molecular dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/materi... · 2020. 6. 18. ·...
TRANSCRIPT
![Page 1: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/1.jpg)
Molecular Docking:
”Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19”
Dr. rer. nat. Fajar Rakhman Wibowo, S.Si., M.Si.
18 Juni 2020
Grup Riset Bahan Alam dan Sintesis Senyawa Organik,
Fakultas Mathematika dan Ilmu Pengetahuan Alam,
Universitas Sebelas Maret
![Page 2: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/2.jpg)
Contents
![Page 3: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/3.jpg)
Contents
Pengantar
Glosarium
Prinsip Docking
Algoritma Docking
Kesalahan Umum dalam Docking
Implementasi pada Covid-19
Catatan
2
![Page 4: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/4.jpg)
Pengantar
![Page 5: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/5.jpg)
”When you know quite a few things, life is very
simple”
3
![Page 6: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/6.jpg)
”When you think you know many things, you might
see many difficulties”
4
![Page 7: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/7.jpg)
”When you become an expert, you could solve
difficult problem in a simple way”
5
![Page 8: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/8.jpg)
6
![Page 9: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/9.jpg)
Glosarium
![Page 10: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/10.jpg)
Istilah umum dalam Docking
• Binding Pocket: ruang tiga dimensi yang diciptakan oleh
lipatan rantai asam amino (dan kemungkinan kontribusi rantai
tambahan dalam struktur kuaterner) yang mengakomodasi
senyawa spesifik saja, mis. ruang selektif untuk ukuran,
bentuk, muatan, dan khiralitas.
• Active Site: Binding pocket pada enzim sebagai tempat
terjadinya reaksi
• Binding Site: Binding pocket di luar active site
• Allosterik Binding Site: Binding site yang mendukung
modulasi fungsi protein
• Reseptor: Protein dengan binding pocket
• Ligan: Senyawa yang akan menempel pada binding pocket
7
![Page 11: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/11.jpg)
Figure 1: Structural insights of a hormone sensitive lipase homologue
Est22 - Scientific Figure on ResearchGate. Available from:
https://www.researchgate.net/figure/Structure-of-monomeric-Est22-
bound-with-theproduct-p-Np-A-B-Ribbon-representation-of-fig5-
304340557 [accessed 12 Jun,
2020]
8
![Page 12: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/12.jpg)
Figure 2: Structural insights of a hormone sensitive lipase homologue
Est22 - Scientific Figure on ResearchGate. Available from:
https://www.researchgate.net/figure/Visualization-of-substrate-binding-
pocket-and-activesite-of-Est22-A-The-residues-of-fig7-304340557
[accessed 12 Jun, 2020]
9
![Page 13: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/13.jpg)
Istilah umum dalam Docking
• Binding Mode: Peta interaksi antara ligan dengan reseptor
• Binding Free Energy: Energi yang diperlukan untuk interaksi
antara reseptor dengan ligan
• Konstanta Inhibitori: Indikasi seberapa kuat suatu inhibitor
• Search Method: Metode untuk mencari konfigurasi terbaik
antara ligan dan reseptor
10
![Page 14: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/14.jpg)
Figure 3: Visualisasi binding motif dengan LigPlot
11
![Page 15: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/15.jpg)
Prinsip Docking
![Page 16: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/16.jpg)
Prinsip Docking
• Docking adalah usaha untuk mencari kecocokan (interaksi)
terbaik antara dua molekul
• ”Pada umumnya” interaksi terbaik adalah interaksi dengan
energi terendah
• Interaksi sangat dipengaruhi oleh orientasi molekul yang
berinteraksi
• Kesesuaian interaksi merupakan kunci utama dalam fungsi
suatu molekul sesuai bioaktivitasnya
12
![Page 17: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/17.jpg)
Algoritma Docking
![Page 18: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/18.jpg)
Penyederhanaan Algoritma Docking
• Interaksi antara dua struktur rigid
• Hanya 6 derajat kebebasan
• Matching Algorithm
• contoh Aplikasi ”Dock”
• Interaksi antara Ligan fleksibel dengan protein rigidfleksibel
• Enam derajat kebebasan ditambah jumlah ikatan yang dapat
berotasi
• Incremental Construction
• Simulated Annealing
• Genetic Algorithm
• contoh Aplikasi ”DOCK”, ”AutoDock”
• Interaksi antara protein dengan protein
13
![Page 19: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/19.jpg)
Scoring Function
• Scoring Function biasanya digunakan untuk melakukan
estimasi binding energy dengan berbagai asumsi dan
penyederhanaan untuk memperoleh hasil secepatnya
• Force-Field Scoring Function berdasarkan interaksi fisis antar
atom
E =∑i
∑j
(Aij
r12ij−
Bij
r6ij+
qiqjε (rij) rij
)
14
![Page 20: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/20.jpg)
Penggunaan Docking
• Pencarian model interaksi
• Virtual Screening
• Persiapan konfigurasi awal untuk simulasi dinamika molekuler
15
![Page 21: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/21.jpg)
Kesalahan Umum dalam Docking
![Page 22: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/22.jpg)
Kesalahan Umum
• Hanya memperhatikan faktor energi baik berupa binding free
energy maupun inhibitory constant
• Tidak memperhatikan fungsi binding pocket
• Tidak melakukan validasi model docking
• Tidak memperhatikan pentingnya konservasi binding mode
• Melakukan docking untuk ligan yang sama sekali berbeda
dengan ligan yang digunakan dalam validasi
• Kurang memperhatikan keterbatasan Algoritma dan Scoring
Function
16
![Page 23: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/23.jpg)
Implementasi pada Covid-19
![Page 24: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/24.jpg)
Bagaimana memulai
• Kenali semua protein dalam virus SARS-CoV-2 fungsinya
• Identifikasi ketersedian struktur 3 dimensi protein
• Identifikasi ketersedian struktur kompleks 3 dimensi protein
dengan ligannya
• Identifikasi potensi mutasi protein
• Tetapkan target reseptor
• Kenali interaksinya, inhibitori atau modulasi
17
![Page 25: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/25.jpg)
Target Protein dalam virus SARS-CoV-2
• Protein ORF1ab (terdiri dari 16 Non struktural Protein-NSP)
• Fungsi 16 NSP a.l.
• Sabotase selular
• Protein Misteri
• Menghilangkan tanda (pada protein yang normal akan
didestruksi) dan memotong protein virus agar berfungsi
• Bubble Maker
• Kamuflase genetik
• Viral Proofreader
• Struktural protein (Spike Protein) menempel pada ACE2
• Protein asesori (mengubah lingkungan di dalam sel yang
terinfeksi untuk memudahkan replikasi
Bad News Wrapped in Protein: Inside the Coronavirus Genome By Jonathan
Corum and Carl ZimmerApril 3, 2020, The New York Times
18
![Page 26: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/26.jpg)
Catatan
![Page 27: Molecular Dockingkimia.fmipa.unsoed.ac.id/wp-content/uploads/Materi... · 2020. 6. 18. · Molecular Docking: "Strategi dalam penemuan molekul obat untuk COVID-19" Dr. rer. nat. Fajar](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022060823/609c711acda313020a44b52c/html5/thumbnails/27.jpg)
Question to discuss
• Sejauh mana Docking bisa membantu?
• Dapatkah satu peluru merusak semua target?
• Bagaimana berkontribusi, dan tidak hanya mengekor?
19