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Rimini,5-8novembre2015
Minicorso 6 – 7 novembre 2015 Diabete tipo 2:
verso una gestione personalizzata
I fenotipi del diabete mellito Olga Eugenia Disoteo SSD Diabetologia A.O. Ospedale Niguarda Milano
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• AstraZeneca• MSD
• BoehringerLilly• NovoNordisk• Lifescan• Sanofi• NovarGs• Takeda• Pharmaextracta
Conflitti di interesse
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• Il diabete mellito è un gruppo di disturbi metabolici che condividono il fenotipo iperglicemia
• Viene classificato sulla base del meccanismo patogenetico collegato ad aspetti genetici, epigenetici ed ambientali.
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Eterogeneità del diabete mellito
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LADA Latent Autoimmune Diabetes of the Adult
Insorge nell’adulto, inizialmente assomiglia al diabete
di tipo 2, ma poi richiede, nella maggioranza dei
pazienti, l’uso di insulina
E’ associato ad un BMI normale o moderatamente
aumentato e ad una età di insorgenza più bassa
E’ caratterizzato dalla presenza di autoanticorpi (in
particolare anti-GAD)
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Nell’UKPDS, il 10% dei pazienti classificati come diabetici di tipo 2 avevano autoanticorpi anti-GAD
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ICA GAD
ICA: auto-anticorpi anti isole pancreatiche Turner R et al, Lancet 1997;350:1288-1293
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Nell’UKPDS, la presenza di auto-anticorpi anti-GAD era associata ad una rapida progressione verso l’utilizzo di insulina
Turner R et al, Lancet 1997;350:1288-1293
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CRITERI DIAGNOSTICI
3. Assenza di insulino-dipendenza per almeno 6 mesi dalla diagnosi
! Questo criterio dipende soprattutto dal giudizio clinico del medico.
1 . Età alla diagnosi
! Il limite proposto è 30 anni
! I GADA sono i migliori marker per lo screening.
2. Presenza di almeno un anticorpo circolante
Cernea S et al., Diabetes Care, 2009
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LADA
condivide
caratteristich
e geniche di
DM1 e DM2
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• Deficit primario della beta-cellula
• Malattia non chetoacidotica
• Caratteristica genetica : monogenica autosomica
dominante
• Età di insorgenza generalmente sotto i 25 anni
• Abitualmente non è presente sovrappeso/obesità
• Assenza di autoanticorpi pancreatici
MODY: Maturity Onset Diabetes of the Young
Gat-Yablonski G et al, Pediatr Endocrinol Rev 2006;3(suppl 3):514-520
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Maturity Onset Diabetes of the Young
M O D Y
3.HNF4α
Difetti genetici della beta-cellula
2. Glucokinasi
1.HNF1α
4. IPF-1
6. NeuroD1
7. Carboxyl
ester lypase
5.HNF1β
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Forme specifiche di MODY
MODY 1
MODY 2
MODY 3
ALTRE FORME
! Deficit di HNF4A
! Deficit di GCK
! Deficit di HNF1A ! MODY 4 – deficit di IPF1 ! MODY 5 – deficit di HNF1B ! MODY 6 – deficit di NEUROD1 ! MODY 7/8/9 – deficit di CEL/KLF11/PAX4
Nyunt O et al, Clin Biochem Rev, 2009
può richiedere insulina ed è a s s o c i a t o a c o m p l i c a n z e vascolari; dislipidemia frequente
iperglicemia lieve (a volte nessun trattamento). Complicanze rare. Il 50% delle donne sviluppa diabete gestazionale.
simile a MODY1, descritte anche disfunzioni esocrine del pancreas; sensibile a terapia con sulfaniluree
deficit sviluppo pancreas anomalie del tratto urogenitale
deficit sviluppo morfofunzionale pancreas
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Caratteristiche del MODY
Tattersall RB, Q J Med, 1974
3. Criteri clinico-sierologici
! Insulino - indipendenza, assenza di autoanticorpi.
1 . Età alla diagnosi
! Inferiore ai 25 anni
! Autosomica dominante
2. Ereditarietà
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Smith RJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Apr;95(4):1566-74
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Applicazioni cliniche dell’informazione genetica del diabete
• Predizione del rischio di sviluppare diabete o
delle complicanze croniche
• Risposta al trattamento (farmacogenetica)
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Esiste un razionale per una terapia farmacogenetica?
• Le attuali conoscenze di farmacogenetica non forniscono ancora un contributo per la personalizzazione della terapia
• È ragionevole ipot izzare che le conoscenze di farmacogenetica e più in generale di medicina molecolare potranno migliorare le performance di tali modelli e contr ibuire a definire una terapia farmacologica “personalizzata”.
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McCarthy M. N Engl J Med 363:2339-50, 2010
Trattamento iniziale
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Diabete mellito tipo 2
• Il diabete di tipo 2 rappresenta circa il 90% di tutti i casi
di diabete
• Associato ad obesità/sovrappeso in circa l’80% dei casi
• Il LADA e il MODY rappresentano il 10-15% dei casi
diagnosticati erroneamente come diabete di tipo 2
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Accurata caratterizzazione del “fenotipo” del paziente diabetico
Fenotipizzazione, perché ?
" Per definire l’algoritmo terapeutico del singolo paziente
" Per stabilire il rischio individuale di sviluppare le complicanze
croniche del diabete e in particolare le complicanze cardio vascolari " Nel diabete di tipo 2, una terapia impostata sui tratti fisiopatologici di
ciascun paziente è in grado di offrire risultati più brillanti e duraturi
dell’applicazione indiscriminata degli algoritmi terapeutici basati solo sugli
RCT?
" Migliorare il controllo metabolico
" Ridurre incidenza e gravità delle complicanze
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La scelta terapeutica per il diabetico:l’approccio moderno
Personalizzare la terapia
Ad ogni paziente la giusta terapia
(tenuto conto di molteplici fattori)
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Paziente in sovrappeso [BMI >25]
Insulino- resistente? Paziente
normopeso Probabile disfunzione endocrino-pancreatica?
FORME FENOTIPICHE
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Insulino resistenza
Fattori ambientali (stile di vita occidentale)
Fattori genetici iperinsulinemia
compensata
Normalità o IGT
Ridotta funzionalità della β-cellula
Fattori genetici Fattori ambientali: glucotossicità altri
DM tipo 2 ↓ secrezione insulinica
↓ utilizzazione del glucosio ↑ Produzione epatica del glucosio
PATOGENESI DEL DIABETE TIPO 2
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Non solo la complessità fisiopatogenetica della malattia ……
E’ la stessa evoluzione della patologia diabetica che impone scelte farmacologiche diverse nel tempo ……
Il fenotipo è dinamico; alcune caratteristiche sono stabili ma altri fattori si modificano:
• Lipotossicità • Glucotossicità • Storia naturale della malattia • Effetti della terapia
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Diabete mellito tipo 2: fenotipi clinici
• Ridotta funzionalità beta cellulare
• Incremento insulino-resistenza
• Complicanze cardiovascolari(ipertensione, dislipidemia)
• Obesità e adiposità viscerale
• Aumento della funzione alfa-cellulare (glucagone)
• Ridotta attività incretinica
• Prevalente iperglicemia post-prandiale o a digiuno
• Autoimmunità
• Familiarità
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Diabete mellito tipo 2: fenotipi clinici
• Iperglicemia a digiuno (resistenza insulinica)
• Iperglicemia post-prandiale (deficit secretorio)
• Durata malattia e età (deficit secretorio)
• Elevati livellli di HbA1c all’ingresso (iperglicemia cronica
da esaurimento beta-pancreatico)
• BMI, circonferenza vita (resistenza insulinica)
• Hs-PCR (stato pro-infiammatorio)
• Terapia cortisonica (resistenza insulinica e deficit
secretorio)
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• Insulinemia e C-peptide (digiuno e post-prandiale), nei
pazienti trattati con antidiabetici orali
• C-peptide (digiuno e post-prandiale), nei pazienti
insulinizzati
• Anticorpi anti-GAD e anti-IA2: LADA (5%)
• Glucagone (digiuno e post-prandiale)
• HOMA-IR (homeostatic model assessment of insulin
resistance)
• HOMA b cell
Diabete mellito tipo 2: fenotipi clinici
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Stratificazione clinica
Eta’-durata-gravità • Anziani • Fasi iniziali • Fasi avanzate • Livello HbA1c
BMI-CA • Normopeso • Sovrappeso-obeso • Circonferenza addome (obesità addominale
Rischio CV-Comorbidità • Senza eventi CV • Con eventi CV • Scompenso
Complicanze • Retinopatia
diabetica • Microalbumi
nuria • Ulcera
diabetica
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Età insorgenza diabete EOD
" Un aspetto importante nella caratterizzazione del
fenotipo del paziente diabetico è l’età di insorgenza
della malattia che ci permette di distinguere i pazienti
con diabete insorto precocemente (EOD, early onset
diabetes) da quelli con insorgenza in età media (dopo i
45 anni)
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Long-Term Complications and Mortality in Young-Onset Diabetes
Type 2 diabetes is more hazardous
and lethal than type 1 diabetes
Maria I. Constantino, BInfoTech, Lynda Molyneaux, R.N., Frankziska Limacher-Gisler, MClinTPrac, Abdulghani Al-Saeed, M.D., Connie Luo, R.N., Ted Wu, M.D., P.H.D.,
Stephen M. Twigg, M.D., P.H.D., Dennis K. Yue, M.D., P.H.D., Jencia Wong, M.D., P.H.D
To evaluate long-term clinical outcomes and survival in young-onset type 2 diabetes (T2DM) compared with type 1 diabetes (T1DM)
with a similar age of onset Age 15-30
Diabetes Care Volume 36: 3863-3869
December, 2013
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• Compared with T1DM, young-onset T2DM is the more lethal phenotype of diabetes and is associated with:
• Greater mortality • More diabetes complications • Unfavorable cardiovascular disease risk factors
Constantino M. I. et al. Diabetes Care 2013;36:3863-3869
Conclusions
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Terapia incentrata sulla fisiopatologia del diabete ma anche sulle caratteristiche cliniche del paziente
L’approccio terapeutico basato sul fenotipo deve
tenere conto delle caratteristiche cliniche del
paziente relativamente ai possibili benefici della
terapia, ma anche ai possibili effetti collaterali
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KhanSEetal,Lancet2014
Farmaciperiltra,amentodelDiabete2po2
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FENOTIPOGLICEMICO⁻ iperglicemiaadigiuno,iperglicemiapost-prandiale⁻ variabilitàglicemica⁻ deficitdisecrezione/insulinoresistenza
FENOTIPOdelpaziente:- etàdelpazienteeaspe,a2vadivita- pesocorporeo(pazientediabesico?)- compensoglico-metabolico(HbA1c)- duratadellamalaDadiabe2ca- presenzadicomplicanzemicro/macrovascolarideldiabete- presenzadialtrecomorbilitàassociate(ipertensionearteriosa,dislipidemia,insufficenzarenale,…)- compliancedelpaziente
InzucchiSetal,Diabetologia,2012
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Scelta della terapia
1. meccanismo d’azione
2. FPG / PPG
3. effetti sul peso
4. effetti extra-glicemici
5. reazioni avverse
6. compliance
7. efficacia (target?)
8. costi
9. durability
1. età & durata di malattia
2. comorbilità
3. patologia CDV
4. complicanze microvascolari
5. rischio ipoglicemie
6. autogestione/supporto sociale
7. funzionalità d’organo
8. condizioni psicologiche
9. stato cognitivo
10. rischio tumorale
11. (disponibilità economiche)
TERAPIA EFFETTI PAZIENTE
1. stile di vita
2. acarbose
3. metformina
4. sulfoniluree
5. glinidi
6. glitazoni
7. GLP-1
8. inibitori DPP-IV
9. Insulina
10. inibitori SGLT2
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MostIntensive LessIntensive LeastIntensive
Patient Age
Disease Duration
40 45 50 55 60 65 70 75
5 10 15 20
Other Comorbidities None Few/Mild Multiple/Severe
Hypoglycemia Risk Low High Moderate
8.0%6.0% 7.0%
Established Vascular Complications None Early Micro Advanced Micro
PsychosocioeconomicConsideraGonsHighly Motivated, Adherent, Knowledgeable, Excellent Self-Care Capacities, Comprehensive Support Systems
Less motivated, Non-adherent, Limited insight, Poor Self-Care Capacities, Weak Support Systems
Cardiovascular
PersonalizingHbA1c:akeytosuccessforglucose-loweringtherapyintype2diabetes
Ismail-Beigietal.ArchInternMed,2011
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DMT2 – malattia progressiva = terapia progressiva
Mod. da Raccah D et al., Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257-64
Basal+GLP-1short-ac2ng
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SID-AMD:StandardItalianiperlacuradeldiabete2014
Flowchartperlaterapiadeldiabete2po2
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Iltra,amentodelpazientecondiabete2po2ècomplesso
● Circail70%deipazien2conDMT2hapiùdi65annidietà1
● Piùdel70%deipazien2conDMT2presentasovrappesooobesità2
● Lapatologiacardiovascolare(CVD)èfrequenteneipazien2conDMT2
CVDècausadipiùdel65%dellemor2neipazien2conDMT23
● LamalaDarenalecronica(CKD)èfrequenteneipazien2conDMT2;circail
40%deipazien2conDMT2presentaCKD4
1. SID-CINECAARNOWorkingGroup-2011Report
2. RenalInsufficiencyAndCardiovascularDisease(RIACE)ItalianMul2centerJInternMed.274(2):176-912013
3. 2011Na2onalDiabetesFactSheet(h,p://www.cdc.gov/diabetes/pus/es2mates11.htm)
4. TheRIACEItalianMul2centerStudyGroup.JHypertens29:1802-1809,2011
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Esisteunrazionaleperunaterapiaincentratasulfeno2po?
• Lecara,eris2checlinichegenerali,ilpaMerndell’iperglicemia,lebasifisiopatologiche(insulino-resistenza,dife,obeta-cellulare)lecomorbilità,l’autoimmunitàperlabeta-cellulapossonoinfluenzarelasceltadellaterapiaan2-iperglicemica.
• Pochistudiclinicidiqualitàhannoconfrontatotralorolediverseterapieipoglicemizzan2inpazien2conunfeno2pospecifico.
• LadisponibilitàdifarmaciaDviinmodoprevalentesull’iperglicemiaadigiunoopostprandialerendepossibileunapprocciofinalizzatoacorreggerel’eventualealterazioneglicemicaprevalente.
• Aparitàdieffe,osullariduzionedellaHbA1c,alcunifarmacipotrebberocorreggerelealterazionimolecolariecellulariallabasedell’insulino-resistenzaneldiabe2co2po2conobesitàviscerale.
• Ilprofilodisicurezzarappresentailfa,orepiùimportanteperl’impiegodialcunifarmaciinso,ogruppispecificidipazien2(anziani,arischiodiipoglicemia,conIRC,cardiopa2ci).
DocumentoProgrammaNco2013–AMualitàinDiabetologiaeMalaReMetabolicheDiabeteMellitoTipo2:ètempoperunaterapiapersonalizzata?
hMp://www.aMualitaindiabetologiaemalaRemetaboliche.it/
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Lineeguida
Feno2poEsperienzapersonale
Ilruolodellospecialistaunapproccioterapeu2copersonalizzatoemul2variatoTRATTAREILDIABETE,nonlaGLICEMIA
LUINEEGUIDA
ONALETRIALS
geno2po
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Minicorso 6 – 7 novembre 2015 Diabete tipo 2:
verso una gestione personalizzata
Grazie!
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