uslovi TLC:

mobilna faza: hloroform:aceton (80:20), reagens za identifikaciju: 1 % Hg-nitrat.

EMIT (osetljivost 0,5 mg/l).Kvantitativno određivanje:

gasna hromatografija sa plamenom ili masenom detekcijom (GC- FID, MS), tečna hromatografija sa visokim pritiskom sa UV detekcijom (HPLC-UV tečna hromatografija sa masenom detekcijom LC-MS.

Prosečan broj urađenih analiza u Odeljenju za toksikološku hemiju u toku šest godina prema grupama jedinjenja (Nacionalni centar za trovanje, VMA, Beograd)

Najčešće analizirani antiepileptici: 1. -karbamazepin2. -fenobarbiton3. -Na valprot 4. -lamotrigin 5. Karbamazepin

6. Izvor: Wikipedija

KarbamazepinIzvor: Wikipedija Antiepileptik iz grupe karboksamida (triciklični spoj, sličniji antipsihoticima i antidepresivima) s neurotropnim i psihotropnim dejstvom. Delovanjeantiepileptiči efekat - smanjuje oslobađanje glutamata i stabiliše neuronske membrane (smanjuje sinaptičko širenje ekscitacijskih impulsa) antimanični efekat - smanjuje delovanje dopamina i noradrenalina odgovorno je za karbamazepina. Karbamazepin također inhibira Mehanizam:blokiranje natrijumovih kanala.