La famiglia di analizzatori in faseliquida sviluppata da K-Patents Oy,misurando e controllando

parametri come l’indice di rifrazione e quindi laconcentrazione, contribuiscein modo significativoall’efficienza del processo

e alla riduzione dei costi.

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Nella Ricerca & Sviluppo e nella pro-duzione di principi farmaceutici laFood And Drug Administration

(FDA), di concerto con le GoodManufacturing Practices GMPs, origina uninsieme di regole e di obbiettivi che con-vergono su procedure operative validate ecorroborate da una esaustiva documenta-zione relativa ad ogni segmento del pro-cesso di produzione. K-Patents Oy ha svi-luppato una famiglia di analizzatori diprocesso in fase liquida realmente idoneiper soddisfare appieno i requisiti delle re-gole cogenti e nelle produzioni di eccipien-ti, penicillina, glucosio, proteine, sciroppi,vitamine… La capacità di misurare e con-trollare parametri come l’indice di rifrazionee quindi la concentrazione contribuisce inmodo significativo all’efficienza ed alla ri-duzione dei costi.FDA richiede che ogni processo sia scrupo-losamente testato per garantire che il pro-dotto farmaceutico finale sia realizzato se-condo gli standard necessari: questa è lacosiddetta validazione e come definizione

è la “prova di una specifica perfomance”.In particolare una delle colonne portantidel processo di validazione è la determina-zione e la verifica dell’idoneità della stru-mentazione di processo per la funzione de-dicata e il suo uso appropriato da partedegli operatori in campo. Pertanto qualsiasinuovo strumento necessita di essere sot-toposto a più severi cicli di test all’internodel laboratorio e solo dopo un risultato po-sitivo può essere implementato in un im-pianto pilota. La possibilità di essere sot-toposto ad un ciclo di test adeguato e ilsupporto di una documentazione esaustivapermette una facile migrazione dell’instal-lazione del rifrattometro di processo all’in-terno dell’impianto produttivo.

Un’integrazione di principi e strumentiL’ingegnerizzazione del processo è la con-versione delle informazioni sulla formula-zione del prodotto integrate dai requisitinormativi all’interno della produzione: siai prodotti che il processo devono essere

Analisi e controllo

di Andrea Giovane*, *Tecnova HT S.r.l.

RIFRATTOMETRIAin linea per processi validati

progettati secondo precise strategie basatesia su principi scientifici sia sulla possibilitàdi gestire efficacemente eventuali variazionichimico-fisiche nella reale produzione. Perarrivare a tutto ciò si è resa necessaria l’in-tegrazione di principi e strumenti come daPAT Process Analytical Technology: questopermette di sviluppare migliori opportunitàdi costruire, mantenere ed espandere lapropria conoscenza del Processo attraversoil ciclo di vita del Prodotto. Questa cono-scenza è alla base di una produzione con-solidata, di un controllo di processo pro-

attivo, di una seria minimizzazione dei ri-schi per il personale e di una qualità ga-rantita e verificata del prodotto. Attraversogli analizzatori di processo K-PATENTS ilFornitore possiede un formidabile strumen-to inquadrato nelle PAT che gli permetterealmente di ridurre i tempi di sviluppo edi aumentare il grado di ripetibilità dellaproduzione di massa utilizzando lo stessorifrattometro sia durante la fase R&D chein produzione.In estrema sintesi:- viene studiato l’impatto di eventuali

produzioni fuori tolleranza all’internodel ciclo di vita del prodotto

- vengono definiti dei requisiti minimi peril rifrattometro di processo e la sua ge-stione in campo

- K-Patents attraverso il proprio sistema qua-lità certificato e di concerto con il clientecostruisce l’analizzatore che rispetti le spe-cifiche esplicite ed implicite

- presso il cliente lo strumento viene te-stato per garantirne l’accuratezza ed af-fidabilità richiesta

- la calibrazione dello strumento avviene se-condo protocollo con l’utilizzo di liquidiaventi un Indice di Rifrazione certificato.

- il laboratorio è sempre in grado di ese-guire cicli di test off-line a banco o suappropriati impianti pilota

- l’analizzatore è ora installabile in produ-zione.

Tutto ciò precedentemente descritto ècondizione necessaria e ma non sufficien-te per poter essere accettabile in un mo-derno impianto farmaceutico: fondamen-tale per l’FDA è la compliance alla ben

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1. Operatore incampo

2. La serie PR-23-AC consensore perfarmaceutica

3. Validazione inlaboratorio conmixer

4. Rifrattometrosu impiantopilota

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conosciuta 21 CFR Parte 11 che interessala registrazione elettronica e inalterabilitàdei dati raccolti dal processo del tuttoequivalenti alle classiche registrazionicartacee. Questo serve non solo comemero archivio di validazioni, audits, firmeelettroniche, documentazione di softwa-re....per soddisfare la FDA ma è uno stru-mento completo per dimostrare l’aderenzadel processo ai requisiti necessari. K-Patents ha introdotto sulla propria linea

di analizzatori i protocolli Ethernet perpoter trasmettere i dati i necessari e ga-rantirne l’inviolabilità come da FDA 21CFR Parte 11. La possibilità di utilizzareil protocollo IP permette di trasferire idati da verso un PC standard eliminandole trascrizioni manuali. L’insieme di questidati viene gestito completamente dalsoftware a corredo che attraverso livellidi password permette la gestione dell’ana-

lizzatore senza compromettere l’integritàdei dati raccolti ed accessibili solo dalpersonale autorizzato.

La rifrattometria K-PatentsA parte l’inalterabilità dei dati, l’accuratezzadel principio di misura rifrattometrico è unodei cavalli di battaglia di K-Patents: la ri-frattometria si basa sull’emissione di unraggio di luce proveniente da un led conlunghezza d’onda 589 nm, tipica del Sodio-D, che essendo il classico riferimento inletteratura permette immediatamente alResponsabile di laboratorio una verifica deirisultati dell’analisi in tempo reale. In dettaglio la serie PR-23 vanta su tuttoil full range 0-100% Brix una ripetibilitàpari a ± 0.0001 dell’Indice di Rifrazione chetradotto in peso corrisponde a ±0.05%. I vantaggi acclarati della Rifrattometria K-Patents sono ad esempio l’insensibilità allapresenza di colore più o meno intenso, alparticolato o ai conglomerati di sintesi cir-colanti nel processo o anche alle bolle do-vute alla prossimità di condizioni di equi-librio. Questo è fisicamente dovuto alprincipio stesso di misura che non necessitada parte del raggio di luce l’attraversamentodel campione, come ad esempio nelle sondespettro-fotometriche, ma semplicementela sua riflessione e rifrazione sul lato ba-gnato dell’ottica, creando quindi una precisaimmagine ottica sul sensore CCD integrato.La posizione della linea di demarcazione fral’area chiara e l’area scura è l’indice di ri-frazione stesso che tradotto in termini ma-

tematici non è null’altro che il calcolo dellacuspide tra la parte concava e convessa delgrafico generato e visualizzabile sul grandedisplay grafico retroilluminato via led. Sinoti che la variazione di temperatura delprocesso che influenza direttamente il cal-colo dell’indice di rifrazione viene gestitadalla Pt-1000 nascosta all’interno della par-te bagnata del sensore con linearizzazionein accordo alle IEC 751.Le caratteristiche tecniche esclusive dellaserie PR-23-AC dedicata alle produzionifarmaceutiche sono basate su diversi bre-vetti internazionali quali il sistema CORE-Optics© ( US Patent #US6067151) che per-mette di separare l’elettronica presenteall’interno del sensore in linea per evitareche eventuali vibrazioni indotte ad esem-pio da mixer o valvole o pompe nelle vici-nanze possano influenzare in qualsiasimodo l’analisi in corso. L’estrema compat-tezza del sensore , meno di 5”x 5”x 5”, per-mette una sua agevole installazione nonsolo su piping di diametro minimo graziealle sue celle di flusso customizzate, masoprattutto non richiede spazi particolarimagari anche su skid pre-strumentati.Oltre alla vasta scelta di materiali a con-tatto come AISI 316L, PTFE, EPDM,Viton….K-Patents garantisce nei processidi finitura e pulizia superficiale l’assenzadell’utilizzo di qualsiasi media di origineanimale, mentre la custodia in AISI 304del trasmettitore permette una sua puliziaaccurata e preserva lo strumento anchein ambienti critici. lll

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5. Raggi rifratti eriflessi susensore CCD

6. Spaccato del rifrattometroK-patents.

7. Rifrattometrosu skid

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