modalidades terapéuticas y estrategias emergentes en el tratamiento
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Modalidades terapéuticas y estrategias emergentes en el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca
Presentado por: Dra. Mariela Acosta R2 MI
Modalidad terapéutica tradicional
Digital Diuréticos IECAS
Betabloqueantes
Antagonista de la
aldosterona
Marcapasos biventricular
es
Desfibriladores
El titulo de esta conferencia debería ser:
Grandes esperanzas para el corazónUna visión a futuro de la cardiología.
Visión de la cardiología actualEn el decenio presente :
La protección miocárdica intracelular hizo posibles los trasplantes y redujo la mortalidad en forma sorprendente.
El uso de hemostáticos biológicos que disminuyen el sangrado y acortan la estancia en terapia intensiva, bajo los costos y por consecuencia la morbimortalidad.
Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM. Vol. 53, N.o 3. Mayo-junio 2010
“Estoy convencido de que desaparecerán los
mitosde las dietas hiposódicas,
hipocolesterolemiantes,el uso irracional de estatinas y otros, al
comprender y emplear los avances del conocimiento del genoma y sus aplicaciones
terapéuticas.”
Rubén Arguero Sánchez Profesor medicina UNAMDiseño e inicio el uso de células madre para la resolución de la insuficiencia cardiaca terminal, con un resultado extraordinario.
La aplicación de las células troncales permitirá,al utilizar el “método de siembra” ya descritoen la actualidad para cardiopatía isquémica y
dilatada, reprogramar los tejidos en casos de fibrosis, hipertensión pulmonar, alteraciones secundarias a la apoptosis, como se observan en el enfisema pulmonar y otras entidades.
Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM. Vol. 53, N.o 3. Mayo-junio 2010
La angiogénesis provocada al aplicar células troncales en el miocardio se empleara en patologías de la retina en
diabéticos y por supuesto, en el caso del pie diabético, de la hipertensión pulmonar y de otras enfermedades isquémicas,
lo que dará a los pacientes una mejor y mayor calidad de vida.
Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM Vol. 53, N.o 3. Mayo-junio 2010
La hipótesis de reprogramación
celular con el uso de células troncales se
confirmara y, por consecuencia, observaremos
grandes beneficios en cardiopatía
dilatada, hipertensión pulmonar y fibrosis,
enfermedad pulmonar.
Revista de la Facultad de Medicina de la UNAM Vol. 53, N.o 3. Mayo-junio 2010
En este campo en la actualidad tenemos
CELULAS MADRE Y REGENERACION MIOCARDICA.
Células troncales/progenitoras
Células troncales embrionarias
Células troncales adultas
Braunwald. Tratado de cardiología capitulo 29 pag. 697
Células troncales embrionarias
Tienen la capacidad de originar todo tipo de células del cuerpo y
son capaces de formar tejido y órganos.
Derivan de la cara interna del trofoblasto
embrionario temprano.
Pueden progresar indefinidamente en cultivos celulares en estado diferenciado.
Se agregan y forman cuerpos embrionoides, un tejido embrionario
temprano que consta de tres capas germinales.
Dentro del cuerpo embrionoide,
aproximadamente el 5% y el 10% se diferencia espontáneamente en
miocardiocitos.
Braunwald. Tratado de cardiología capitulo 29 pag. 697
Células troncales embrionarias Los miocardiocitos
Muestran una organización sarcomérica macromolecular.
Chispas de calcio.
Corrientes iónicas.
Una integración funcional y anatómica con los miocardiocitos vecinos.
Propagación de la actividad eléctrica.
Braunwald. Tratado de cardiología capitulo 29 pag.697.
Células troncales adultas
Células troncales
derivadas de la médula ósea.
La reserva circulante de
células troncales.
Las células troncales
residente en los tejidos.
Braunwald. Tratado de cardiología capitulo 29 pag. 698
Existe proliferación celular en el miocardio normal y dañado
En los dos últimos años se han comunicado poblaciones de células
cardiacas primitivas con capacidad de diferenciarse hacia cardiomiocitos,
regenerar las áreas de IM o ambas cosas.
Entre ellas una denominada como población lateral, o "side population”
cardiaca (SPC), están presentes en el corazón adulto normal y son
capaces de diferenciarse desde el punto de vista bioquímico y funcional,
hacia cardiomiocitos maduros y por tanto identifica a esta SPC como una
fuente de progenitores cardiacos diferentes.
Braunwald. Tratado de cardiología capitulo 29
Existe proliferación celular en el miocardio normal y dañado
La relación entre los diversos tipos de
progenitores cardiacos no esta clara, al igual que los mecanismos por los que se mantiene una reserva de
SPC bajo condiciones normales y patológicas.
El origen puede ser: células cardiacas residentes en el
corazón y/o procedentes de
fuentes extracardiacas.
Braunwald. Tratado de cardiología capitulo 29
Dogma” el corazón es un tejido terminal, sin capacidad de autoregeneración.”
Existen evidencias de que el miocardio puede regenerarse a partir de células madre cardiacas
Los miocitos cardiacos pueden dividirse durante la vida adulta.
El remodelado cardiaco, en el caso de la estenosis aortica, puede ser por proliferación de las células madres.
Porque no son suficientes para reparar el tejido dañado?
Tienen una capacidad de proliferación y de reparación
miocárdica limitada.
Se movilizan durante la fase aguda de un IM, pero no alcanzan la maduración necesaria para
incorporarse al miocardio dañado.
La falta de riego sanguíneo en el área afectada reduce el número de
células madre cardiacas que pueden llegar al sitio ocluido.
La incapacidad de las células madre cardiacas para reparar el miocardio dañado ha dado lugar a que se busquen células procedentes de otras fuentes, tanto para producir miogénesis como angiogénesis
Medicina regenerativa
Se basa en el empleo de la terapia celular y en la ingeniería de tejidos para sustituir las células dañadas de un órgano por células sanas procedentes de otros.
Se fundamenta en la capacidad de las células madres de convertirse en células especificas de diferentes tejidos.
Constituye una importante revolución en el campo de la medicina.
Células propuestas para la regeneración cardiaca
Mioblastos esqueléticos
Fibroblastos
Células del músculo liso
Miocitos fetales
Células embrionarias
Células adultas de la médula ósea
Células empleadas para la regeneración cardiaca
Características Mioblastos autólogos
Mioblastos alogénicos
Cel madre hematopo-
yéticas
Cel embrionarias
Inmunosupresión _ + _ +\_
Carcinogénicas _ ? _ ++
Disponibilidad + +\_ ++ +\_
Transformación en miocitos (plasticidad)
+ + + +
Arritmogenésis + + _ _
Problemas éticos _ +\_ _ ++
Mecanismos de acción
Transdiferenciación de las células trasplantadas (Plasticidad)
Mecanismos de acción
Efecto paracrínico: aumento de la angiogénesis por liberación de múltiples factores de crecimiento (factor de crecimiento endotelial, factor-1 derivado de células estromales, etc.).
Métodos de utilización de las células madre
Colocadas en medios de cultivos con medios que propicien su diferenciación hacia otros tejidos.
Cultivadas para aumentar su número.
Procesadas para extraer la fracción de células con marcadores de células madre.
Células madres sin procesar o sea sin fraccionamiento.
Células madres movilizadas hacia la sangre periférica mediante citocinas.
FORMAS DE ADMINISTRACION
Como terapia única Conjuntamente con una cirugía de
revascularización coronaria y/o angioplastia.
MOMENTO DE LA ADMINISTRACION
En patologías agudas, como en el infarto agudo del miocardio, traumas cardiacos.
Enfermedades crónicas; Cardiopatía isquémica crónica, miocardiopatías dilatadas, etc.
VIAS DE ADMINISTRACION TRANSVASCULAR1. Intracoronaria conjuntamente con
revascularización2. Intravenosa3. Movilización desde la sangre periférica, con o
sin inyección posterior en el miocardio
INYECCION DIRECTA EN EL MUSCULO CARDIACO
1. Transepicardica conjuntamente con cirugía2. Transendocardica3. Inyección a través de las venas coronarias
FFORMAS DE ADMINISTRACIÓN DE LAS CÉLULAS MADRE EN CARDIOPATÍAS
VALDÉS CHAVARRI M, ET AL. MEDICINA REGENERATIVA CON CÉLULAS MADRE ADULTAS
Medicina regenerativa y corazón Este proceder fue considerado por la
American Heart Association entre los 10 avances mas relevantes en el año 2002.
Objetivos: 1. Reemplazar los miocitos dañados
necróticos e hipofuncionantes por miocitos funcionantes (miogénesis)
2. Mejorar la angiogénesis y la vascularización del corazón dañado.
3. Mejorar la función contráctil del corazón.
ESTUDIOS
Autores Enfermedad
Tipo de célula
PAC/Control
ResultadosMejoría Sin cambio
Strauer2002
IMA MO CD133+ 10/10 Mejoría de función y viabilidad, perfusión.,motilidad regional
FEVI, VDF del VI
AssmusTOPCARE-AMI2002 y 2004
IMA Cel MN-MOY
Cel MN movilizdas hacia la SP
29/11
30/11
FEVIVSFMotilidad regionalTamaño del infarto
VDSF del VI
Wollert2004BOOST
IMA Cel MN-MO 30/30 FEVI, Motilidad regional
Tamaño del infarto, VDF del VI
Chen 2004
IMA CM-MO 34/35 Motilidad regionalFEVITamaño del infarto, VDFVI
Fernández-Aviles2004
IMA Cel MN -MO 20/13 FEVIMovilidad pared
Mejoría significativaMejoría significativa
Estudios clínicos utilizando celulas madre inyectadas por via intracoronaria
Autores Enfermedad
Tipo de célula Pac/control
ResultadosMejoría Sin cambios
Kuethe2004
IMA Cel MN-MO 5/0 FEVIMovilidad pared
No Mejoría significativa
Vanderheyen2004
IMA MOCD 133+
12/10 FEVIPerfusión
Mejoría significativa
Janssens 2006
IMA Cel MN-MO 33/34Aleatorio
Doble ciego
FEVI No mejoría
REPAIR-AMI2006
IMA Cel MN-MO 101/103 FEVI VDF del VI, evolución clínica
Estudios clínicos utilizando celulas madre inyectadas por via intracoronaria( cont)
Estudios clínicos con células madre hematopoyéticas inyectadas por vías epicardica y transendocardica
Autor Enfermedad
Tipo de célula
Via Pacientes/control
ResultadosMejoria Sin cambio
Stamm2003
CIC MOCD45+
CD133+
Epicardica con revascularización
6/0 FEVI Mejoria 4 ptesPerfusión Mejoria 5 ptes
Perin2003
CIC Cel MN-MO Transendocardica 14/7 FEVIVSFSintomasTiempo de ejercicio
Tse2003
CIC Cel MN-MO Transendocardica
Sistema NOGA
8/0 Sintomas,motilidad Regional,FEVI yperfusión
Fuchs2003
CIC Cel MN-MO Transendocardica con mapeo
10/0 Tiempo de ejercicioPerfusión
Beeres2006
CIC Cel MN -MO Transendocardica con mapeo
20/0 Tiempo ejercicioFEVI,PerfusiónMotilidad regional
PROTECT-CAD2006
CIC Cel MN-MO Transendocardica con mapeo
19/8 Tiempo ejercicio,FEVI VDFPerfusión
Ensayos clínicos con factores de crecimiento para el infarto agudo
Estudio No de pacientes Factor de crecimiento
Patología Efectos adversos
Efectos beneficiosos
Ince y col(2005)
25 con FC-G y 25 control
FG-G 10µg/kg por 6 dias
Administración del FC-G después de CPI exitosa
no FEVI, perfusión miocárdica
Kang y col(2004)
10 tratados con FC-G más infusión de células y 10 tratados con FC-G y 7 controles
FG-G 10µg/kg por 4 dias
Pacientes con IM agudo o antiguo, ingresados para CPI
Reestenosis del stent 71% con FC y CEL y 67% con FC
Tiempo de ejercicio, perfusión miocárdica y FEVI
Valgimigli y col (2005)
10 con FC-G y 10 controles
FG-G 5µg/kg por 5 dias
Pacientes con elevación del ST, IM CPI
NO NO
Zohlnhofer y col(2006)
56 con FC y 50 controles
FG-G 10µg/kg por 5 dias
Randomizado, doble ciego, placebo,IAM con elevación del ST y CPI exitosas
NO NO
Ripa y col (2006)STEMMI
39 con FC-G y 30 Controles
FG-G 10µg/kg por 6 dias
Randomizado, doble ciego, placebo,IAM con elevación del ST y CPI exitosas
NO NO
Ensayos clínicos con factores de crecimiento para la isquemia crónica
Estudio No de pacientes
Factor de crecimiento
Patología Efectosbeneficiosos
Efectos adversos
Hill y col (2005)
16 pacientes con F-CG
FC-G 10 µg/Kg por 5 dias
Isquemia coronaria crónica , III/IV con viabilidad
No 1 paciente con angina inestable1 paciente falleció de IM 2 dos semanas después del tto
Zbinden y col(2005)
7 pacientes tratados con FC-GM y 7 controles
FC-GM 10 µg/Kg por 14 dias
Angina crónica estable, ingresados para CPI
Aumento del flujo colateral
2/7 en el grupo tratado desarrollo angina inestable
Perspectivas
Tipo de células Número de células Fuente para su obtención Mejor momento de administración en las fases aguda y
crónica Mejor vía de administración que asegure la viabilidad y
el implante de las células Sobrevida a corto y largo plazo de las células
inyectadas Son necesarios ensayos clínicos randomizados con
series grandes de pacientes, que permitan evaluar el papel de el trasplante de células madre en la mejoría de la función cardiaca y disminución de la morbilidad y mortalidad de estos de los pacientes con cardiopatías.
Aplicación terapéutica de las células troncales adultasy embrionarias. ¿Mito o
realidad?
Consideramos que la terapia celular autoplástica con células troncales adultas es un procedimiento terapéutico eficaz para corregir o curar diversas enfermedades con gran impacto económico y social.
Por el contrario el uso de células troncales embrionarias es hoy por hoy un procedimiento terapéutico de muy difícil aplicación clínica.
Departamento de Investigación. Hospital Ramón y Cajal, Madrid.P. CUEVAS SÁNCHEZ .APLICACIÓN TERAPÉUTICA DE LAS CÉLULAS TRONCALES
