PSICOFISIOLOGA

MODULO

UNIVERSIDAD NACIONAL ABIERTA Y A DISTANCIA FACULTAD DE CIENCIAS SOCIALES, HUMANAS Y EDUCATIVAS

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UNIDAD I El sistema nervioso est constituido por dos grandes tipos de clulas: las neuronas y las clulas gliales.

La Neurona La neurona es la unidad celular del Sistema Nervioso Central (ver figura 1). Fue descubierta por Santiago Ramn y Cajal en 1888. Posee particularidades que la hacen una unidad funcional muy especial.

Figura 1. Una caracterstica fundamental y exclusiva de estas clulas es la muy escasa posibilidad de renovacin que tienen cuando el organismo las pierde por alguna razn. Estructural y funcionalmente, las neuronas son unidades celulares (entidades completas y autnomas) que tienen la caracterstica de ser capaces de

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conectarse con otras, ya sea para inhibirlas, excitarlas o simplemente para retransmitirles el impulso nervioso, es decir, la seal electroqumica que viene desde el cerebro, y cuyo destino son las unidades motoras. Las neuronas poseen dos grandes propiedades: 1. La irritabilidad, que le da a esta la capacidad de dar respuesta a agentes fsicos y qumicos con la iniciacin de un impulso y 2. La conductibilidad que le da la propiedad de transmitir los impulsos de un lado a otro.

Figura 2. Componentes principales de la Neurona

En el cerebro hay un gran nmero (aproximadamente 1011) de estas altamente interconectados (aproximadamente 104 conexiones por elemento). Estas neuronas tienen tres componentes principales, (ver figura 2) las dendritas, el cuerpo de la clula o soma, y el axn. Las dendritas, son el rbol receptor de la red, son como fibras nerviosas que cargan de seales elctricas el cuerpo de la clula. El cuerpo de la clula, realiza la suma de esas seales de entrada. El axn es una fibra larga que lleva la seal desde el cuerpo de la clula hacia

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otras neuronas. El punto de contacto entre un axn de una clula y una dendrita de otra clula es llamado sinapsis, la longitud de la sinapsis es determinada por la complejidad del proceso qumico que estabiliza la funcin de la red neuronal.

La neurona es considerada la unidad estructural y funcional fundamental del sistema nervioso. Esto quiere decir que las diferentes estructuras del sistema nervioso tienen como base grupos de neuronas. Adems, la neurona es la unidad funcional porque puede aislarse como componente individual y puede llevar a cabo la funcin bsica del sistema nervioso, esta es, la transmisin de informacin en la forma de impulsos nerviosos.

Estructura de la neurona:

La Neurona es la clula fundamental y bsica del sistema nervioso. El cuerpo de la clula nerviosa, como el de las otras clulas, que consiste esencialmente en una masa de citoplasma en el cual est incluido el ncleo; est limitado por su lado externo por una membrana plasmtica. Es a menudo el volumen del citoplasma dentro del cuerpo de la clula es mucho menor que el volumen del citoplasma en las neuritas. Se divide en las siguientes partes fundamentales (ver figura 3a).

Soma o cuerpo celular. Esta parte incluye el ncleo. Al igual que todas las dems clulas, las neuronas tienen un ncleo. En esta parte es donde se produce la energa para el funcionamiento de la neurona. Una diferencia importante es que el ncleo de las neuronas no esta capacitado para llevar a cabo divisin celular (mitosis), o sea que las neuronas no se reproducen. Que implica esto: En el caso dado, prdida permanente de funciones, como por ejemplo, rompimiento del cordn espinal o dao en algn rea especializada (p. Ej. hipocampo). Por qu ha sido necesario ello, es una limitacin de la especie: Quizs sea el medio por el cual en las primeras etapas del desarrollo se logra que de un mismo tipo de neurona surjan neuronas con funciones especializadas. En el cuerpo se pueden reconocer las siguientes partes: (figura 3b). 4

Figura 3a. La neurona y sus partes

Ncleo: por lo comn se encuentra en el centro del cuerpo celular. Es grande, redondeado plido y contiene finos grnulos de cromatina muy dispersos. Por lo general las neuronas poseen un nico ncleo que est relacionado con la sntesis de cido ribononucleico RNA. El gran tamao probablemente se deba a la alta tasa de sntesis proteica, necesario para mantener el nivel de protenas en el gran volumen citoplasmtico presente en las largas neuritas y el cuerpo celular. Sustancia de Nissl: consiste en grnulos que se distribuyen en todo el citoplasma del cuerpo celular excepto en la regin del axn. Las micrografas muestran que la sustancia de Nissl est compuesta por retculo endoplasmtico

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rugoso dispuestos en forma de cisternas anchas apiladas unas sobre otras. Dado que los ribosomas contienen RNA, la sustancia de Nissl es basfila y puede verse muy bien con tincin azul de touluidina u otras anilinas bsicas y microscopio ptico. Es responsable de la sntesis de protenas, las cuales fluyen a lo largo de las dendritas y el axn y reemplazan a las protenas que se destruyen durante la actividad celular. La fatiga o lesin neuronal ocasiona que la sustancia de Nissl se movilice y concentre en la periferia del citoplasma. Esto se conoce con el nombre de cromatlisis.

Figura 3b. Partes del cuerpo de la neurona

Aparato de Golgi: cuando se ve con microscopio ptico, despus de una tincin de plata y osmio, aparece como una red de hebras ondulantes irregulares alrededor del ncleo. En micrografas electrnicas aparece como racimos de cisternas aplanadas y vesculas pequeas formadas por retculos endoplasmticos lisos. Las protenas producidas por la sustancia de Nissl son

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transferidas al aparato de Golgi donde se almacenan transitoriamente y se le pueden agregar hidratos de carbono. Las macromolculas pueden ser empaquetadas para su transporte hasta las terminaciones nerviosas. Tambin se le cree activo en la produccin de lisosomas y en la sntesis de las membranas celulares. Mitocondrias: Dispersas en todo el cuerpo celular, las dendritas y el axn. Tienen forma de esfera o de bastn. En las micrografas electrnicas las paredes muestran doble membrana. La membrana interna exhibe pliegues o crestas que se proyectan hacia adentro de la mitocondria. Poseen muchas enzimas que toman parte en el ciclo de la respiracin, por lo tanto son importantes para producir energa. Neurofibrillas: Con microscopio ptico se observan numerosas fibrillas que corren paralelas entre si a travs del cuerpo celular hacia las neuritas (tincin de plata). Con microscopio electrnico se ven como haces de microfilamentos de aproximadamente 7 mm de dimetro. Contienen actina y miosina y es probable que ayuden al transporte celular. Microtbulos: Se ven con microscopio electrnico y son similares a aquellos observados en otro tipo de clulas. Tienen unos 20 a 30 nm de dimetro y se hallan entremezclados con los microfilamentos. Se extienden por todo el cuerpo celular y sus prolongaciones. Se cree que la funcin de los microtbulos es el transporte de sustancias desde el cuerpo celular hacia los extremos dstales de las prolongaciones celulares. Lisosomas: Son vesculas limitadas por una membrana de alrededor de 8 nm de dimetro. Sirven a la clula actuando como limpiadores intracelulares y contienen enzimas hidrolticas. Centrolos: Son pequeas estructuras pares que se hallan en las clulas inmaduras en proceso de divisin. Tambin se hallan centrolos en las clulas maduras, en las cules se cree que intervienen en el mantenimiento de los microtbulos.

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Lipofusina: Se presenta como grnulos pardo amarillentos dentro del citoplasma. Se estima que se forman como resultado de la actividad lisosomal y representan un subproducto metablico. Se acumula con la edad. Melanina: Los grnulos de melanina se encuentran en el citoplasma de las clulas en ciertas partes del encfalo, como por ejemplo la sustancia negra del encfalo. Su presencia est relacionada con la capacidad para sintetizar catecolaminas por parte de aquellas neuronas cuyo neurotransmisor es la dopamina. Dendritas - Son prolongaciones que salen de diferentes partes del soma. Suelen ser muchas y ramificadas. El tamao y ramificacin de las dendritas vara segn el lugar y la funcin de la neurona (insertar transparencia). En el desarrollo vemos que estas se ramifican. A mayor ramificacin, mayor comunicacin, mayor versatilidad, pero en cierto momento se cierran para constituir funciones especficas (insertar transparencia). Las dendritas recogen informacin proveniente de otras neuronas u rganos del cuerpo y la concentran en el soma de donde, si el mensaje es intenso, pasa al axn. Las dendritas salen del cuerpo de la neurona y se ramifican en forma profusa e intrincada, tienen un gran nmero de diminutas salientes llamadas espinas dendrticas que participan en la sinapsis (unin de dos neuronas o de una neurona con un rgano Receptor o Transmisor). En las neuronas motoras de la mdula espinal, gran nmero de terminales axnicas hace sinapsis con el soma y las dendritas de otras neuronas.

Axn - Es una sola prolongacin que sale del soma en direccin opuesta a las dendritas. Su tamao vara segn el lugar donde se encuentre localizado el axn, pero por lo regular suele ser largos (insertar transparencia). La funcin del axn es la de conducir un impulso nervioso desde el soma hacia otra neurona, msculo o glndula del cuerpo. El axn tiene varias estructuras distintivas:

1. Capas de mielina - Son capas de una sustancia grasosa que cubre partes de la superficie del axn. Estas capas facilitan la transmisin del impulso

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nervioso. Esta sustancia es producida por las clulas Schuann La falta de mielina esta asociada con dificultad en la transmisin de impulso nervioso (Ej. esclerosis mltiple). limitaciones motrices. Adems, su ausencia en los infantes explica sus

No todo el axn esta cubierto de mielina. Hay partes que no; estos espacios se conocen como Ndulos de Ranvier y desempean una funcin especial en la transmisin del impulso nervioso.

2. Botones Sinpticos - Son ramificaciones al final del axn que permiten que el impulso nervioso se propague en diferentes direcciones. En los botones sinpticos hay Vesculas Sinpticas que contienen neurotransmisores

(NT). Los NT se encargan de pasar el impulso nervioso hacia otra neurona, msculo o glndula.

Clulas glia - Son clulas que tienen a su cargo ayudar a la neurona en diversas funciones (Ej., intercambio de fluidos, eliminar desechos

metablicos). Esto permite a la neurona ser ms eficiente.

Clulas Schuann- Es un tipo de clula glia que tienen a su cargo producir la mielina

Funcin de la neurona

En trminos generales, la funcin de la neurona es transmitir informacin. Esa informacin se transmite en la forma de impulsos nerviosos. El impulso viaja en una sola direccin: se inicia en las dendritas, se concentra en el soma y pasa a lo largo del axn hacia otra neurona, msculo o glndula. El impulso nervioso es de naturaleza electroqumica, o sea, que es una corriente elctrica producida por gradientes de concentraciones de sustancias qumicas que tienen cargas elctricas. Algunas de las estructuras neuronales son determinadas en el nacimiento, otra parte es desarrollada a travs del aprendizaje, proceso en que nuevas conexiones neuronales son realizadas y 9

otras se pierden por completo. El desarrollo neurolgico se hace crtico durante los primeros aos de vida, por ejemplo est demostrado que si a un cachorro de gato, se le impide usar uno de sus ojos durante un periodo corto de tiempo, el nunca desarrollara una visin normal en ese ojo.

Las estructuras neuronales continan cambiando durante toda la vida, estos cambios consisten en el refuerzo o debilitamiento de las uniones sinpticas; por ejemplo se cree que nuevas memorias son formadas por la modificacin de esta intensidad entre sinapsis, as el proceso de recordar el rostro de un nuevo amigo, consiste en alterar varias sinapsis.

Tipos de Neuronas

Aunque hay muchos tipos diferentes de neuronas, hay tres grandes categoras basadas en su funcin:

1. Las neuronas sensoriales son sensibles a varios estmulos no neurales. Hay neuronas sensoriales en la piel, los msculos, articulaciones, y rganos internos que indican presin, temperatura, y dolor. Hay neuronas ms especializadas en la nariz y la lengua que son sensibles a las formas moleculares que percibimos como sabores y olores. Las neuronas en el odo interno nos proveen de informacin acerca del sonido, y los conos y bastones de la retina nos permiten ver.

Las neuronas sensoriales conducen impulsos de los receptores (por ejemplo la piel) hacia el cerebro y la mdula espinal, estos impulsos son informativos (visin, sonido, tacto, dolor, etc.) sus somas o cuerpos celulares forman gran parte de la raz posterior de la mdula espinal (ver figura 4) y los ganglios craneales. Son bipolares (ver figura 5).

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Figura 4. Ubicacin de las neuronas sensitivas y motoras en la mdula espinal (corte transversal).

Figura 5. Neurona Bipolar.

2. Las neuronas motoras son capaces de estimular las clulas musculares a travs del cuerpo, incluyendo los msculos del corazn, diafragma, intestinos, vejiga, y glndulas.

Las neuronas motoras conducen los impulsos del cerebro y la mdula espinal hasta los receptores (ejemplo, los msculos y glndulas exocrinas) o sea, en

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sentido contrario a las sensitivas. Es el componente motor de los nervios espinales y craneales. Estas clulas nerviosas son multipolares (ver figura 6).

Figura 6. Neurona Multipolar

3. Las interneuronas son las neuronas que proporcionan conexiones entre las neuronas sensoriales y las neuronas motoras, al igual que entre ellas mismas. Las neuronas del sistema nervioso central, incluyendo al cerebro, son todas interneuronas.

Las interneuronas, son clulas nerviosas multipolares cuyo cuerpo y procesos, se ubican exclusivamente en el sistema nervioso central, especficamente en el cerebro, y no tienen contacto directo con estructuras perifricas (receptores y transmisores). Hay un grupo importante de interneuronas cuyos axones terminan en las motoneuronas, en el tronco enceflico y en la mdula espinal, se les llama motoneuronas altas, stas son las responsables de la modificacin, coordinacin, integracin, facilitacin e inhibicin que debe ocurrir entre la entrada sensorial y la salida motora.

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Existe otro tipo de interneuronas que generalmente conectan con neuronas bipolares o multipolares y se llama neuronas unipolares (ver figura 7).

Figura 7. Neurona Unipolar.

La mayora de las neuronas estn reunidas en paquetes de un tipo u otro, a menudo visible a simple vista. Un grupo de cuerpos celulares de neuronas, por ejemplo, es llamado un ganglio o un ncleo. Una fibra hecha de muchos axones se llama un nervio. En el cerebro y la mdula espinal, las reas que estn compuestas en su mayora por axones se llaman materia blanca, y es posible diferenciar vas o tractos de esos axones. Las reas que incluyen un gran nmero de cuerpos celulares se llaman materia gris.

El potencial de accin y Sinapsis Todas las neuronas conducen la informacin de forma similar, esta viaja a lo largo de axones en breves impulsos elctricos, denominados potenciales de accin; los potenciales de accin que alcanzan una amplitud mxima de unos 100 mV y duran 1 ms, son resultado del desplazamiento a travs de la membrana celular de iones de sodio dotados de carga positiva, que pasan desde el fluido extracelular hasta el citoplasma intracelular; la concentracin extracelular de sodio supera enormemente la concentracin intracelular. La membrana en reposo mantiene un gradiente de potencial elctrico de -70mv, el signo negativo se debe a que el citoplasma intracelular est cargado negativamente con respecto al exterior; los iones de sodio no atraviesan con facilidad la membrana en reposo, los estmulos fsicos o qumicos que reducen

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el gradiente de potencial, o que despolaricen la membrana, aumentan su permeabilidad al sodio y el flujo de este ion hacia el exterior acenta la despolarizacin de la membrana, con lo que la permeabilidad al sodio se incrementa ms an. Alcanzado un potencial crtico denominado "umbral", la realimentacin positiva produce un efecto regenerativo que obliga al potencial de membrana a cambiar de signo. Es decir, el interior de la clula se torna positivo con respecto al exterior, al cabo de 1 ms, la permeabilidad del sodio decae y el potencial de membrana retorna a -70mv, su valor de reposo. Tras cada explosin de actividad inica, el mecanismo de permeabilidad del sodio se mantiene refractario durante algunos milisegundos; la tasa de generacin de potenciales de accin queda as limitada a unos 200 impulsos por segundo, o menos. Aunque los axones puedan parecer hilos conductores aislados, no conducen los impulsos elctricos de igual forma, como hilos elctricos no seran muy valiosos, pues su resistencia a lo largo del eje es demasiado grande y a resistencia de la membrana demasiado baja; la carga positiva inyectada en el axn durante el potencial de accin queda disipada uno o dos milmetros ms adelante, para que la seal recorra varios centmetros es preciso regenerar frecuentemente el potencial de accin a lo largo del camino la necesidad de reforzar repetidamente esta corriente elctrica limita a unos 100 metros por segundo la velocidad mxima de viaje de los impulsos, tal velocidad es inferior a la millonsima de la velocidad de una seal elctrica por un hilo de cobre. Los potenciales de accin, son seales de baja frecuencia conducidas en forma muy lenta, estos no pueden saltar de una clula a otra, la comunicacin entre neuronas viene siempre mediada por transmisores qumicos que son liberados en las sinpsis. Un ejemplo de comunicacin entre neuronas y del proceso qumico de la liberacin de neurotransmisores se ilustra en la figura 7.

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Figura 7a. Comunicacin entre neuronas.

Cuando un potencial de accin llega al terminal de un axn son liberados transmisores alojados en diminutas vesculas, que despus son vertidos en una hendidura de unos 20 nanmetros de anchura que separa la membrana presinptica de la postsinptica; durante el apogeo del potencial de accin, penetran iones de calcio en el terminal nervioso, su movimiento constituye la seal determinante de la exocitosis sincronizada, esto es la liberacin coordinada de molculas neurotransmisoras. En cuanto son liberados, los neurotransmisores se enlazan con receptores postsinpticos, instando el cambio de la permeabilidad de la membrana.

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Cuando el desplazamiento de carga hace que la membrana se aproxime al umbral de generacin de potenciales de accin, se produce un efecto excitador y cuando la membrana resulta estabilizada en la vecindad el valor de reposo se produce un efecto inhibidor. Cada sinpsis produce slo un pequeo efecto, para determinar la intensidad (frecuencia de los potenciales de accin) de la respuesta cada neurona ha de integrar continuamente hasta unas 1000 seales sinpticas, que se suman en el soma o cuerpo de la clula. En algunas neuronas los impulsos se inician en la unin entre el axn y el soma, y luego se transmiten a lo largo del axn a otras clulas nerviosas. Cuando el axn est cerca de sus clulas destino, se divide en muchas ramificaciones que forman sinpsis con el soma o axones de otras clulas. Las sinpsis pueden ser excitatorias o inhibitorias segn el neurotransmisor que se libere, cada neurona recibe de 10.000 a 100.000 sinpsis y su axn realiza una cantidad similar de sinpsis. Las sinpsis se clasifican segn su posicin en la superficie de la neurona receptora en tres tipos: axo-somtica, axo-dendrtica, axo-axnica. Los fenmenos que ocurren en la sinpsis son de naturaleza qumica, pero tienen efectos elctricos laterales que se pueden medir. En la figura 8 se visualiza el proceso qumico de una sinpsis y los diferentes elementos que hacen parte del proceso tanto en la neurona presinptica, como en la postsinptica.

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Figura 8. Proceso qumico de una sinpsis

NEUROGLIA Las neuronas del sistema nervioso central estn sostenidas por algunas variedades de clulas no excitables que en conjunto se denominan neuroglia ( neuro = nervio; glia = pegamento). Las clulas en general son ms pequeas que las neuronas y las superan en 5 a 10 veces en nmero (50% del volumen del encfalo y la mdula espinal).

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Hay cuatro tipos principales de clulas neurogliales, los astrocitos, los oligodendrocitos, la microglia y el epndimo.

Figura 8a. Neuroglia

Astrocitos: Tienen cuerpos celulares pequeos con prolongaciones que se ramifican y extienden en todas direcciones. Existen dos tipos de astrocitos, los fibrosos y los protoplasmticos. Los astrocitos fibrosos se encuentran principalmente en la sustancia blanca. Sus prolongaciones pasan entre las fibras nerviosas. Tienen prolongaciones largas, delgadas, lisas y no muy ramificadas. Contienen muchos filamentos en su citoplasma. Los astrocitos protoplasmticos se encuentran en las sustancia gris, sus prolongaciones pasan tambin entre los cuerpos de las clulas nerviosas. Tienen

prolongaciones ms cortas, mas gruesas y ramificadas. El citoplasma contiene

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menos filamentos. Ambos, los fibrosos y los protoplasmticos, proporcionan un marco de sostn, son aislantes elctricos, limitan la diseminacin de los neurotransmisores, captan iones de K+, almacenan glucgeno y tienen funcin fagoctica, ocupando el lugar de las neuronas muertas (gliosis de reemplazo). Oligodendrocitos: Tienen cuerpos celulares pequeos y algunas

prolongaciones delicadas, no hay filamentos en sus citoplasma. Se encuentran con frecuencia en hileras a lo largo de las fibras nerviosas o circundando los cuerpos de las clulas nerviosas. Las micrografas muestran que

prolongaciones de un solo oligodendrocito se unen a las vainas de mielina de varias fibras. Sin embargo, slo una prolongacin se une a la mielina entre dos nodos de Ranvier adyacentes. Los oligodendrocitos son los responsables de la formacin de la vaina de mielina de las fibras nerviosas del SNC. Se cree que influyen en el medio bioqumico de las neuronas. Microglia: Son las clulas ms pequeas y se hallan dispersas en todo el SNC. En sus pequeos cuerpos celulares se originan prolongaciones ondulantes ramificadas que tienen numerosas proyecciones como espinas. Son inactivas en el SNC normal, proliferan en la enfermedad y son activamente fagocticas (su citoplasma se llena con lpidos y restos celulares). Son acompaados por los monocitos de los vasos sanguneos vecinos. Epndimo: Las clulas ependimales revisten las cavidades del encfalo y el conducto central de la mdula espinal. Forman una capa nica de clulas cbicas o cilndricas que poseen microvellosidades y cilias. Las cilias son mviles y contribuyen al flujo de lquido cefaloraqudeo. El cuadro siguiente proporciona un resumen de las caractersticas estructurales, la localizacin y las funciones de las diferentes clulas de la neuroglia.

Estructura Astrocitos Fibrosos

Estructura Cuerpos celulares pequeos, prolongaciones largas y delgadas, filamentos

Localizacin Sustancia blanca

Funcin Proporcionan un marco de sostn, son aislantes elctricos, limitan la diseminacin

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citoplasmticos, perivasculares.

pies

de los neurotransmisores, captan iones de K+, almacenan glucgeno, tienen una funcin fagoctica, ocupan el lugar de las neuronas muertas, constituyen un conducto para los metabolitos o la materia prima, producen sustancias trficas. Sustancia gris.

Protoplasmticos

Cuerpos celulares pequeos, prolongaciones gruesas y cortas, muchas ramas, pies perivascualres. Cuerpos celulares pequeos, pocas prolongaciones delicadas, sin filamentos citoplasmticos. Clula neuroglial ms pequea, ramas onduladas con espinas.

Oligodendrocitos

En hileras a lo largo de los nervios mielnicos, rodeando los cuerpos de las clulas nerviosas. Dispersas SNC. por el

Forman la mielina en el SNC, influyen en la bioqumica de las neuronas.

Microglia

Son inactivos en el SNC normal, proliferan en la enfermedad y la fagocitosis, acompaados por monocitos sanguneos. Circulan el LCR, absorven el LCR.

Epndima Ependimocitos Tanicitos

De forma cuboidea o cilndrica con cilios y microvellosidades, uniones en hendidura. Prolongaciones basales largas de con pies terminales sobre capilares. Lados y bases que forman plieques, uniones estrechas.

Revisten ventrculos, conducto central.

Revisten el piso del tercer ventrculo.

Transporte sustancias desde el LCR hasta el sistema hipofisoportal. Producen y secretan LCR.

Clulas epiteliales coroideas

Cubren las superficies de los plexos coroideos.

Neurotransmisores (NT) Elliot en 1904 fue el primero que sugiri la posibilidad de que la informacin era transferida de una neurona a otra por la liberacin de una sustancia qumica desde las fibras nerviosas; Loewi es, sin embargo, el primero que mostr la existencia de una sustancia qumica en el lquido perfundido con la

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estimulacin del nervio vago y fue su colaborador Navratil quien ms tarde demostr que esta sustancia era la acetilcolina. Un neurotransmisor (NT) es una sustancia qumica liberada selectivamente de una terminacin nerviosa por la accin de un potencial de accin (PA), que interacciona con un receptor especfico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente, produce una determinada respuesta fisiolgica. Para constituir un NT, una sustancia qumica debe estar presente en la terminacin nerviosa, ser liberada por un PA y, cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen muchas molculas que actan como NT y se conocen al menos 18 NT mayores, varios de los cuales actan de formas ligeramente distintas. Aminocidos El sistema nervioso contiene gran cantidad de aminocidos extremadamente activos para lograr el funcionamiento neuronal. Durante muchos aos no se saba si estas sustancias eran activas en s o slo representaban precursores de protenas (recordemos que todas las protenas estn hechas de aminocidos). Ahora sabemos que estas pequeas molculas son las principales responsables de la conduccin nerviosa rpida en el sistema nervioso. Aminocidos inhibidores: el GABA y la glicina El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su parte supraespinal (grosso modo, la porcin intracraneal). En los aos 50 y gracias a tcnicas neuroqumicas ms sensibles, se observ que el GABA (gaminobutirato) no slo estaba en el cerebro, sino que adems era el rgano que ms GABA contena. El GABA se forma a partir de otro aminocido tambin abundante en el cerebro: el 1- glutamato. Paradjicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero esta vez excitador. La enzima que hace esta conversin es la glutamato-descarboxilasa (GAD), de la que se han encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y 21

estn codificadas en diferentes genes; sin embargo, no sabemos an el porqu. La GAD necesita para su funcionamiento de vitamina B6 (fosfato de piridoxal). Existen numerosas sustancias que interactan con receptores GABArgicos. Todas las que interfieren con su funcionamiento producen aumento de la excitabilidad cerebral hasta el punto de producir crisis convulsivas. Sustancias que producen sueo (los barbitricos), o que se utilizan como ansiolticos (las benzodiazepinas), actan en buena parte porque favorecen la transmisin GABArgica. Se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABAA y el GABAB. El agonista especfico para el primero es el muscimol, y el antagonista la bicuculina. Para el receptor GABAB, el agonista especfico es el baclofn y el antagonista el faclofn (o el saclofn). Como dijimos, la ocupacin del receptor GABAA por un agonista produce aumento de la permeabilidad membranara al cloro. En cambio, la activacin del receptor GABAB da lugar a la activacin de segundos mensajeros de la familia de las protenas G. El otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y la mdula espinal, es la glicina. Su efecto es similar al del GABA: hiperpolarizacin (inhibicin) por aumento de la conductancia al cloro. Esta inhibicin puede ser antagonizada por la estricnina, otra sustancia

convulsivante. Aminocidos excitadores: el glutamato y el aspartato Estas sustancias se encuentran particularmente concentradas en el sistema nervioso, y ejercen potentes efectos excitadores sobre la actividad neuronal. Durante la ltima dcada se ha producido muchsima informacin relativa a la neurobiologa de la transmisin glutamatrgica, gracias al desarrollo de sustancias con propiedades agonistas y antagonistas de los diferentes subtipos de receptor del glutamato. Algunas de ellas se han aislado del reino vegetal y muestran potentes efectos despolarizantes: el cido quisculico, obtenido de semillas, el cido ibotnico, aislado de hongos, y el cido kanico, proveniente de algas marinas. Este ltimo es cerca de 50 veces ms potente que el

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glutamato mismo, y su inyeccin intracerebral produce destruccin selectiva de cuerpos neuronales. Este efecto neurotxico ha sido utilizado a nivel experimental para inducir lesiones en sistemas de los cuales queremos averiguar su funcin. Al eliminarlos y estudiar los dficit que aparecen, podemos inferir el tipo de funcin en los que participan. La ventaja de este tipo de lesiones neuroqumicas sobre las elctricas (en las que se produce una destruccin localizada mediante corriente elctrica) radica en que las neurotoxinas afectan nicamente los cuerpos celulares del rea, ya que los axones y las fibras nerviosas son relativamente resistentes al kainato, mientras que la corriente elctrica afecta todos los elementos del rea en cuestin. Por otra parte, se ha relacionado esta neurotoxicidad, que induce prdida neuronal, con la patologa de la epilepsia y enfermedades cerebro vasculares. En ambos casos, se ha detectado aumento de la concentracin extracelular de glutamato despus de crisis convulsivas o accidentes isqumicos (por falta de irrigacin sangunea) o hipxicos (por falta de oxgeno). Parte de las pruebas de estos hallazgos radican en el uso de antagonistas del receptor del glutamato, que han mostrado proteger a las neuronas de este tipo de patologas. Finalmente, se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el fenmeno conocido como potenciacin a largo plazo, a nivel de la sinapsis. Todos estos factores han contribuido a estimular la investigacin sobre los aminocidos excitadores. Hasta la fecha, se han descrito al menos cinco subtipos de receptor del glutamato. Tres de ellos se han definido por los efectos excitatorios (despolarizantes) de agonistas especficos: N-metil-D-aspartato (NMDA) kainato y quiscualato (o AMPA, el nombre de otro agonista ms especfico) y por los de sus antagonistas especficos. Un cuarto receptor, el del I-2.-amino-4fosfonobutirato (AP4) que parece representar a un autorreceptor inhibidor. Y un quinto receptor, activado por el cido transa mino-ciclo pentano-di carboxlico (ACPD) y que constituye un receptor metabotrpico, pues tiene efectos sobre el metabolismo de los derivados fosfatados intracelulares. Serotonina

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Desde el punto de vista histrico, la serotonina (cuyo nombre qumico es 5hidroxitriptamina o 5-HT) ha sido el neurotransmisor que ms ha influido en el campo de la neuropsiquiatra. La mayora de los llamados alucingenos posee efectos serotoninrgicos, adems de cierto parecido estructural con la serotonina misma. Cuando se detect la presencia de la 5-HT en el cerebro aparecieron las teoras que relacionaban a este neurotransmisor con varias formas de enfermedades mentales. Aunque existe serotonina en todo el cuerpo, sta no atraviesa la barrera hematoenceflica, por lo que el cerebro produce la propia. La sntesis depende del aporte de un aminocido, el triptfano, proveniente de la dieta (por lo que sus niveles cerebrales dependen, en parte, de los alimentos). El siguiente paso en la sntesis de serotonina es la hidroxilacin (adicin de un grupo OH) del triptfano, para dar lugar al 5 -hidroxitriptfano. La enzima responsable de esta reaccin es la triptfano hidroxilasa. Existe la p- clorofenilalanina que bloquea justamente a esta enzima, y que ha sido de gran utilidad en investigacin. La administracin de esta sustancia puede disminuir el contenido cerebral de serotonina en casi 80%. Estas manipulaciones se han hecho para investigar las funciones en las que participa este neurotransmisor, y que estudiaremos ms adelante. La serotonina se obtiene por descarboxilacin del 5- hidroxitriptfano, reaccin que sucede rpidamente, a medida que el precursor inmediato se encuentra disponible. La serotonina se metaboliza por medio de la monoaminooxidasa (MAO) y el producto detectable de este catabolismo es el cido 5-hidroxi-indolactico (5HIAA). Existen varios mecanismos por los cuales se regula la sntesis, liberacin y metabolismo de la serotonina, y varios de ellos son sensibles a drogas de uso clnico.

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Por medio de tcnicas de histofluorescencia (mismas que se utilizan para la visualizacin de las catecolaminas) se han podido identificar ncleos serotoninrgicos en el interior del sistema nervioso. As, se ha observado que las clulas serotoninrgicas se concentran en la parte media del tallo cerebral, agrupndose en nueve ncleos principales, conocidos como complejo nuclear del raf. A partir de estos ncleos nacen fibras que llegan a prcticamente todo el sistema nervioso (ganglios basales, hipotlamo, tlamo, hipocampo, sistema lmbico, corteza cerebral, cerebelo y mdula espinal). Los ncleos ms anteriores (en animales) proyectan hacia las partes ms rostrales (hacia adelante), mientras que las ms posteriores envan sus fibras hacia las reas del tallo cerebral y la mdula. A travs de estas proyecciones, la serotonina participa en el control de los estados de sueo y vigilia, el nimo, las emociones, el control de la temperatura, la dieta, la conducta sexual, algunos tipos de depresin, conducta suicida y ciertos estados alucinatorios inducidos por drogas. Acetilcolina (Ach) La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras bulbo-espinales, las fibras preganglionares autnomas, las fibras colinrgicas posganglionares (parasimpticas) y muchos grupos neuronales del SNC (p. ej., ganglios basales y corteza motora). Se sintetiza a partir de la colina y la acetil-coenzima A mitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la acetilcolina estimula receptores colinrgicos especficos y su interaccin finaliza

rpidamente por hidrlisis local a colina y acetato mediante la accin de la acetilcolinesterasa. Los niveles de acetilcolina estn regulados por la colinacetiltransferasa y el grado de captacin de colina. A pesar de que conocemos esta sustancia desde hace mucho tiempo, no se le ha podido investigar en detalle, a nivel central, por falta de tcnicas adecuadas. Est bien establecido que la acetilcolina es el transmisor a nivel de la unin neuromuscular y en muchas reas del SNA. La distribucin y concentracin de la acetilcolina en el SNC hizo pensar que tambin all podra tener una funcin. Y finalmente, el efecto neurolgico de varias drogas que se saba interactuaban

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con la acetilcolina sugera que se podra tratar de un transmisor. En los aos 50, John Eccles y sus colaboradores demostraron que un tipo particular de neurona de la mdula espinal, la clula de Renshaw, era sensible a antagonistas colinrgicos y a la misma acetilcolina. La clula de Renshaw es inervada por motoneuronas (las neuronas que excitan fibras musculares), as sabemos que en esa sinapsis se libera acetilcolina (recordando el llamado Principio de Dale, que postula que una neurona libera el mismo

neurotransmisor en todas sus terminales). Hasta ahora es de los pocos ejemplos de sinapsis centrales donde se renen casi todos los criterios necesarios para considerar a esta sustancia como neurotransmisor, a pesar de que se ha demostrado que la acetilcolina se encuentra en otras reas del SNC y que muchas regiones cerebrales son sensibles a esta sustancia. La acetilcolina se elabora a partir de la colina, cuyo origen en general es la dieta, y de la acetil-coenzima A, que proviene de la glucosa a travs de varios pasos metablicos que ocurren en las mitocondrias. La enzima que une estas dos molculas para producir acetilcolina es la colina- acetiltransferasa (vase la figura V2.). Las enzimas que destruyen a la acetilcolina se llaman acetilcolinesterasas. Se ha visto que existen varias colinesterasas, y que diversas reas cerebrales pueden contener niveles diferentes de ellas. Existen neuronas que responden a la acetilcolina en muchas partes del cerebro, y de acuerdo con la regin que se estudie, este neurotransmisor puede tener efectos excitadores o inhibidores. Los receptores colinrgicos han sido divididos en dos tipos: los muscarnicos y los nicotnico. Estos trminos se refieren a los efectos de la muscarina, sustancia proveniente de un hongo (Amanita muscaria) que tiene efectos similares a los de la nicotina, contenida en el tabaco, y de la acetilcolina. La muscarina, en general, estimula los receptores colinrgicos, mientras que la nicotina primero los estimula y despus los bloquea. Se ha relacionado a la acetilcolina con funciones mnsicas (las ligadas a la memoria), as como en la transmisin del dolor, el calor y los sabores. Tambin en la regulacin de los movimientos voluntarios y el control del ciclo sueovigilia. Muchas de las pruebas que originaron estas hiptesis funcionales se 26

obtuvieron por el uso de agonistas (sustancias que imitan el efecto de la sustancia en cuestin) y antagonistas colinrgicos. Por ejemplo, la

oxotremorina y la arecolina, agonistas muscarnicos, producen temblor que se bloquea con atropina, antagonista muscarnico por excelencia. La nicotina tambin produce temblor, pero no puede antagonizarse con atropina. Esto sugiere que ambos tipos de receptor (muscarnico y nicotnico) participan en el temblor. Tambin se ha visto que microinyecciones de agonistas colinrgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclo sueo-vigilia. De estos aspectos funcionales hablaremos ms adelante, cuando tratemos las drogas utilizadas en la enfermedad de Parkinson y de frmacos que inducen sueo (los hipnticos). En ciertas enfermedades neurolgicas, claramente se han identificado anticuerpos contra el receptor colinrgico del msculo esqueltico, como en casos de pacientes con miastenia gravis. En otros padecimientos cerebrales, el papel de la acetilcolina es menos claro, aunque de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se ha propuesto que participa en padecimientos como la corea de Huntington, y las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. A nivel muscular acta como un excitador cuya funcin principal es provocar la contraccin muscular. Venenos como el curare y el botulismo actan

bloqueando la funcin de la Ach a nivel muscular. El efecto puede ser la muerte por paro respiratorio o cardaco. Se ha encontrado tambin que la Ach desempea un papel importante en la formacin de memorias en el hipocampo. En los pacientes de Alzheimer se ha encontrado bajos niveles de Ach en el hipocampo. Estos pacientes padecen prdida de memoria. Muchos insecticidas y algunos gases utilizados en situaciones de guerra deben sus acciones a los efectos antagnicos irreversibles de la acetilcolinesterasa. Dopamina Hasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina era slo un producto intermedio del metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, al observarse que la distribucin cerebral de la dopamina y la noradrenalina eran 27

francamente diferentes y que la primera era mucho ms abundante que la segunda, se le empez a considerar ms seriamente como un neurotransmisor aparte. El refinamiento de las tcnicas anatmicas (p. ejem., histofluorescencia) mostr que gran parte de la dopamina cerebral se concentraba en los ganglios basales, concluyendo entonces que esta sustancia podra tener algo que ver con el control del movimiento y patologas como la enfermedad de Parkinson. La dopamina, como el resto de las catecolaminas, se sintetiza a partir de la ltirosina, que debe ser transportada hacia el cerebro a travs de la barrera hematoenceflica hasta la neurona dopaminrgica. All, la enzima tirosinahidroxilasa la transformar en 1-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), y la DOPAdescarboxilasa a dopamina. Si queremos aumentar los niveles cerebrales de dopamina es necesario aumentar la concentracin de DOPA, que normalmente es bastante baja. No se obtiene tal efecto aumentando los niveles de l- tirosina, que ya de por s son relativamente elevados. La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y perifricas y de muchas neuronas centrales (p.ej., en la sustancia negra, el diencfalo, el rea tegmental ventral y el hipotlamo). El aminocido tirosina es captado por las neuronas dopaminrgicas y convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa) por medio de la tirosina-hidroxilasa. La dopa se decarboxila hasta dopamina por la accin de la descarboxilasa de l-aminocidos aromticos. Tras ser liberada, la dopamina interacta con los receptores dopaminrgicos y el complejo NTreceptor es captado de forma activa por las neuronas presinpticas. La tirosinahidroxilasa y la MAO regulan las tasas de dopamina en la terminacin nerviosa. A nivel muscular acta como inhibidor. Su funcin principal es lograr una mayor coordinacin del movimiento muscular. En los pacientes con el mal de Parkinson los niveles de dopamina son bajos. Una de las caractersticas de estos pacientes es la falta de coordinacin de los movimientos musculares. Se ha utilizado el medicamento L-dopa en el tratamiento de esta condicin. Por otro lado, en pacientes esquizofrnicos se ha encontrado un sobre uso de dopamina en ciertas