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Modulo 1
L’insufficienza cardiaca:una sindrome complessa
Michele SenniDirettore Unità di Cardiologia Scompenso e Trapianto di Cuore
A.O. Papa Giovanni XXIII, Bergamo
Inquadramento dell'HF nel tempo3 Secolo
Sindrome clinica 5o
aC
Bilancio dei fluidi alterato 16o
dC
Disturbo circolatorio 17o
dC
Architettura cardiaca alterata 18o
dC
Anomalie emodinamiche 19o
dC
Anomalie biochimiche 20o
dC
Ipertrofia disadattativa 20o
dC
Genomica 20o
dC
Epigenetica 21o
dC
Inquadramento dell’Heart Failure nel tempo
Un documento dell’Antico Egitto, il papiro Ebers, riporta alcune delle più antiche descrizioni dello scompenso cardiaco (Heart Failure, HF)1,2
Con la parola “idropisia”, che deriva dal greco “acqua”, per molti secoli sono state descritte varie condizioni caratterizzate da accumulo di liquidi e i sintomi correlati all’HF2
1. Saba et al. J Card Fail 2006;12:416–21; 2. Ventura & Mehra. J Card Fail 2005;11:247–52; 3. Katz. Circ: Heart Fail 2008;1:63–71
Il papiro EbersUn documento medico dell'Antico Egitto
HF – anomalie cardiache strutturali e/o funzionali
Le anomalie cardiache strutturali e/o funzionali determinano l’incapacità da parte del cuore di assicurare un’adeguataperfusione sistemica1
L’indebolimento o l’irrigidimento del muscolo cardiaco nel tempo danneggia la funzione di pompa e determina un insufficiente apporto di sangue all’organismo2
Cuore normale
1. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847; 2. Harrison’s ‘Principles of Internal Medicine’, Seventeenth Edition p1442–55Images from: Wilde and Behr. Nat Rev Cardiol 2013;10:571–83
L'HF è una sindrome clinica complessa
L'HF è una sindrome clinica complessa che può derivare da molteplici disturbi cardiaci strutturali o funzionali in grado di interferire sulla capacità del ventricolo di riempirsi e di sostenere il circolo sistemico1
Le principali manifestazioni dell'HF, dispnea e astenia, possono limitare la capacità di esercizio, nonché la ritenzione di fluidi, fino a causare congestione polmonare ed edema periferico1
1. Hunt et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:e1–90
Atriodestro
Atriosinistro
Ventricolosinistro
Ventricolodestro
Disturbo del pericardio
Disturbo del miocardio
Disturbo dell'endocardio
Disturbo dei grandi vasi
1. Ministero della Salute. “Scompenso cardiaco”; 2. Maggioni et al. Eur J Heart Fail 2010;12:1076-84.; 3. Cleland et al. Eur Heart J 2003;24:442-636.4. Maggioni et al. Eur J Heart Fail 2013;15:808-17. 5. Roger et al. JAMA 2004;292:344-50. 6. Levy et al. N Engl J Med 2002;347:1397-402.7. Hunt et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:e1–90; 8. Dickstein et al. Eur Heart J 2008;29:2388-442. 9. Neumann et al. Dtsch Arztebl Int 2009;106:269-75.
In Italia l’HF rappresenta un problema di salute pubblica importante e in continuo aumento
In Italia circa 600.000 pazienti sono affetti da HF, la cui prevalenza è stimata raddoppiare ogni decade (circa il 10% degli ultra65enni)1. Si ritiene che il numero di pazienti con HF crescerà in modo sostanziale per l’aumento della prevalenza dei fattori di rischio, l’invecchiamento della popolazione e il miglioramento della sopravvivenza dopo un infarto miocardico7
‒ In fase acuta il ricovero ospedaliero ha una durata media di 8 giorni2
‒ Il 4-7% dei pazienti non sopravvive all’iniziale episodio acuto2,3
‒ Circa il 20% dei pazienti muore entro 1 anno4
‒ Circa il 50% dei pazienti muore entro 5 anni5,6
Nella maggior parte dei Paesi europei circa il 2% della spesa sanitaria è destinato
ai costi di gestione dell’HF.8 I costi comprendono:9
‒ 6-8% check-up clinici
‒ 8-9% cure ambulatoriali
‒ 11-18% farmaci
‒ 70% ricoveri
La prevalenza dell'HF è in continuo aumento
Lloyd-Jones et al. Circulation 2010;121:e46–e215
700
Dim
issio
ni
(mig
liaia
)
600
500
400
300
200
100
0
Anni
79 80 85 90 95 00 05
Uomini Donne
Dimissioni ospedaliere con diagnosi di HFin base al sesso (USA: 1979–2006)*
*Includono sopravvissuti, deceduti ed esiti ignoti.
La mortalità in seguito a ricovero per HF acutoè superiore a quella delle più comuni forme di neoplasie
Stewart et al. Eur J Heart Fail 2001;3:315–22
MI: infarto del miocardio
Donne, sopravvivenza (%):HF, MI e alcune neoplasie
Uomini, sopravvivenza (%):HF, MI e alcune neoplasie
1,0
Pro
ba
bil
ità
cu
mu
lati
va
di
so
pra
vviv
en
za
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Mesi di follow-up
0 30 54
Mammella MI
6 12 18 24 4836 42 60
Ovaio HF
Intestino
Polmone1,0
Pro
ba
bil
ità
cu
mu
lati
va
di
so
pra
vviv
en
za
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Mesi di follow-up
0 30 54
MI Vescica
6 12 18 24 4836 42 60
Intestino HF
Prostata
Polmone
Mortalità cumulativa a 1 anno
0,50
Pro
ba
bil
ità
di
mo
rte
pe
r tu
tte
le
ca
use
0,35
0,30
0,20
0,15
0,10
0
Giorni dall’arruolamento
0 90 120 150 180 360
Peggioramento dell’HF HF de novo HF cronico
Tavazzi L et al. Circ HF 2013Senni M et al. J Card Fail 2005
0,40
0,25
0,05
30 60 210 240 270 300
0,45
27,2%
19,2%
6% in 2008-9 9% in 199915% in 1995
330
L'HF è una condizione cronica caratterizzata dalla presenza di episodi acuti
L’aumentata frequenza di eventi acuti con il progredire della malattia causa elevati tassi di ospedalizzazione e un aumentato rischio di mortalità1-5
1. Ahmed et al. Am Heart J 2006;151:444–50; 2. Gheorghiade et al. Am J Cardiol 2005;96:11G–17G ; 3. Gheorghiade, Pang. J Am Coll Cardiol 2009;53:557–73;4. Holland et al. J Card Fail 2010;16:150–6; 5. Muntwyler et al. Eur Heart J 2002;23:1861–6
Modificata da Gheorghiade et al. 20052
Declino cronico
Funzione d’organo e
qualità di vita
Progressione della malattia
Ospedalizzazioni perepisodi di scompenso acuto
Aumento della durata media dei ricoveri per ciascuna riospedalizzazione per HF
8,5
Du
rata
me
dia
de
i ri
co
ve
ri (
gio
rni)
8,0
7,5
7,0
6,5
6,0
Ospedalizzazione
Prima Seconda Terza Quarta Quinta
HF cronico HFrEF
Korves et al. Presented at the American Heart Association Quality of Care and Outcomes Research in Cardiovascular Disease and Stroke 2010 Scientific Sessions, Washington, D.C., May 19–21, 2010
278.307 pazienti statunitensi con almeno un’ospedalizzazione per HF sono stati seguiti a partire dalla prima ospedalizzazioneper HF per 24 mesi o fino all’uscita dallo studio o finché è stato possibile reperirne i dati
HFpEF HF acuto Tutti gli HF
Classificazione di scompenso cardiaco a frazione d'eiezionepreservata (HFpEF) e a frazione d'eiezione ridotta (HFrEF)
CaratteristicheHF con frazione d’eiezione
preservata (HFpEF)1–4
HF con frazione d'eiezione ridotta (HFrEF)1–4
Disfunzione Diastolica Sisto-diastolica
LVEF >45–50% ≤35–45%
Rimodellamento del LV Concentrico Eccentrico
Volume telediastolico normale
↑ Spessore di parete e massa
Rapporto massa:volume elevato
↑ Volume telediastolico
↓ Spessore di parete
Rapporto massa:volume basso
Miglioramento prognostico associato alla terapia corrente dell'HF
NoSì, ma morbilità e mortalità
ancora elevate
1. Aurigemma. Circulation 2006;113;296–304; 2. Paulus et al. Eur Heart J 2007;28:2539–50; 3. Colucci (Ed.). Atlas of Heart Failure, 5th ed. Springer 2008 4. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847
Il consenso sulla definizione di HFpEF non è unanime
I criteri per la diagnosi di HFpEF sono: presenza di segni e sintomi, dimostrazione di LVEF conservata e identificazione di un’alterazione strutturale cardiaca che sta alla base dell’alterazione della disfunzione diastolica1
Non vi è consenso sulla definizione del cut-off per definire una LVEF preservata2
Circa metà dei pazienti con sintomi di HF ha un HFpEF2
‒ i pazienti con un’LVEF del 40-50% rappresentano una “zona grigia” e presentanouna lieve disfunzione sistolica3
Proporzione di pazienti
HFpEF definito
(LVEF ≥50%)4
HFrEF definito
(LVEF <40%)4
Incerto
(40% ≤ LVEF <50%)4
0% 20% 40% 60% 80% 100%
80%14%50%
1. Hsich & Wilkoff. Clevelandclinic.org 2013. Available at: http://my.clevelandclinic.org/services/heart/disorders/heart-failure-what-is/ejectionfraction. Last accessed 9 Jan 2014; 2. Dickstein et al. Eur Heart J 2008;29:2388–442; 3. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847; 4. Steinberg et al. Circulation 2012;126:65–75
HFrEF e HFpEF hanno differenti patterndi rimodellamento ventricolare
HFrEF – condizione disovraccarico di volume
‒ ipertrofia eccentrica
‒ assottigliamento diparete dell'LV, diminuzione dellafunzione sistolica e aumento del volume dell'LV
–
–
Pressione sistolica aumentata
Stress di parete accresciuto in sistole
Nuovi sarcomeri in parallelo
Ispessimento di parete
Ipertrofia concentrica
Sovraccaricodi pressione
Sovraccarico di volume
Pressionediastolicaaumentata
Stress di parete accresciuto in diastole
Nuovi sarcomeri in serie
Allargamentodella camera
Ipertrofia eccentrica
HFpEFHFrEF
Ventricolosinistro: normale
Ventricolosinistro:
sovraccaricodi volume
Ventricolosinistro:
sovraccaricodi pressione
Modificata da Colucci (Ed.). Atlas of Heart Failure, 5th ed. Springer 2008 Grossman et al. In: Perspectives in Cardiovascular Research; Myocardial Hypertrophy and Failure. Vol 7. Edited by Alpert NR. New York: Raven Press;1993:1–15
HFpEF – condizionedi sovraccarico di pressione
‒ crescita ipertroficaconcentrica
‒ cavità dell'LV normalecon pareti ispessitee funzione sistolicapreservata
Mortalità di HFpEF e HFrEF a confronto
Senni M et al. Int J Cardiol 2014
Outcome intraospedalieri di HF
HFpEF= scompenso cardiaco a frazione d'eiezione preservataHFrEF= scompenso cardiaco a frazione d'eiezione ridotta
Mortalità Mortalità a 1 anno
35
%
25
15
5
0
Intraospedaliera 90 giorni 1 anno35
%
25
15
5
0
Mortalità non CV
30
20
10
Totale
HFpEF(n=377)
HFrEF(n=1292)
De novo
HFpEF(n=187)
HFrEF(n=557)
Peggioramento
HFpEF(n=190)
HFrEF(n=735)
30
20
10
Mortalità per HF Mortalità per altre cause CV
Totale
HFpEF(n=377)
HFrEF(n=1292)
De novo
HFpEF(n=187)
HFrEF(n=557)
Peggioramento
HFpEF(n=190)
HFrEF(n=735)
196%
24,4%
18,2%18,7%
21,1%
28,7%
19,6%
24,4%
18,2%18,7%
21,1%
28,7%
9,6%
2,9%
13,2%
6,5%
9,1%
3,2%
10,2%
7,0%
10%
2,6%
15,4%
6,1%
14,1%
7,2%
18%
10,8%
13,4%
7%
14%
7%
14,7%
7,4%
21%
13,7%
p=0,01 p=0,02
p=0,04
p=0,04
L’HF porta all’attivazione dei tre principali sistemi neurormonali: l’HF è caratterizzato da uno stato di squilibrio neurormonale
Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365–71; Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577–85
Ang=angiotensina; AT1R=recettori di tipo 1 dell’Ang II; HF=scompenso cardiaco; NPs=peptidi natriuretici; NPRs=recettori dei peptidi natriuretici; RAAS=sistema renina-angiotensina-aldosterone
Sistema nervososimpatico
Sintomie progressione
dell’HF
AdrenalinaNoradrenalina
recettori α1, β1, β2
Vasocostrizione
Attività RAAS
Vasopressina
Ritmo cardiaco
Contrattilità
Sistema nervoso simpaticoFisiopatologia
Lymperopoulos et al. Circ Res 2013;113:739–53
ANS: sistema nervoso autonomo; CSAR: riflesso efferente simpatico cardiaco
Cuore
Vasi
Surrene
Adrenalina
Neuroni ANS postgangliari
Neuroni colinergicipostgangliari
Neuroni ANS pregangliari
Neuroni ANS pregangliari
Midollo spinale
- Baroriflesso arterioso- Riflesso cardiopolmonare
(-)
- Chemoriflesso arterioso- CSAR
(+)
Gangli paravertebrali
Gangli prevertebrali
L'SNS esercita diversieffetti cardiovascolari:
‒ aumento del ritmo cardiaco
‒ aumento della contrattilità
‒ vasocostrizione periferica
Sistema nervoso simpaticoFisiopatologia
L'SNS agisce per lo più tramite:
‒ rilascio di noradrenalina tramite le terminazioni nervose cardiache
‒ rilascio di adrenalinadal surrene
Lymperopoulos et al. Circ Res 2013;113:739–53
AC: adenilato ciclasi; Ach: acetilcolina; Aldo: aldosterone; ANS: sistema nervoso autonomo; AR: recettore adrenergico; AT1R: recettore di tipo 1 dell'angiotensina II; ATP: adenosina trifosfato; cAMP: adenosina monofosfato ciclica; Epi: adrenalina; Gi/o: proteina G inibitoria/altro; Gs: proteina G stimolatoria; GRK2: chinasi del recettore accoppiato a proteine G 2; MR: recettore mineral corticoide; NE: noradrenalina; NET: trasportatore della noradrenalina; PKA: protein-chinasi A; SNS: sistema nervoso simpatico
Terminazioni nervosecardiache dell'ANS
Cuore
Surrene
Contrattilità
L’HF porta all’attivazione dei tre principali sistemi neurormonali: l’HF è caratterizzato da uno stato di squilibrio neurormonale
Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365–71; Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577–85
Ang=angiotensina; AT1R=recettori di tipo 1 dell’Ang II; HF=scompenso cardiaco; NPs=peptidi natriuretici; NPRs=recettori dei peptidi natriuretici; RAAS=sistema renina-angiotensina-aldosterone
Sistema nervososimpatico
Sistema renina-angiotensina-aldosterone
Vasocostrizione
Pressione
Tono simpatico
Aldosterone
Ipertrofia
Fibrosi
Ang II AT1R
Sintomie progressione
dell’HF
AdrenalinaNoradrenalina
recettori α1, β1, β2
Vasocostrizione
Attività RAAS
Vasopressina
Ritmo cardiaco
Contrattilità
Una prolungata attivazione del RAAS peggiora l’HF
In una fase precoce dell’HF RAAS è attivato come meccanismo di compenso come risposta alla diminuita gittata cardiaca1
L’aumento della gravità dell’HF si correla a un aumento dell’attività del RAAS1
↑ PRA, ↑ aldosterone, ↑ Ang II
Al progredire dell’HF l’ulteriore attività del RAAS ha un effetto negativo1–4
‒ vasocostrizione
‒ ↑ pressione arteriosa
‒ ↑ tono simpatico
‒ ↑ aldosterone
‒ ↑ sodio
‒ fibrosi
‒ ipertrofia disadattativa
1. Schrier, Abraham. N Engl J Med 1999;341:577–85; 2. Brewster et al. Am J Med Sci 2003;326:15–243. Schmeider. Am J Hypertens 2005;18:720–30; 4. Plank et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;285:H305–15
AVP: arginina vasopressina; PRA: attività della renina nel plasma
Fisiopatologia dell'HF:ruolo dell'adattamento neurormonale mediato dai barocettori
Centro della cardio-regolazione
Tronco simpatico
Gangli simpatici
Nervi simpatici
Vasocostrizione periferica
Rilasciodi Ang II
AVP
Aldosterone
Escrezione di fluidi senza soluti Escrezione di sodio
Afferenti glossofaringeie vagali dai barocettoriin condizioni di altapressione arteriosa
L’HF porta all’attivazione dei tre principali sistemi neurormonali: l’HF è caratterizzato da uno stato di squilibrio neurormonale
Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012;365–71; Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577–85
Ang=angiotensina; AT1R=recettori di tipo 1 dell’Ang II; HF=scompenso cardiaco; NPs=peptidi natriuretici; NPRs=recettori dei peptidi natriuretici; RAAS=sistema renina-angiotensina-aldosterone
Sistema nervososimpatico
Sistema renina-angiotensina-aldosterone
Vasocostrizione
Pressione
Tono simpatico
Aldosterone
Ipertrofia
Fibrosi
Ang II AT1R
Sintomie progressione
dell’HF
Sistema dei peptidinatriuretici
Vasodilatazione
Pressione
Tono simpatico
Natriuresi/diuresi
Vasopressina
Aldosterone
Fibrosi
Ipertrofia
NPR NP
AdrenalinaNoradrenalina
recettori α1, β1, β2
Vasocostrizione
Attività RAAS
Vasopressina
Ritmo cardiaco
Contrattilità
I peptidi natriuretici hanno un ruolo importante nel controllo dell’omeostasi cardiovascolare e renale
Levin et al. New Engl J Med 1998;339;321–8; Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26 Pandey. J Am Soc Hypertens 2008;2:210–26
ANP BNP CNP
Presente per lo più nel cuore, circola nel plasma
Aumentata espressione in atri e ventricoli in caso di ipertrofia cardiaca
Presente per lo più nel cuore, circola nel plasma
Aumentata espressione in atri e ventricoli in caso di ipertrofia cardiaca
Sintesi ventricolare regolata dal sovraccarico di volume
Presente per lo più nel sistema nervoso centrale e nel circolo
Non si comporta come un ormone cardiaco – livelli molto bassi in circolo
SS
Ser
Pro
Lys
Met
Val
Gln
Gly
CysGly
Ser Phe
His
Arg
ArgLeu
Val
Lys
Cys
Gly
LeuGly Ser
GlyArg Lys
Met
Asp
IIe
Ser
Ser
Ser
Arg
COOH-
NH2
NH2
COOH-
SerLeu
Arg
Arg
Ser
SerCys
Phe
Gly
Gly Arg
Cys
Gly
ArgTyr
Asn
Phe
Ser
Gly
LeuSer
Gin
Ala
Gly
IIe
Arg
Asp
Met
SS
Gly
Leu
Ser
LysGly
Cys
Phe
Cys
Gly
LeuGly Ser
Met
Ser
Gly
IIe
Arg
AspLeu
LysLeuGly
COOH-
NH2
SS
I peptidi natriuretici sono in grado di proteggere cuore, vasi e reni
Gli NPs sono rilasciati in risposta a stressdi parete cardiaca e agiscono nel cervello, nel surrene, nel rene, nel circolo e nel cuore inducendo:
‒ natriuresi e diuresi
‒ vasodilatazione
‒ inibizione di RAAS e dell’attività simpatica
‒ attenuazione del rimodellamento cardiaco (LVH) e fibrosi
‒ rimodellamento vascolare inverso(rigidità arteriosa)
‒ attenuazione della fibrosi renale e miglioramento dell’emodinamica renale
‒ miglioramento della funzione endoteliale
‒ mobilizzazione lipidica
Boerrigter & Burnett. Expert Opin Invest Drugs 2004;3:643–52; Rubattu et al. Am J Hypertens 2008;21:733–41
ANP: peptide natriuretico atriale; LVH: ipertrofia del ventricolo sinistro
Inibizione dell'aldosterone
Inibizione dell'endotelina, vasodilatazione
Inibizione simpatica
Attivitàantifibroticae lusitropa
Effettoantiproliferativo
ANP
BNP
Natriuresi,inibizione
della renina
1. Forssmann et al. Arch Histol Cytol 1989;52 Suppl:293–315;2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; 3. Lumsden et al. Curr Pharm Des 2010;16:4080–8;4. Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9;5. Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26;6. Tokudome et al. Circulation 2008;117;2329–39; 7. Horio et al. Endocrinology 2003;144:2279–84;8. D'Souza et al. Pharmacol Ther 2004 ;101:113–29; 9. Cao & Gardner. Hypertension 1995;25:227–34
I peptidi natriuretici possono esercitare effetti benefici sull’HF tramite recettori specifici
Rilascio di ANP e BNP dal cuore e di CNP nel circolo1
ANP/BNP2
Rilascio; rigidità arteriosa4
CNP(endotelio)3
Disattivazione simpatico2
Vasopressina2
Desiderio di sale e assunzione di acqua2
Perdita di Na+/H2O2
Aldosterone2
Renina2 Vasodilatazione2-4
Resistenza vascolare sistemica4
Pressione dell'arteria polmonare4
Pressione capillare polmonare4
Pressione dell'atrio destro4
Ipertrofia2,5-7
Proliferazione di fibroblasti4,8,9