Mogući neželjeni efekti terapije reumatskih bolesti i kako ih sprečiti

Asist.dr sci.med. Predrag OstojićInstitut za reumatologiju - Beograd

Koje karakteristike prema Vašem mišljenju treba da ima savršen lek ?

Apsolutnoefikasan

Apsolutno bezbedan

Dostupan

Efikasnost Bezbednost

Nesteroidni antireumatici

ActasulidArcoxia

AflamilBrufen CelebrexDexomenDiclofenac

DuoDicloRapidDiklofenakEtodin FortFlugalinIbuprofenKetonalMovalis

MelogalMeloksikamMeloxanMelox EPNaproksenNimesulidNimulidNimulid-MDRantudil ForteRapidolRapten KRapten DuoTurganilXefo Rapid

Svakog dana više od 250 miliona ljudi širom sveta popije neki

od nesteroidnih antireumatika

Reumatska oboljenja kao epidemiološki problem u svetu (specifičnosti u Srbiji)

• Reumatske bolesti po učestalosti u populaciji su posle oboljenja respiratornog i kardiovaskularnog sistema na trećem mestu i u ekspanziji

• Prevlencija obolelih od reumatizma u Srbiji kreće se između 10-14% od ukupnog broja obolelih

• Bol koštano-mišićnog porekla čini čak 45% svih vrsta bolova, zbog kojih se pacijenti javljaju lekarima opšte prakse

• Reumatski bol

• Dismenoreja (bolovi izazvani ciklusom kod žena)

• Bolovi u kostima kod metastaza

• Glavobolja i migrena

• Zubobolja

• Postoperativni bol

• Povišena temperatura

• Renalne kolike (bolovi izazvani kamenom u mokraćnim putevima)

Nesteroidni antireumatici se uspešno koriste u lečenju bola različitog uzroka

Učestalost neželjnih efekata

Veoma često kod više od 10%

Često 1-10%

Povremeno 0.1-1%

Retko 0.01-0.1%

Veoma retko kod manje od 0.01%

Ozbiljna neželjena dejstva

nesteroidnih antireumatika

Krvarenje iz želuca ili creva

Šlog

Oštećenje jetre

Otoci potkolenica

Porast krvnog pritiska

Pogoršanje astme

Malokrvnost

Neželjena dejstva antireumatika na želudac

Veoma često >10%Dispeptičke tegobe (mučnina,

bolovi u predelu želuca,gađenje,

povraćanje, goručica)

Često 1-10%Neprimetno (okultno) krvarenje

iz želuca

Povremeno 0.1-1%

Retko 0.01-0.1%Manifestno krvarenje (crna

stolica, povraćanje krvi)

Veoma retko <0.01%

Neželjeni efekti antireumatika na želudac

U Urgentnom Centru KCS od 2000. do 2005. godine oko 4000 krvarenja iz gornjeg dela GIT. U 46% slučajeva se dovode u vezu sa nesteroidnim antireumaticima

Jovanovic i sar. ACI 2007; 54: 21-4

Da li su antireumatici jedini krivci ?

Laine L et al. Gastroenterology 2004;127:395–402.

~15% bolesnika sa artrozom pre započinjanja terapije NSAIL ima endoskopski

vidljive ranice na sluznici

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

relt

ivn

i ri

zik

bez ranijih tegoba dispepsija ulkusna bolest

1.0

3x

9x Ako imate želudačne tegobe pre započinjanja terapije imaćete 3x veći rizik da prokrvarite iz želuca, a ako imate čir na želucu 9x veći rizik da prokrvarite

0

1

2

3

4

5

6

25-49 50-59 60-69 70-80

starost bolesnika (god)

relt

ivn

i ri

zik

Stariji bolesnici imaju veći rizik da prokrvare

1.01.5x

3x

6x

Rodriguez i sar. Lancet 1994

75% slučajeva krvarenja iz želuca se dešava kod osoba starijih od 60 godina

0

1

2

3

4

5

6

25-49 50-59 60-69 70-80

starost bolesnika (god)

relt

ivn

i ri

zik

Stariji bolesnici imaju veći rizik da prokrvare

1.01.5x

3x

6x

Rodriguez i sar. Lancet 1994

20% osoba starijih od 60 godina redovno ili povremeno pije NSAIL

I drugi lekovi povećavaju rizik za krvarenje iz želuca

0

1

2

3

4

5

6

7

rela

tivn

i ri

zik

Pronison, Nirypan, Lemod Farin, Sintrom ili Sinkum

2x

6x

Rodriguez i sar. Lancet 1994

Nemojte da uzimate više antireumatika istovremeno

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Jedan antireumatik Kombinacija antireumatika

4x

9x

Rodriguez i sar. Lancet 1994

Veća doza – veći rizik

0

1

2

3

4

5

6

rela

tivn

i ri

zik

mala dnevna doza velika dnevna doza

2.5x

5.5x

Masso Gonzales i sar. Arthritis Rheum 2010

Razlike u podnošljivosti antireumatika

Celebrex

Arcoxia

Aflamil

Nimulid

Movalis

Brufen

DiklofenakNaproksen

KetonalZodol

1.5-2x 2-2.5x 3-5x >5x >10x

Poslušajte savet

• Uzimajte nesteroidne antireumatike samo ako su Vam zaista potrebni. Uzimajte ih što je ređe moguće i u što je moguće manjoj dozi

• Popijte antireumatik posle obroka• Obavezno recite lekaru ili apotekaru ako imate stomačne

tegobe, ako uzimate Aspirin (Cardiopirin), kortikosteroide ili antikoagulanse, čak i ako vas ne pitaju

• Ako ste stariji od 60 godina ili imate stomačne tegobe ili uzimate Aspirin (Cardiopirin) ili koritkosteroide ili antikoagulanse, preporučuju se antireumatici koji su najbezbedniji po želudac (Celebrex ili Arcoxia) ili se uz antireumatik primenjuje lek za zaštitu želuca (Controloc, Omeprol, Sabax, Nexium i drugi)

Nesteroidni antireumatici i kardiovaskularni sistem

Veoma često >10%

Često 1-10%

Povremeno 0.1-1%

Retko 0.01-0.1%

Veoma retko <0.01%Hipertenzija, tromboza,

infarkt srca, šlog

Antireumatici i krvni pritisak

• Porast krvnog pritiska se očekuje samo kod bolesnika sa već dijagnostikovanom hipertenzijom

• Antireumatici povećavaju pritisak za prosečno 5-7mmHg

0.98

1.07

1.08

3.62

4.06

0.40

Diuretici

Beta-blokeri

Ca-antagonisti

ARB

ACE-inhibitori

Alfa-blokeri

Fournier i sar. Eu J Clin Pharmacol 2012, 68:1533-40

Relativni rizik (HR) za dodavanje još jednog antihipertenzivnog leka

NSAIL i krvni pritisak

• Smrtnost od oboljenja srca se udvostručava svakim porastom pritiska za 20/10mmHg

115/75 135/85 155/95 175/105

Mor

talit

et o

d K

V d

ogađ

aja

Lewington i sar. Lancet 2002; 60: 1903-30Chobanian i sar. JAMA 2003; 289:2560-71

Antireumatici i krvni pritisak

Preporuka:

Redovno pratiti krvni pritisak – ukoliko prosečni krvni pritisak bude za ≥ 5mmHg veći od vrednosti pre početka lečenja:

- smanjiti dozu antireumatika ili prekinuti lečenje

- redukovati unos soli

- korigovati antihipertenzivnu terapiju

Weir i sar. Clevland Clinical Journal of Medicine 2010.

Antireumatici i infarkt srca

0.86

1.091.18

1.69

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

1.8

Celebrex Brufen Naproksen Diklofenak

Graham DJ i sar. Lancet 2005; 365(9458): 475-81

Antireumatici i rizik za infarkt srca

0.75 0.82 0.82

1.351.61

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

Arcoxia Naproksen Diklofenak Celebrex Brufen

Trelle i sar. BMJ 2011

Rizik za infakrt srca je dozno zavisan

00.20.40.60.8

11.21.41.61.8

2

Celebrex Brufen Naproksen Diklofenak

male doze velike doze

McGettigan P i sar. PLos Med 2011; 8(9): e1001098

Antireumatici i rizik za šlog (CVI)

• Australija: učestalost CVI u opštoj populaciji je 0.7%, a u populaciji koja uzima antireumatike 1.3% 1

• Danska: uzimanje antireumatika povećava rizik za ishemijski ili hemoragijski CVI za 50-100% 2

0

0.5

1

1.5

2

Relativni rizik

1.88

1 Coughey i sar. Med J Aust 2011; 195 (9): 525-529

2 Gislason i sar. European Society of Cardiology 2010 Congress

Antireumatici i rizik za šlog (CVI)

1.12

2.67 2.863.36

0

1

2

3

4

5

6

Naproksen Arcoxia Diklofenak Brufen

Trelle i sar. BMJ 2011

Pojedini NSAIL i rizik za CVI

0.5 1.5 2.5

Diklofenak

Celebrex

Naproksen

Brufen≤1200mg>1200mg

≤500mg>500mg

≤200mg>200mg

≤100mg>100mg

Gislason G. European Society of Cardiology 2010 Congress

Poslušajte savet

• Rizik za infarkt srca je zanemarljiv ukoliko se uzimaju male terapijske doze antireumatika. Sa povećavanjem doze rizik se povećava.

• Izvestan porast krvnog pritiska se očekuje kod bolesnika sa već dijagnostikovanom hipertenzijom, pa je potrebno redovno meriti tenziju po započinjanju terapije antireumatikom

• Svi antireumatici osim Naproksena povećavaju rizik za ishemijski ili hemoragijski šlog. Zbog toga je kod bolesnika sa preležanim šlogom, pretećim šlogom (TIA) ili utvrđenim oboljenjem cirkulacije mozga lek izbora Naproksen.

• Uzimajte nesteroidne antireumatike samo ako su Vam zaista potrebni. Uzimajte ih što je ređe moguće i u što je moguće manjoj dozi

Nesteroidni antireumatici i bubrezi

Veoma često >10%

Često 1-10%Otoci potkolenica

Povremeno 0.1-1%Hiperkalemija

Intersticijski nefritis

Retko 0.01-0.1%

Veoma retko <0.01%Renalna papilarna nekroza

Učestalost otoka potkolenica (nakon 3 meseca lečenja)

Slide IX.33

Inci

den

cija

, %

Placebo(n=1,674)

Arcoxia120 mg

(n=1,135)

Naproksen1,000 mgb

(n=1,034)

Brufen2,400 mgc

(n=226)

0

1.9 1.3

2.3

1

2

3

4

8

5

7

6

1.8

Curtis SP et al. Clin Ther 2004; 26(1): 70-83

Antireumatici i jetra

• Oštećenja jetre izazvana NSAIL su retka: 1-8 slučajeva na 100.000 osoba koji uzimaju antireumatike godišnje

• Heptatotoksičnost je najčešće opisana kod primene Nimulida i Diklofenaka

Kliničke manifestacije

0 20 40 60

Laboratorijskeabnormalnosti

Žutica

Akutnootkazivanje

jetre7%

54%

39%

Aithal PG, Day CP. Gut 1999; 44:731–5

Poslušajte savet

• Uzimajte nesteroidne antireumatike samo ako su Vam zaista potrebni. Uzimajte ih što je ređe moguće i u što je moguće manjoj dozi

• Budite obazrivi ako antireumatike pijete sa drugim lekovima koji mogu da oštete jetru (metotreksat, Arava, lekovi sa smanjenje holesterola,...)

• Nemoje da konzumirate alkohol ukoliko pijete antireumatike

Ostali neželjeni efekti antireumatika

Veoma često >10%

Često 1-10% Glavobolja, vrtoglavica, Ospa,

Povremeno 0.1-1%

Retko 0.01-0.1%Anafilaktičke alergije

reakcije,koprivnjača, astma

Veoma retko <0.01%Trombocitopenija,

leukocitopenija, upala creva i

krvarenja iz creva

Glikokortikoidi

• Pronison

• Nirypan

• Lemod

• Dexason

• Calcort

ANTIZAPALJENSKO DEJSTVO

IMUNOSUPRESIVNO DEJSTVO (SLABI IMUNSKI SISTEM)

Doziranje kortikosteroida

• Reumatoidni artritis, psorijazni artritis, reumatska polimijalgija – male doze Pronisona (30-40mg)

• Sistemski eritemski lupus, polimiozitis, dermatomiozitis, vaskulitis – srednje ili visoke doze (0.5 do 2mg po kg telesne težine)

Neželjena dejstva glikokortikoida

• Povećan apetit• Gojaznost (lice, između lopatica, trbuh)• Povećana maljavost• Strije• Steroidne mrlje• Povećanje šećera u krvi• Osteoporoza• Katarakta• Sklonost infekcijama

Jatrogeni Kušingov sindrom

Osteoporoza

Normalna koštana gustina Osteoporoza

Prelomi kostiju zbog smanjene koštane gustine

Merenje koštane gustine (DEXA)

Normalna koštana gustina

Osteopenija

Osteoporoza

Lečenje ostoporoze

Koštana gustinaBez faktora

rizikaSa faktorima

rizika

Normalna Bez terapijeNadoknada vitamina D i kalcijuma

OsteopenijaNadoknada vitamina D i kalcijuma

Nadoknada vit. D i Ca + lek koji utiče na metabolizam kosti

OsteoporozaNadoknada vit. D i Ca

+ lek koji utiče na metabolizam kosti

Nadoknada vit. D i Ca + lek koji utiče na metabolizam kosti

Nadoknada vitamina D i Ca

• Prirodni izvori

• LekoviKalcijum: 1000mg dnevnoVitamin D: 800 IJ dnevno

Lekovi koji utiču na metabolizam kosti

• Alendronat• Bonap• Alefoss• Fosavance 5600• Bonviva• Alvodronic• Bonnedra• Aclasta

Poslušajte savet

• Ne menjajte samoinicijativno dozu glikokortikoida. Idite redovno na kontrole. Lekar će postepeno smanjivati dozu do najmanje, koja drži bolest pod kontrolom

• Ne prekidajte naglo terapiju glikokortikoidima• Vaša bolest i glikokortikoidi su nezavisni faktori rizika

udruženi sa osteoporozom. Ukoliko je planirano da duže vreme uzimate glikokortikoide potrebno je da uzimate lekove i namirnice za prevenciju osteoporoze.

Hemijski lekovi koji menjaju tok bolesti

• Methotrexat

• Salazopyrin (Sulfasalazin)

• Resochin, Plaquenil, Doloquine, Delagil

• Imuran, Imuprin

• Arava

• Endoxan

Methotrexate, Imuran, Arava, Endoxan

• Citostatski lekovi• Ometaju normalno stvaranje krvnih ćelija u kostnoj srži

- leukocitopenija (smanjen broj belih krvnih ćelija)

- trombocitopenija (smanjen broj krvnih pločica)

- anemija (smanjen broj crvenih krvnih ćelija)• Ometaju obnavljanje ćelija sluznice želuca i creva

- mučnina, gađenje, povraćanje, proliv• Ometaju stvaranje polnih ćelija (sprematozoida i jajnih ćelija)

- sterilitet (kod većine privremen, kod nekih trajan)• Ometaju deljenje ćelija korena dlake

- prolazna alopecija (opadanje kose)

Methotrexate, Imuran, Arava, Endoxan

• Imunosupresivno dejstvo- slabljenje imuniteta i sklonost infekcijama

• Teratogeno dejstvo- izazivaju malformacije ploda

• Kancerogeno dejstvo - povećavaju rizik od malignih bolesti

• Heptatotoksično dejstvo- hemijsko oštećenje jetre

Praćenje bolesnika na terapiji citostaticima

• Jednom u 2-3 meseca kontroliše se krvna slika i enzimi jetre (AST i ALT)

• U slučaju nalaza loše krvne slike ili oštećenja jetre, lekar će savetovati smanjenje doze citostatika a nekada i definitivni prekid terapije

• Većina neželjenih efekata citostatika su dozno-zavisni

• Lekar će smanjiti dozu leka i kada se jave stomačne tegobe ili pojačano opadanje kose izazvano lekom

Poslušajte savet

• Redovno kontrolišite krvnu sliku i enzime jetre prema savetu lekara, kako bi se pravovremeno otkrili neželjeni efekti

• Izbegavajte kontakt sa osobama obolelim od zaraznih bolesti, posebno u periodu epidemije

• Vakcinišite se protiv gripa• Koristite metode kontracepcije• U slučaju trudnoće, prilikom odluke o održavanju

trudnoće uzmite u obzir da pod dejstvom ovih lekova može da dođe do oštećenja ploda

• Konsultujte reumatologa oko planiranja porodice

Specifični neželjeni efekti sulfasalazina

• Leukocitopenija

• Trombocitopenija

• Stomačne tegobe

• Privremeno ometa spermatogenezu kod muškaraca

• Oštećenje bubrega (proteinurija)

Praćenje bolesnika na terapiji sulfasalazinom

- jednom u tri meseca kontrola krvne slike i mokraće

Specifični neželjeni efekti Resochina i njemu sličnih lekova

• Promene na očnom dnu i prednjem segmentu oka

• Bezbedna primena u trudnoći

Pre započinjanja terapije i potom jednom godišnje

-Pregled oftalmologa (prednji segment oka, širina

vidnog polja, očno dno)

Biološki lekovi

• TNF-inhibitori (Enbrel, Remicade, Simponi, Humira)

• Mabthera

• Actemra

TNF-inhibitori

• Etanercept (Enbrel)

• Infliximab (Remicade)

• Adalimumab (Humira)

• Golimumab (Simponi)

50mg nedeljno

40mg svake 2. nedelje

50mg mesečno

0. - 2. - 6. - potom svake 8. nedelje (3mg/kg)

TNF-inhibitori

• lokalne kožne reakcije na mestu davanja leka• povećana sklonost infekcijama uključujući tuberkulozu

- pre započinjanja terapije isključiti akutnu infekciju- pre započinjanja terapije isključiti aktivnu tuberkulozu- ako postoji latentna tuberkuloza sprovodi se hemioprofilaksa- pre započinjanja terapije bolesnici se testiraju na hepatitis B i C

• za sada nema pouzdanih dokaza da ovi lekovi povećavaju rizik za maligne bolesti. Ne preporučuje se primena kod bolesnika sa malignitetom u proteklih 5 godina, naročito sa limfomom

• vrlo retko oštećenja nervnog sistema – lek se ne primenjuje kod bolesnika sa multiplom sklerozom

• pogoršavaju srčanu insuficijenciju, te njihova primena nije dozvoljena kod bolesnika sa izraženom slabošću srca

Mabthera

• primenjuje se kao lek druge linije u slučaju neefikasnosti TNF-inhibitora

• ima dobar bezbedonosni profila• moguće su infuzijske reakcije, alergija• sklonost infekcijama• primenjuje se i kao prvi biološki lek kod bolesnika

- koji boluju ili su bolovali od limfoma- sa latentnom TBC, hemioprofilaksa kontraindikovana- koji žive u području sa endemskom tuberkulozom- koji boluju od demijelinizirajuće neurološke bolesti (multipla skleroza)

Neželjeni događaji zabeleženi tokom lečenja Actemrom

Organ ili sistem Veoma često (≥10%) Često (1-10%) Retko (<1%)

Infekcije Gornji deo resp. trakta

Celulitis, zapaljenje pluća, herpes

GITOralne ulceracije,

gastritisStomatitis

Koža Ospa, svrab Urtikarija

Nervni sistemGlavobolja, Vrtoglavica

Lab. parametriPovišeni jetrini

enzimi Povišen bilirubin

KrvSmanjenje broja

leukocita

Kardiovaskularni Hipertenzija

Metabolizam Povišen holesterol Povišeni trigliceridi

Oči Konjunktivitis